Criterii de includere

Vor fi implicați pacienții adulți care prezintă pancreatită acută internați sau trimiși la acest serviciu. Toate internările acute sunt depistate pentru potențialii participanți la studiu. Criteriile de includere includ următoarele:

1. Pacienți cu vârsta de peste 18 ani

2. Consimțământ informat valabil

3. Un diagnostic de pancreatită acută care necesită două dintre următoarele trei caracteristici:

1. I.

   durere abdominală în concordanță cu pancreatita acută (debutul acut al unei dureri epigastrice persistente, severe, adesea iradiind spre spate)

2. II.

   activitate a lipazei serice (sau a amilazei) de cel puțin trei ori mai mare decât limita superioară a limitei normale

3. III.

   Dezvăluiri caracteristice pancreatitei acute la tomografia computerizată cu substanță de contrast (CECT), imagistica prin rezonanță magnetică (RM) sau ultrasonografia transabdominală

Criterii de excludere

Criteriile de excludere includ următoarele :

1. Pacienți cu vârsta sub 18 ani

1. Comorbidități care necesită terapie antibiotică prelungită – cum ar fi endocardita infecțioasă

2. Pacienți grav imunocompromiși – cum ar fi cei cu virusul imunodeficienței umane și cu un număr de CD4 mai mic de 200 celule/mm3; pacienți neutropenici (< 500 neutrofile/mm3)

3. Pacienți sub tratament imunosupresor

4. Chirurgie tiroidiană anterioară

Intervenție

Intervenția constă în utilizarea unui algoritm bazat pe procalcitonină pentru a ghida utilizarea antibioticelor. Algoritmul este prezentat în tabelul 1. O organigramă a studiului este prezentată în Fig. 1. Pacienții vor fi randomizați într-un raport 1:1 pentru a primi îngrijire ghidată de algoritm sau îngrijire standard. Randomizarea va fi stratificată în funcție de calea de admitere a pacienților (trimitere directă sau terțiară).

Protocolul brațului de intervenție

Acest protocol este rezumat în figura SPIRIT (Fig. 2). Pacienții din brațul de intervenție al studiului sunt identificați în mod clar printr-un autocolant al studiului în notele de caz și în kardexul de medicamente. PCT de bază va fi măsurată la admitere (ziua 0) și se va urma algoritmul. Pentru pacienții internați în secție, PCT va fi retestată în mod obișnuit în ziua 4 și în ziua 7 după internare pentru pacienții care rămân în spital până la aceste momente. Venesecția pentru analiza PCT va fi efectuată în același timp cu venesecția pentru analizele clinice de sânge de rutină: nu este necesară o venesecție suplimentară pentru măsurarea PCT. Pentru pacienții internați în unitatea de terapie intensivă, PCT va fi măsurată zilnic în timpul fazei acute a bolii lor.

