Discussão

Da perspectiva reumatológica, é fácil pensar e diagnosticar a doença de Whipple uma vez que um paciente com uma artrite seronegativa migratória desenvolve diarreia grave e perda de peso. A principal questão levantada por este caso é se o diagnóstico deveria ter sido considerado, ou poderia ter sido feito, mais cedo. Avanços recentes na compreensão da etiologia da doença de Whipple tornam oportuna a revisão desta questão.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

George Whipple descreveu pela primeira vez esta condição em 1907.1 Seu paciente era um médico de 36 anos de idade do sexo masculino que desenvolveu uma poliartrite migratória intermitente enquanto trabalhava como missionário médico em Constantinopla. Um ano depois, ele desenvolveu uma tosse crônica. Sete anos após o início, ele começou a ter febres noturnas e depois desenvolveu diarréia e perda de peso. Ele morreu cinco meses depois disso.

A condição é rara. Em 1985 Dobbins estimou que houve 2000 casos desde a descrição original em 1907.2 A grande maioria foi de homens brancos de meia-idade dos EUA e Europa. A doença parece ser mais comum nos agricultores e nas pessoas que trabalham em explorações agrícolas.3 O nosso doente trabalhava num armazém de leite. O organismo causal foi recentemente identificado como um actinomicetato Gram positivo, que recebeu o nome de Tropheryma whippeliifrom do troféu grego (alimentação) e eryma (barreira) devido à síndrome de má absorção que causa.4 Os actinomicetos são um grupo diverso de bactérias, a maioria das quais são organismos aeróbicos do solo – que podem ser responsáveis pela ligação com a agricultura.

As manifestações clínicas da doença de Whipple são muitas e diversas. Quase todos os sistemas de órgãos podem estar envolvidos. A Tabela 2 lista as características mais comumente relatadas. Em aproximadamente dois terços dos pacientes, a doença começa insidiosamente com artralgia ou com uma artrite seronegativa migratória, não erosiva e não deformante. Isto pode preceder quaisquer outras características em até 24 anos.56 Claramente o diagnóstico diferencial depende de quais outras características clínicas estão presentes. Em nosso paciente, a febre foi o sintoma mais proeminente, além da artralgia. Isso levou um consultor de doenças infecciosas, um professor de medicina e dois reumatologistas a concluir que, uma vez excluída a infecção, a doença de Still adulto era o diagnóstico mais provável. Mas, é claro, a infecção não tinha sido excluída!

O diagnóstico diferencial entre a doença de Still do início adulto e a doença de Whipple não tem recebido muita atenção na literatura médica. Isto é bastante surpreendente já que a febre da doença de Whipple ocorre mais comumente em pacientes que também têm artrite.6 A Tabela 3 mostra uma comparação das características epidemiológicas e clínicas das duas doenças. Se um paciente tem febre e artrite (mas sem diarreia) então as características distintivas mais importantes são a presença de uma erupção cutânea evanescente rosa-salmão característica na maioria dos pacientes com doença de Still adulto, bem como uma marcada neutrofilia.

Não existem critérios de diagnóstico ou classificação amplamente aceites para a doença de Still no adulto. Alguns autores utilizaram os critérios EULAR ou ACR para a artrite juvenil de início sistêmico (que requerem a presença de uma artrite por três meses ou seis semanas, respectivamente, mais aumentos diários intermitentes de temperatura para 39,5°C ou mais). Nosso paciente teria satisfeito esses critérios até julho de 1994, quando teve a primeira sinovite documentada. Um conjunto alternativo de critérios foi proposto por Cush et al10 (tabela 4) e é provável que estes sejam mais específicos. Embora nosso paciente tenha satisfeito os quatro critérios obrigatórios, ele tinha apenas um dos critérios adicionais (serosite). No entanto, tanto a serosite como o envolvimento reticuloendotelial ocorrem na doença de Whipple e assim um paciente com Whipple poderia satisfazer os critérios de Cush.

