Quando os psiquiatras escrevem uma receita de um antidepressivo típico como Zoloft ou Paxil, eles não esperam que os seus pacientes apresentem muitas melhorias durante algumas semanas. Estudos clínicos, no entanto, mostraram que doses baixas de um medicamento conhecido como cetamina, que é usado em doses mais altas como anestésico e é tomado de forma recreativa como alucinógeno (às vezes chamado de “K especial”), pode aliviar os sintomas da depressão em poucas horas. Agora, os cientistas descobriram como a cetamina funciona no cérebro. No processo, eles descobriram um novo caminho molecular envolvido na depressão clínica.

Neuroscientista Lisa Monteggia e seus colegas do Centro Médico da Universidade do Texas Southwestern em Dallas começaram seu trabalho com a cetamina, verificando o que outros cientistas mostraram: 30 minutos depois de receberem uma dose de cetamina, os ratos propensos à depressão mostram uma atenuação dos seus sintomas. Quando colocados numa banheira de água, os ratos considerados deprimidos desistem rapidamente das tentativas de fuga e, em vez disso, flutuam sem movimento. Após receberem o tratamento com cetamina, tais ratos nadam durante um período de tempo mais longo na água.

A equipa de Monteggia moveu-se então para compreender como a droga afecta o cérebro. Os cientistas já sabiam que a cetamina se liga e bloqueia um receptor no cérebro chamado NMDAR, o que desencadeia seus efeitos anestésicos, então o grupo Monteggia usou outros compostos para bloquear NMDARs em ratos. Como o teste da água revelou, a depressão dos animais diminuiu mais uma vez, então os pesquisadores sabiam que os efeitos antidepressivos da cetamina também dependiam do NMDAR. Em seguida, a equipe estudou como os níveis de certas proteínas no cérebro mudaram quando os camundongos receberam cetamina. O bloqueio de NMDARs com outros compostos desliga a produção de algumas proteínas, mas a cetamina faz com que os neurônios façam mais de uma proteína chamada BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), os pesquisadores relatam hoje online na Natureza. Os resultados sugerem um novo conjunto de moléculas que a cetamina e o NMDAR afetam, e isso significa um novo conjunto de moléculas envolvidas na depressão.

“Não houve precedente para isso”, diz Monteggia. “Não tínhamos ideia porque bloquear um NMDAR produziria proteínas.” Há duas formas de activar os NMDARs. Algumas se ativam quando os neurônios específicos disparam para realizar uma tarefa – seja aprendendo, memorizando, ou pensando. Mas outros NMDARs são ativados simplesmente como ruído de fundo no cérebro. A cetamina, os pesquisadores mostraram, não bloqueia o cérebro de ativar os NMDARs quando está usando-os para enviar uma mensagem específica. Mas bloqueia-os de criar esse barulho de fundo. Embora os cientistas saibam há muito tempo do nível espontâneo de disparo nervoso de fundo do cérebro, o estudo de Monteggia é o primeiro a sugerir uma ligação entre esse ruído de fundo e a depressão.

“O que estamos sugerindo é que essa atividade de fundo é importante”, diz Monteggia. Ela diz que a ligação entre disparo espontâneo do nervo e depressão também pode explicar porque a terapia eletroconvulsiva (também conhecida como “terapia de eletrochoque”) alivia a depressão – talvez a TCE e a cetamina reiniciem a atividade cerebral de fundo. Além disso, o grupo de Monteggia identificou uma nova molécula que realiza os efeitos dos NMDARs na atividade cerebral espontânea. Quando os pesquisadores ativam essa proteína, chamada eEF2, em ratos, eles vêem a mesma ação antidepressiva de ação rápida. Um medicamento que visa eEF2 em vez de NMDARs poderia tratar a depressão, diz Monteggia.

Carlos Zarate, psiquiatra do Instituto Nacional de Saúde Mental, em Bethesda, Maryland, que liderou muitos dos estudos iniciais da cetamina como antidepressivo, diz que o estudo vai longe ao descobrir um novo caminho envolvido na depressão. “Traz uma nova série de alvos para drogas que não tem sido perseguida de todo.”

Embora a cetamina seja usada para tratamento de depressão a curto prazo em humanos, o seu potencial de abuso impede que os médicos a prescrevam a longo prazo. Uma droga que visa a via da cetamina de outra forma poderia oferecer antidepressivos sem o mesmo potencial de abuso. As próximas questões, diz Zarate, são se o eEF2 é um alvo seguro da droga em humanos e que outras vias estão envolvidas na depressão.