Aspirația conținutului orofaringian sau gastric în tractul respirator inferior poate duce la boli respiratorii cum ar fi astmul, pneumonia chimică și SDRA. Mai mulți compuși sunt în curs de testare pentru acțiunile lor de protecție împotriva inflamației care duce la leziuni pulmonare

Inhalarea conținutului orofaringian sau gastric în tractul respirator inferior definește aspirația. Deși frecventă, aspirația poate duce la o serie de boli, inclusiv tuse cronică, astm agravat de reflux, pneumonită chimică, pneumonie infecțioasă sau sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) cu morbiditate și mortalitate semnificative. Leziunea căilor respiratorii inițiată de acid conduce la un mediu proinflamator inițial care, cel mai adesea, se rezolvă spontan. Rezolvarea inflamației acute este un proces activ sub controlul unor mediatori chimici specifici. De exemplu, produsele derivate din ciclooxigenază (COX) sunt esențiale atât pentru inițierea, cât și pentru rezolvarea inflamației.1 În sistemele experimentale, produsele derivate din COX-2 cresc 15-lipoxigenază (15-LO) și stimulează formarea mediatorului pro-rezolvare lipoxina A4.2 Diversele acțiuni pro-rezolvare ale lipoxinelor sugerează posibile noi căi terapeutice. În cele ce urmează, trecem în revistă aspirația, sechelele sale și cunoștințele recente despre fiziopatologia sa.

Aspirația conținutului gastric
Aspirația este definită ca fiind introducerea de material străin în laringe și în tractul respirator inferior. Aspirația poate fi “silențioasă” sau poate avea ca rezultat simptome clinice, și anume tuse, respirație șuierătoare și dispnee.3 Factorii de risc pentru evenimentele de aspirație importante din punct de vedere clinic includ cantitatea de material aspirat, frecvența aspirației, tipul de material și răspunsul gazdei. Aspirația recurentă sau masivă poate duce la boli precum tusea cronică, astm agravat de reflux, stenoză laringotraheală, pneumonită, pneumonie și SDRA.

Compromiterea mecanismelor de apărare a căilor respiratorii, și anume funcția epiglotică și/sau laringiană, care protejează tractul respirator inferior, sunt factori de risc importanți pentru aspirație. Aceste condiții pot apărea în contextul unui nivel scăzut de conștiență în timpul somnului, al anesteziei, al accidentelor cerebrovasculare și al supradozajului de medicamente. Studiile clinice au demonstrat că aspirația poate apărea în timpul somnului la până la jumătate dintre persoanele sănătoase.4 În 1946, Mendelson a descris o serie de pacienți obstetricali care au primit anestezie și care au aspirat conținutul gastric, ceea ce a dus la bronhospasm, pneumonie sau edem pulmonar.3 Pacienții internați în spitalele de îngrijire terțiară cu supradozaj de medicamente și o scală de comă Glasgow mai mică de 8 au demonstrat un risc crescut de pneumonită prin aspirație.5 Aspirația este, de asemenea, frecventă la pacienții cu deficiențe neurologice, după cum o demonstrează evenimentele înregistrate la aproximativ 50% dintre pacienții cu accident vascular cerebral.6 Astfel, compromiterea mecanismului de apărare a căilor respiratorii din multiple etiologii crește dramatic riscul de aspirație al unui pacient.

În plus față de anestezie, boala de reflux gastroesofagian este un factor de risc prevalent pentru aspirație. Un studiu clinic efectuat pe voluntari sănătoși supuși laringoscopiei a găsit dovezi de reflux acid intermitent la mai mult de 80% dintre subiecți.7 Furnizorii de servicii medicale trebuie să aibă un indice ridicat de suspiciune pentru boala de reflux, deoarece majoritatea pacienților nu sunt conștienți de refluxul laringofaringian. Mijloacele tradiționale de depistare a bolii de reflux care se bazează exclusiv pe raportarea simptomelor sunt insuficiente. Relația dintre boala de reflux și tuse este complexă. Aspirația recurentă poate duce la o tuse cronică, dar refluxul laringofaringian nu este necesar pentru o tuse inițiată de un acid. De remarcat, refluxul de acid precipitat de tuse este mult mai puțin frecvent.8

În astm, aspirația de acid gastric poate exacerba inflamația preexistentă a căilor respiratorii. Astmul sever este caracterizat de o inflamație nereglementată a căilor respiratorii care este rezistentă la doze mari de corticosteroizi inhalatori sau prednison. Patruzeci și șase la sută dintre pacienții cu astm sever, în comparație cu doar 5% dintre martori, au dovezi de reflux la înghițirea cu bariu.9 Mai pe larg, la 104 pacienți cu astm consecutiv cu sonda de pH esofagian de 24 de ore și manometrie, 82% au prezentat cantități anormale de reflux cu un contact acid esofagian semnificativ mai frecvent și mai mare.10