DIAGNÓSTICO DE ANDARLIER

Quando este paciente foi diagnosticado como tendo a doença de Whipple, ele já estava doente há seis anos, freqüentava quatro hospitais diferentes, e tinha uma infinidade de investigações. Ele tinha primeiro mudado e depois perdido o emprego. Ele estava tomando corticosteróides e metotrexato há quatro anos. Mesmo que o diagnóstico tivesse sido considerado antes do início de sua diarréia, poderia ter sido estabelecido?

Black-Schaffer descreveu pela primeira vez em 1949 as alterações histológicas características nas quais o diagnóstico da doença de Whipple tem se baseado desde então.11 Ele descobriu que macrófagos espumosos na lâmina propria da mucosa intestinal dos pacientes afetados continham grandes quantidades de PAS positivo, material resistente à diastase. A microscopia eletrônica do tecido afetado mostra bacilos característicos em forma de haste que são tanto intracelular como extracelular12 (fig. 1). Os macrófagos PAS positivos e os bacilos característicos também foram encontrados em tecidos não intestinais, incluindo fígado, pulmão, coração, cérebro, linfonodo e sinovium.13 A infecção intestinal com Micobacterium avium ou Mycobacterium intracellulare (como ocorre em pacientes com AIDS) também dá infiltração da lâmina propria com macrófagos PAS positivos, mas estes últimos bacilos são rápidos em ácido, enquanto o organismo de Whipple não é. A biopsia intestinal pode ser positiva na doença de Whipple antes do início da diarreia, mas nem sempre é o caso.14

A possibilidade de fazer um diagnóstico precoce da doença de Whipple foi aumentada com o recente advento de técnicas baseadas na reacção em cadeia da polimerase (PCR). Estas técnicas genéticas permitem a identificação de uma espécie específica de 16s ribosomal RNA gene deTropheryma whippelii nos tecidos afectados.4 Os testes PCR podem demonstrar T whippelii nos tecidos que não mostraram evidências histológicas de doença. Ramzan et al analisaram 30 pacientes com doença de Whipple confirmada histologicamente e oito nos quais a doença era suspeita mas não pôde ser confirmada.15 Os resultados dos tecidos foram positivos em 29 dos 30 pacientes com doença de Whipple confirmada e sete dos oito suspeitos de terem a doença. Nas biópsias realizadas após o tratamento, os resultados da PCR foram melhores que os da histologia convencional na previsão de recidiva.

T whippelii também foi identificado no sangue periférico e nas células de derrame pleural.16 Claramente seria um grande avanço se a doença de Whipple pudesse ser diagnosticada por técnicas de PCR em células mononucleares do sangue periférico, antes do início dos sintomas intestinais. Infelizmente, este não parece ser um teste suficientemente sensível. Müller et al obtiveram resultados positivos do sangue periférico em dois dos quatro casos confirmados de doença de Whipple.17 Eles concluíram que o teste de sangue não poderia ser usado como substituto para biópsia.

TREATAMENTO

O aspecto final a considerar neste caso é o tratamento. Antes da introdução de regimes antibióticos em 1952, a doença de Whipple diagnosticada era universalmente fatal. Sugere-se uma variedade de regimes de antibióticos e nenhum é universalmente bem sucedido. Os pacientes frequentemente têm recaídas, mesmo após longos cursos de antibióticos, e as recaídas muitas vezes envolvem o sistema nervoso central e podem ser progressivas. Foi com isto em mente, que a ressonância magnética de base do cérebro foi realizada neste paciente. Há evidências de que o co-trimoxazol penetra melhor na barreira cerebral do sangue do que outros antibióticos, reduzindo assim o risco de recidivas do SNC.18 Na maioria dos pacientes a diarréia cessa dentro de 2-7 dias após o início dos antibióticos e a dor articular dentro de um mês. O tratamento tem que ser continuado por pelo menos um ano. A doença é demasiado rara para conduzir ensaios clínicos controlados aleatorizados.