Pacienții care devin simptomatici (în orice moment) pentru infecție vor fi supuși unui test PCT și vor urma algoritmul PCT. Pacienții simptomatici din punct de vedere clinic cu o PCT scăzută nu vor primi antibiotice. Dacă există o preocupare persistentă de infecție la pacienții cu un PCT scăzut, testul va fi repetat la 24 h. Pacienții simptomatici cu un PCT ridicat vor primi antibiotice în conformitate cu politica de antibiotice a Manchester University Foundation Trust. Algoritmul PCT va fi utilizat pentru a ghida continuarea și întreruperea administrării antibioticelor. La pacienții asimptomatici sau simptomatici cu rezultate pozitive la microbiologie, este adecvat să se trateze rezultatele pozitive la microbiologie cu antibiotice. PCT trebuie măsurată înainte de începerea antibioticelor. Măsurarea PCT ar trebui să fie utilizată pentru a ghida încetarea tratamentului, fie după 48 h, 72 h sau 96 h, după cum este clinic adecvat. Pentru a evita administrarea repetată de antibiotice de scurtă durată, în cazul în care utilizarea antibioticelor este declanșată de algoritm, aceasta va fi continuată timp de cel puțin 48 de ore și apoi PCT va fi din nou măsurată. În cazul în care nu există nicio dovadă clinică de infecție în acest moment, cu această a doua măsurare a PCT sub prag, se va întrerupe utilizarea antibioticelor. În cazul în care antibioticele au fost prescrise în afara algoritmului, atunci continuarea utilizării va fi discutată cu chirurgul consultant hepato-pancreato-biliar (HPB) sub îngrijirea căruia este tratat pacientul sau cu investigatorul șef. După această discuție, terapia cu antibiotice poate fi întreruptă. Controlul clinicienilor poate fi utilizat fie pentru a începe, fie pentru a opri antibioticele în situații de urgență clinică. În acest caz, clinicianul trebuie să fie fie un chirurg consultant HPB sau un medic consultant de terapie intensivă, iar motivul pentru over-ride va fi documentat. În cazul în care pacienții sunt supuși unor proceduri endoscopice, radiologice sau chirurgicale care, în mod normal, ar fi efectuate sub acoperirea profilaxiei cu antibiotice, este adecvat să se facă acest lucru fără măsurarea PCT. Dacă profilaxia este contopită cu terapia, atunci se va declanșa măsurarea PCT pentru întreruperea acesteia.

Selectarea pragului de tăiere a PCT

Ca și în cazul altor biomarkeri de severitate, utilitatea PCT este influențată de valoarea de prag aleasă, precum și de momentul și precizia testării. Deși nu există un consens absolut cu privire la cea mai potrivită valoare de prag pentru identificarea sepsisului în pancreatita acută, Mofidi et al. raportează o metaanaliză a opt studii care utilizează valori de prag ale PCT > 0,5 ng/ml. Luat împreună cu recomandările lui Schuetz et al. pentru algoritmii PCT în mediile de îngrijire critică, pragul optim pentru PCT pentru acest studiu este de 1,0 ng/ml.

Test PCT

Pentru determinarea cantitativă a procalcitoninei în ser se va utiliza imunodozarea PCT complet automatizată Elecys® BRAHMS (BRAHMS Assay; Roche Diagnostics Ltd, Rotkreutz, Elveția).

Standardele de îngrijire generală pentru toți pacienții cu pancreatită acută

Îngrijirile standard vor urma liniile directoare actuale ale Asociației Internaționale de Pancreatologie/Asociației Americane de Pancreatică (IAP/APA) pentru îngrijirea pacienților cu pancreatită acută . Toate aspectele îngrijirii, cu singura excepție a utilizării antibioticelor, vor fi aceleași pentru pacienții din ambele brațe ale studiului. Deoarece măsurarea PCT nu este în prezent utilizată în mod regulat în acest spital sau în alte spitale din NHS pentru pacienții cu pancreatită acută, brațul de control va reprezenta îngrijirea standard actuală. Nu se va efectua nicio măsurare a procalcitoninei la pacienții repartizați în acest braț.

Rezultatele

1. i)

   Măsurarea primară a rezultatelor

Măsura primară a rezultatelor va fi rezultatul binar: dacă are loc utilizarea antibioticelor în timpul șederii index.

1. ii)

   Măsuri secundare de rezultat

1. Măsură de siguranță de non-inferioritate a mortalității de toate cauzele

2. Zile de utilizare a antibioticelor (pentru antibioticele inițiate în timpul șederii index) definite ca orice zi (24-h) în care antibioticele au fost prescrise pe fișa de prescriere a medicamentelor pacientului și au fost administrate

3. Infecții clinice definite în conformitate cu Centers for Disease Control

4. Noi izolate de bacterii multirezistente (Clostridioides difficile, enterococul rezistent la vancomicină (VRE), Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA), enterobacteriacee producătoare de carbapenemază (CPE))

5. Incidența bacteriemiei cu organisme multirezistente

6. Infecția de necroză pancreatică-definită fie ca urmare a aspirației cu ac fin (FNA), dovezi radiologice de gaz într-o colecție peri-pancreatică sau culturi microbiologice pozitive din probe chirurgicale sau post-mortem