În plus față de căile respiratorii mari și mijlocii implicate în astm, aspirația acidă poate leza și bronhiole, ducând la o bronșiolită chimică și pneumonită. Acidul gastric aspirat induce o arsură chimică care declanșează un răspuns inflamator acut. Gravitatea leziunii pulmonare este legată de cantitatea și aciditatea inoculului.11 Leziunile grave sunt adesea observate la un pH mai mic de 2,5, dar pot apărea și la pH-uri mai mari. Gravitatea leziunii pulmonare acute este modificată și mai mult de răspunsul gazdei. Mediatorii proinflamatori, cum ar fi IL-6 și TNF-a, cresc în decurs de o oră de la aspirarea acidului gastric.12 Sunt implicați și alți mediatori proinflamatori, cum ar fi leucotrienul B4, prostaglandinele, tromboxanii, IL-1, IL-8 și IL-10.13 Acești mediatori servesc drept chemoattractanți și activatori ai leucocitelor, favorizând inflamația acută.

Aspirația nu se limitează la conținutul acid al stomacului. Materiile în particule, precum și alte lichide, pot fi aspirate în tractul respirator inferior. În plus, aspirația inițială poate duce la o pneumonie infecțioasă dacă inoculul conține cantități suficiente de floră orofaringiană colonizatoare. Factorii care sporesc încărcătura bacteriană din orofaringe, cum ar fi igiena dentară deficitară, conduc la un risc crescut de pneumonie prin aspirație. Studiile originale au identificat importanța infecțiilor anaerobe. În studiile recente, cele mai frecvent identificate organisme sunt Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus și bacili gram-negativi.14 Pacienții din unitățile de terapie intensivă prezintă un risc deosebit de ridicat de aspirație și, în consecință, de pneumonie prin aspirație. Dismotilitatea gastrointestinală, poziția în decubit dorsal, nivelul scăzut de conștiență și intubația nazogastrică sunt frecvente la bolnavii în stare critică. Pacienții cu tuburi endotraheale recent îndepărtate sunt, de asemenea, predispuși la disfuncție de deglutiție secundară alterării sensibilității căilor aeriene superioare sau disfuncției glotice.15

Cea mai severă complicație a aspirației este SDRA, definită ca dezvoltarea unei hipoxemii severe cu un raport între presiunea parțială a oxigenului arterial și fracția de oxigen inspirat mai mic de 200 în absența insuficienței cardiace stângi. SDRA se caracterizează prin inflamație pulmonară exuberantă și permeabilitate vasculară crescută. Pneumonia și aspirația conținutului gastric cauzează leziuni pulmonare directe și au fost identificate ca factori de risc comuni pentru SDRA. La aproximativ jumătate dintre pacienți, leziunea pulmonară acută este cauzată de sepsisul de origine pulmonară. În afară de septicemie, aspirația este cea mai frecventă cauză a SDRA.16 Leziunile mucoasei alveolare sau ale endoteliului capilar pot contribui la patogeneza SDRA, dar gradul de leziune epitelială alveolară prezice rezultatele clinice.13 Distrugerea epiteliului duce la creșterea permeabilității, la afectarea eliminării lichidelor și la inundarea alveolară ulterioară.

La nivel celular, celulele epiteliale lezate și macrofagele alveolare secretă mediatori chimici care atrag și activează neutrofilele. La rândul lor, neutrofilele eliberează proteaze, leucotriene, oxidanți și alți mediatori proinflamatori. Proteazele și speciile reactive de oxigen de la neutrofile și macrofage degradează fluidele de căptușeală alveolară și lezează pneumocitele de tip II, ceea ce duce la insuficiența și inoperabilitatea surfactantului pulmonar care predispune la colaps alveolar, chiar și în timpul respirației tidal.17 În cadrul interstițiului și al endoteliului vascular, sunt active și alte mecanisme de leziune pulmonară. Fibroblastele din interstițiu, stimulate de IL-1, produc procolagen, extinzând astfel matricea extracelulară.13 În microvasculatură, trombocitele circulante sunt expuse la endoteliul lezat, ceea ce predispune la formarea de trombi in situ.18 Edemul pulmonar, interstițiul extins, disfuncția surfactantului și tromboza pot contribui la afectarea schimbului de gaze în SDRA indus de aspirație.