7. Utilizarea unei intervenții radiologice, endoscopice sau chirurgicale

8. Supraviețuire la 90 de zile; supraviețuirea în timp până la eveniment (mortalitate) (Kaplan-Maier)

9. Lungime de spitalizare (în total și în funcție de nivelul de îngrijire: niveluri de îngrijire critică II/III, îngrijire pe secție)

10. Readmiterea în spital în termen de 6 săptămâni de la debutul episodului index

11. Mortalitatea legată de episod și cauza

12. Calitatea vieții evaluată prin chestionarul EQ-5D-5L, la înrolare, externare și la 90 de zile

13. Analiză a costurilor (din perspectiva NHS, inclusiv utilizarea resurselor spitalicești)

1. iii)

   Măsurarea rezultatelor

Măsura primară (de superioritate) a rezultatelor va fi utilizarea antibioticelor (criteriu de evaluare binar: da sau nu) în timpul sejurului index. Antibioticele prescrise înainte de internarea index (de la spitalul de trimitere sau din comunitate) vor fi înregistrate la internare, dar nu vor fi incluse în criteriul principal de evaluare.

Dimensiunea eșantionului

Pe baza datelor de audit actuale, 60% dintre pacienții internați cu pancreatită acută primesc antibiotice . O schimbare absolută de 20% în utilizarea antibioticelor ar fi o diferență importantă din punct de vedere clinic. Acest efect al intervenției a fost observat în alte studii care au evaluat un algoritm de procalcitonină pentru a ghida utilizarea antibioticelor . Un studiu cu o putere de 80 % și o semnificație de 5 % (dublă față) ar necesita 97 de pacienți în fiecare braț (194 de pacienți în total). Studiul își va propune să recruteze 200 de pacienți. Presupunând o rată a mortalității de 3,6 % pe baza datelor de audit ale unității , dimensiunea eșantionului oferă o marjă de non-inferioritate de 6,6 % pentru măsura de siguranță a mortalității globale, presupunând că nu există nicio schimbare în ceea ce privește mortalitatea, o putere de 80 % și o IC de 95 % (unilaterală). Studiile randomizate anterioare privind utilizarea unui algoritm de măsurare a procalcitoninei pentru a ghida utilizarea antibioticelor într-o serie de medii clinice, precum și o evaluare a tehnologiei medicale nu au arătat nicio dovadă de nocivitate a acestei intervenții . Cu toate acestea, având în vedere că nu a existat nicio evaluare anterioară a procalcitoninei la o populație de pacienți cu pancreatită acută, este utilă includerea unui rezultat secundar de siguranță, mortalitatea fiind cel mai important factor. Alegerea unei marje de non-inferioritate de 6,6 % este o alegere pragmatică bazată pe dimensiunea proiectată a eșantionului și pe rata estimată a mortalității populației de 3,6 %.

Procesul de consimțământ

Se va obține un consimțământ valabil pentru toți pacienții. Procedurile de consimțământ vor fi guvernate de Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations (2004); Anexa 1, partea 5 și de The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Amendment (No. 2) Regulations 2006, No. 2984 . În cazul în care sunt disponibile, se vor folosi servicii de traducători desemnați de Trust pentru acei pacienți care nu pot vorbi sau înțelege limba engleză (Fișiere suplimentare 1, 2, 3, 4, 5 și 6).

Consimțământ informat pentru pacienții cu capacitate de discernământ

Pentru pacienții eligibili care posedă capacitate mentală, un membru al echipei de cercetare va face abordarea inițială și va oferi o prezentare verbală a studiului și a ceea ce va implica participarea. Pacientului i se va pune la dispoziție o fișă de informații scrisă și i se va oferi posibilitatea de a pune întrebări. După ce i s-a răspuns la întrebări, acesta va avea suficient timp pentru a lua în considerare participarea; dacă este dispus să ia parte la studiu, i se va cere să semneze formularul de consimțământ.

Proceduri de consimțământ pentru pacienții lipsiți de capacitate

Pentru că pancreatita acută poate fi severă, provocând perturbarea stării cognitive a pacientului sau necesitând sedare pentru a facilita suportul avansat de organe în terapie intensivă, unii potențiali participanți nu vor avea capacitatea de a-și da consimțământul pentru înrolare. Astfel de pacienți pot fi totuși înrolați în acest studiu în conformitate cu următoarele proceduri. În primul rând, un clinician curant care nu face parte din echipa de studiu va evalua competența unui potențial participant de a-și da consimțământul pentru cercetare. Dacă se confirmă lipsa capacității de a-și da consimțământul, atunci se poate obține un consimțământ valabil pentru înscriere de la reprezentantul legal al pacientului. În mod ideal, acest reprezentant legal va fi o persoană care cunoaște pacientul și care este în măsură să judece dacă pacientul ar fi fost de acord cu înscrierea în acest studiu. Acest reprezentant legal personal ar fi, de obicei, ruda cea mai apropiată a pacientului sau o persoană cu care acesta a avut o relație semnificativă și care este dispusă să se implice în procesul de consimțământ în numele pacientului. În cazul în care un reprezentant legal personal nu este disponibil, atunci reprezentantul legal profesional al pacientului poate oferi consimțământul în locul acestuia. Acesta va fi un clinician curant independent care nu face parte din echipa de studiu. În cazul în care un cercetător este, de asemenea, medicul curant, un alt membru al echipei de cercetare, independent de orice responsabilitate pentru îngrijirea clinică a pacientului respectiv, va fi rugat să facă abordarea inițială și/sau să solicite consimțământul participanților sau al reprezentantului legal al acestora. Pacienților care își revin suficient pentru a înțelege explicația studiului li se va cere consimțământul pentru a continua procedurile studiului cât mai curând posibil sau li se va oferi posibilitatea de a se retrage. În cazul în care pacientul alege să se retragă din procedurile studiului, i se va cere permisiunea de a utiliza datele legate de studiu și permisiunea de a colecta și utiliza datele privind rezultatele. Pentru toți participanții, formularele de consimțământ scris vor fi semnate; numele lor va fi completat și datat personal de către pacient sau de către reprezentantul legal al acestuia și de către investigatorul care a purtat discuția privind consimțământul. O copie a formularului de consimțământ semnat și datat va fi furnizată pacientului și/sau reprezentantului legal al acestuia și o altă copie va fi arhivată în dosarul medical al pacientului.

Retragerea consimțământului

Pacienții își pot retrage consimțământul de participare în orice moment după înrolare. Aceștia nu trebuie să prezinte un motiv, iar îngrijirea lor clinică nu va fi afectată. Pacienții repartizați în brațul cu procalcitonină nu vor continua să fie supuși monitorizării PCT a utilizării antibioticelor după retragere. Datele furnizate până la momentul retragerii vor fi păstrate pentru a fi utilizate în analize.

Randomizarea

Randomizarea prin web va fi asigurată de către Unitatea de studii clinice a Universității din Edinburgh (https://www.ed.ac.uk/usher/edinburgh-clinical-trials). Alocarea se va face într-un raport de 1:1 la îngrijirea de rutină sau la îngrijirea ghidată de algoritmi. Randomizarea va fi stratificată în funcție de severitatea bolii (ușoară sau moderat severă/severă) și de calea de admitere (dacă pacientul are sau nu admiterea index (prima) cu pancreatită acută la Manchester Royal Infirmary (directă) sau este transferat de la un alt spital (transfer terțiar)). Fiecărui strat i se va aplica o dimensiune aleatorie a blocului de 4, 6 sau 8. Pacienții repartizați în oricare dintre cele două brațe vor fi identificați printr-o etichetă plasată în interiorul și pe partea din față a notelor de caz, cu etichete în copie utilizate pentru dosarele din secție.