Așa cum se observă în SDRA, leucocitele activate și epiteliul alveolar sunt esențiale pentru fiziopatologia astmului. O exacerbare a astmului, adesea în cadrul aspirației acide, este caracterizată de un aflux de celule efectoare inflamatorii, cum ar fi neutrofilele și eozinofilele. Aceste celule se activează și eliberează mediatori proinflamatori în căile respiratorii. Leucocitele activate, prin acțiunea enzimatică a fosfolipazei A2 citosolice, eliberează acid arahidonic din membranele celulare. Acidul arahidonic este apoi disponibil pentru COXs sau LOs pentru a fi transformat în produse bioactive, cum ar fi prostaglandinele și leucotrienele. Acești mediatori lipidici bioactivi sunt agoniști pentru leucocite, sunt vasoactivi și servesc ca puternici bronhoconstrictori.

Rezolvarea leziunilor și inflamației căilor respiratorii
Pentru rezolvarea inflamației căilor respiratorii, afluxul leucocitar trebuie eliminat din plămâni, epiteliul trebuie refăcut și hiperreactivitatea bronșică trebuie controlată. Rezolvarea acestei stări inflamatorii este un proces foarte bine coordonat care se bazează pe mediatorii pro-rezolvatori endogeni. Primii mediatori de rezoluție descriși au fost lipoxinele (LX), cunoscute și sub numele de produse de interacțiune cu lipoxigenaza. Acești produși ai metabolismului acidului arahidonic sunt diferiți de prostaglandine și leucotriene în ceea ce privește structura și funcția. LXs sunt generate în timpul interacțiunilor celulă-celulă la locurile de leziune sau inflamație. În plămâni, celulele epiteliale ale căilor respiratorii care conțin activitate 15-LO pot interacționa cu leucocitele infiltrate care posedă activitate 5-LO pentru a genera LX.19 Trombocitele prezintă activitate 12-LO și, de asemenea, pot interacționa cu leucocitele pentru a transforma leucotrienul A4 în LX.20 Astfel, LX servesc drept autacoizi – formați rapid la locurile de inflamație pentru a acționa local într-un mod specific celulelor. LX acționează ca semnale de oprire puternice pentru chemotaxia, adeziunea și degranularea neutrofilelor, stimulând în același timp locomoția monocitelor și fagocitoza macrofagică a neutrofilelor apoptotice. LX inhibă, de asemenea, chemotaxia eozinofilelor și activarea celulelor T.19 Recent, deficiențe în biosinteza LX au fost identificate în boli respiratorii exacerbate de aspirină, fibroză chistică și astm sever. Nivelurile de LX se corelează cu gradul de obstrucție a fluxului de aer (adică FEV1% prezis), sugerând că aceste forme de boală severă a căilor respiratorii sunt legate, în parte, de o capacitate scăzută de a genera semnale de oprire a inflamației.21

În plus față de leucocite, rezolvarea leziunilor pulmonare acute, fie din aspirație, fie din SDRA, necesită restituirea epiteliului. Deși PG-urile inițiale derivate din COX sunt proinflamatorii, produsele ulterioare derivate din COX-2 sunt cruciale pentru rezolvarea leziunilor pulmonare acute. Într-un model animal de leziune pulmonară acută ușoară cauzată de aspirația acidă selectivă a plămânului stâng, neutrofilele intră în plămân cu un număr maxim de celule la 12 ore după aspirația acidă și se rezolvă spontan la 72 de ore. După o leziune acidă, expresia COX-2 în plămâni crește în mod semnificativ. Interesant este faptul că un inhibitor selectiv al COX-2 sau o deficiență genetică a COX-2 crește semnificativ inflamația la 48 de ore după o leziune acidă și încetinește restituirea răspunsurilor epiteliale. PG derivate din COX-2 induc expresia 15-LO în neutrofile, formarea LX in vivo după leziuni pulmonare acute și expresia receptorilor LX în epiteliul bronșic.1 Prin creșterea biosintezei LX și a locurilor de acțiune, COX-2 joacă un rol esențial în orchestrarea răspunsurilor mucoasei la leziuni.2

Rezumat
Aspirația induce un spectru larg de boli respiratorii. Leziunea incitantă a căilor respiratorii stabilește un mediu proinflamator. Răspunsul inflamator la leziuni este un proces foarte bine reglementat care este vital pentru sănătatea plămânilor. Mediatorii chimici specifici sunt elaborați atât timpuriu pentru a iniția răspunsuri inflamatorii, cât și ulterior pentru a angaja circuite de rezoluție care restabilesc homeostazia. LXs sunt primii membri ai unei clase în creștere de mediatori de pro-rezolvare care includ acum protectina D1 și resolvinele (derivate din acizii grași omega-3 care sunt comuni în peștele gras), precum și poliizoprenil fosfații. Analogii structurali ai acestor compuși sunt în curs de concepere și de testare a acțiunilor lor protectoare. Identificarea mediatorilor naturali de pro-rezolvare poate oferi informații despre fiziopatologia unor afecțiuni precum aspirația acidă și poate oferi noi strategii terapeutice care să amplifice căile endogene de contra-reglare.