Colectarea datelor

Colectarea datelor va utiliza un formular de raportare a cazului (CRF) și va include date verificabile la sursă din dosarele pacienților, inclusiv rezultatele testului de procalcitonină și lista parametrilor principali și secundari. CRF-urile vor fi anonimizate și nu vor conține informații care să permită identificarea individuală a pacientului. Datele la nivel de pacient vor fi stocate în funcție de numerele de screening și de jurnalul studiului. Vor fi înregistrate date privind cronologia episodului, inclusiv timpul scurs de la debutul simptomelor până la internare, zilele petrecute în spitalul de bază pentru transferurile terțiare și timpul scurs de la internare până la înscriere. Pacienții care sunt externați și reinternați în termen de 6 săptămâni vor fi considerați ca o reinternare pentru același episod de îngrijire și tratamentul va fi însumat. Pacienții care sunt reinternați vor fi incluși în același braț cu cel în care au fost repartizați inițial. Reamplasarea în altă parte va fi o întrebare specifică solicitată la urmărire (de obicei la 6 săptămâni și la 90 de zile). În cazul pacienților externați, dar ulterior internați în altă parte în termen de 6 săptămâni, fișele de farmacie vor fi revizuite ori de câte ori este posibil, iar utilizarea antibioticelor va fi însumată. Procesul de studiu și colectarea datelor sunt concepute astfel încât să fie cât mai puțin împovărătoare pentru pacienți. Din punct de vedere clinic, perioada de urmărire de 90 de zile va încheia implicarea pacientului în studiu.

Stocarea și transferul datelor

Copiile pe hârtie ale CRF-urilor vor fi stocate într-un dulap încuiat în biroul cercetătorului șef din cadrul Manchester University Foundation Trust. Aceste copii vor fi păstrate timp de 12 luni după finalizarea studiului și apoi vor fi distruse.

Datele vor fi stocate în același timp într-o bază de date protejată prin parolă, permițând monitorizarea continuă a calității și completitudinii datelor. Aceste date vor fi stocate pe un computer de birou securizat, păstrat în biroul cercetătorului principal.

Transferul datelor anonime pentru analiză va fi trimis în format electronic numai la adresele de e-mail ale NHS și ale universității ca date anonime protejate prin parolă.

Plan de analiză

Analiza clinică și economică va urma principiile intenției de a trata, așa cum sunt detaliate prospectiv într-un Plan de analiză statistică. Punctele finale vor fi evaluate cu ajutorul unui model liniar general adecvat, ajustat în funcție de factorii de stratificare; pentru punctul final primar, se va utiliza o regresie liniară generală cu legătură logit. Valorile lipsă vor fi abordate prin imputație multiplă, după ce s-a explorat în mod corespunzător mecanismul de lipsă și în conformitate cu bunele practici . Dezechilibrele de bază întâmplătoare și aderența la protocol vor fi explorate în cadrul analizelor de sensibilitate.

Ensamblul va determina dacă utilizarea unui algoritm de procalcitonină reduce utilizarea antibioticelor în timpul pancreatitei acute. În prezent, există o incertitudine clinică cu privire la liniile directoare pentru reducerea utilizării antibioticelor în acest grup de pacienți, deoarece aceasta se bazează pe dovezi indirecte. Prin urmare, a fost selectat un design de superioritate, cu o ipoteză nulă conform căreia utilizarea antibioticelor este neschimbată prin utilizarea algoritmului.

Mortalitatea de toate cauzele în 90 de zile, reinternarea în termen de 6 săptămâni, evenimentele adverse (AE) și evenimentele adverse grave (SAE) vor fi raportate și comparate între cele două grupuri. Durata șederii în spital va fi raportată și comparată folosind o metodă adecvată (în funcție de distribuția acesteia). Alte rezultate secundare vor fi raportate folosind statistici de sinteză adecvate.

Curățarea și analiza datelor vor fi asigurate de statisticianul studiului. Analiza va urma principiile intenției de a trata, pacienții fiind analizați în funcție de randomizare și indiferent de utilizarea sau respectarea efectivă a algoritmului. Se vor depune toate eforturile pentru a păstra și include toți pacienții care fac parte din studiu. Datele vor fi analizate utilizând cea mai recentă versiune de STATA (StataCorp).

Analiza economică va fi efectuată din perspectiva NHS, urmând principii și practici similare cu cele ale analizei rezultatelor clinice. Analiza costurilor va fi limitată la activitatea spitalicească, deoarece acestea vor determina în mod predominant costurile pacienților în perioada de 90 de zile. O analiză economică în cadrul studiului va utiliza o modelare de regresie bivariată, ajustată, bootstrap, a costurilor și a anilor de viață ajustați în funcție de calitate (QALY), ajustată în funcție de scorurile inițiale și de variabilele de stratificare . Analizele vor fi prezentate ca un plan cost-eficacitate incremental, ca o curbă de acceptabilitate cost-eficacitate și în funcție de beneficiul monetar net. Se va furniza, de asemenea, o analiză a valorii așteptate a informației perfecte (EVPI). Având în vedere intervalul de timp de 6 săptămâni, nu se va aplica actualizarea costurilor și beneficiilor viitoare.

Comitetul de monitorizare a datelor

Un comitet independent de monitorizare a datelor (DMC) va lucra în conformitate cu o cartă DAMOCLES convenită înainte de începerea studiului . Se anticipează că acest comitet va fi format dintr-un președinte independent, un statistician și un avocat al pacienților. DMC va lua în considerare respectarea protocolului, retragerea studiului și monitorizarea siguranței și va face recomandări pentru continuarea studiului.

DMC se va întruni înainte de începerea studiului și la intervale de 6 luni. Recomandările pentru continuarea, modificarea sau încetarea studiului vor fi furnizate într-un raport confidențial către Comitetul director al studiului.

Comitetul director al studiului

Comitetul director al studiului va include un președinte independent și un membru independent, împreună cu cercetătorul principal, coordonatorul studiului și statisticianul. TSC se va întruni la fiecare 6 luni.

Dispoziții de guvernanță

Sponsorul va pune în aplicare măsuri de monitorizare și supraveghere adecvate nevoilor studiului.

Raportarea evenimentelor adverse

Un eveniment advers este definit ca fiind “orice apariție medicală neplăcută care poate apărea în timpul desfășurării studiului, care nu are neapărat o relație de cauzalitate cu intervenția investigată” . Un eveniment advers poate fi, prin urmare, orice semn, simptom sau boală nefavorabilă și neintenționată asociată în timp cu studiul.

Toate evenimentele adverse vor fi evaluate pentru:

1. seriozitate

2. causalitate

3. așteptabilitate

Bolnavul de cercetare va notifica investigatorul principal cu privire la evenimentul advers. Investigatorul principal va stabili dacă este vorba de un eveniment advers sau de un eveniment advers grav. Toate evenimentele adverse vor fi înregistrate în conformitate cu Directiva europeană 2001/20/CE și vor fi consemnate în formularul de raportare a cazului. Se va depune un raport anual de siguranță la Comitetul de monitorizare a datelor. SAE vor fi raportate prin e-mail către Trust trimestrial.

Reguli de întrerupere

Studiul poate fi întrerupt temporar sau permanent (în urma unei discuții cu DMC și sponsorul) în orice moment dacă apar următoarele :

1. dacă există dovezi de conduită necorespunzătoare a studiului constatate de către DMC sau de către Departamentul de cercetare și inovare al MFT

2. dacă există dovezi de inutilitate sau dacă există dovezi că siguranța noninferiorității nu este îndeplinit

3. dacă apar dovezi științifice externe care fac ca rezultatele acestui studiu să devină caduce sau irelevante

Cronologia studiului

Studiul a fost deschis la 26 iulie 2018 și se intenționează să recruteze timp de 2 ani, sub rezerva evaluării satisfăcătoare a progresului de către DMC și TSC.