Frantz Hastrup, MD, este membru clinic și de cercetare, Harvard Combined Pulmonary and Critical Care Program; și Bruce D. Levy, MD, este profesor asistent de medicină, Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston.

1. Fukunaga K, Kohli P, Bonnans C, Fredenburgh LE, Levy BD. Ciclooxigenaza 2 joacă un rol esențial în rezolvarea leziunilor pulmonare acute. J Immunol. 2005; 174(8):5033-9.

2. Levy BD, Clish CB, Schmidt B, Gronert K, Serhan CN. Schimbarea clasei mediatorilor lipidici în timpul inflamației acute: semnale în rezoluție. Nat Immunol. 2001; 2(7):612-9.

3. Mendelson C. Aspirația conținutului gastric în plămâni în timpul anesteziei obsteterice. Am J Obstet Gynecol. 1946; 52: 191-200.

4. Gleeson K, Eggli DF, Maxwell SL. Aspirația cantitativă în timpul somnului la subiecții normali. Chest. 1997; 111(5):1266-72.

5. Isbister GK, Downes F, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM. Pneumonita de aspirație la o populație supradozată: frecvență, predictori și rezultate. Crit Care Med. 2004; 32(1):88-93.

6. Horner J, Massey EW, Riski JE, Lathrop DL, Chase KN. Aspirația după un accident vascular cerebral: corelații clinice și rezultate. Neurologie. 1988; 38(9):1359-62.

7. Hicks DM, Ours TM, Abelson TI, Vaezi MF, Richter JE. Prevalența constatărilor hipofaringelui asociate cu refluxul gastroesofagian la voluntarii normali. J Voice. 2002; 16(4):564-79.

8. Paterson WG, Murat BW. Manometrie esofagiană ambulatorie combinată și pH-metrie cu sondă dublă în evaluarea pacienților cu tuse cronică inexplicabilă. Dig Dis Sci. 1994 ;39(5):1117-25.

9. Mays EE. Astmul intrinsec la adulți. Asocierea cu refluxul gastroesofagian. JAMA. 1976; 236(23):2626-8.

10. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, et al. Efectul pozițiilor, al alimentației și al bronhodilatatoarelor asupra refluxului gastroesofagian la astmatici. Dig Dis Sci. 1990; 35(7):849-856.

11. James CF, Modell JH, Gibbs CP, Kuck EJ, Ruiz BC. Aspirația pulmonară-efecte ale volumului și pH-ului la șobolan. Anesth Analg. 1984; 63(7):665-8.

12. Chendrasekhar A. Evaluarea răspunsului citokinei alveolare la aspirarea conținutului gastric. The Journal of Applied Research in Clinical and Experimental Therapeutics. 2001; 1(1).

13. Ware LB, Matthay MA. Sindromul de detresă respiratorie acută. N Engl J Med. 2000; 342(18):1334-49.

14. Leroy O, Vandenbussche C, Coffinier C, et al. Pneumonia prin aspirație dobândită în comunitate în unitățile de terapie intensivă. Date epidemiologice și de prognostic. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156(6): 1922-9.

15. Marik PE. Pneumonita de aspirație și pneumonia de aspirație. N Engl J Med. 2001; 344(9):665-71.

16. Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et al. Incidența și rezultatele leziunilor pulmonare acute. N Engl J Med. 2005; 353(16): 1685-93.

17. Ingenito EP, Mora R, Cullivan M, et al. Scăderea expresiei proteinei B a surfactantului și disfuncția surfactantului într-un model murin de leziune pulmonară acută. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001; 25(1):35-44.

18. Idell S. Sindromul de detresă respiratorie la adulți: ajută anticoagulantele selective? Am J Respir Med. 2002; 1(6):383-91.

19. Levy BD. Lipoxinele și analogii lipoxinei în astm. Prostaglandine Leukot Essent Fatty Acids. 2005; 73(3-4):231-7.

20. Romano M, Chen XS, Takahashi Y, Yamamoto S, Funk CD, Serhan CN. Activitatea de lipoxină-sintetază a 12-lipoxigenazei plachetare umane. Biochem J. 1993; 296(Pt 1):127-33.

21. Levy BD, Bonnans C, Silverman ES, Palmer LJ, Marigowda G, Israel E. Diminuarea biosintezei lipoxinei în astmul sever. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172(7):824-30.