Introducere: Genele noastre ne fac umani
De la ADN
La genă
La proteină
Cum este reglată expresia genică
Variații în codul genetic
Rolul genelor în bolile neurologice
Gene la lucru pentru tratamente și vindecări mai bune
Unde pot obține mai multe informații?
Broșura PDF (pdf, 1,628 kb)
Introducere: Genele noastre ne fac umani
Genele fac mai mult decât să determine culoarea ochilor noștri sau dacă suntem înalți sau scunzi. Genele se află în centrul a tot ceea ce ne face umani.
Genele sunt responsabile pentru producerea proteinelor care dirijează totul în corpul nostru. Unele proteine sunt vizibile, cum ar fi cele care ne compun părul și pielea. Altele lucrează fără să fie văzute, coordonând funcțiile noastre biologice de bază.
În cea mai mare parte, fiecare celulă din corpul nostru conține exact aceleași gene, dar în interiorul celulelor individuale unele gene sunt active, în timp ce altele nu sunt. Atunci când genele sunt active, ele sunt capabile să producă proteine. Acest proces se numește expresie genetică. Când genele sunt inactive, ele sunt silențioase sau inaccesibile pentru producerea de proteine.
Cel puțin o treime din cele aproximativ 20.000 de gene diferite care alcătuiesc genomul uman sunt active (exprimate) în principal în creier. Aceasta este cea mai mare proporție de gene exprimate în orice parte a corpului. Aceste gene influențează dezvoltarea și funcționarea creierului și, în cele din urmă, controlează modul în care ne mișcăm, gândim, simțim și ne comportăm. Combinate cu efectele mediului în care trăim, modificările acestor gene pot determina, de asemenea, dacă suntem expuși riscului unei anumite boli și, în cazul în care suntem, evoluția pe care aceasta ar putea-o urma.
Această broșură este o introducere în gene, în modul în care acestea funcționează în creier și în modul în care cercetarea genomică ajută la apariția unor noi terapii pentru tulburările neurologice.
top
De la ADN
Pentru a înțelege cum funcționează genele în creier, trebuie să înțelegem cum genele produc proteine. Acest lucru începe cu ADN-ul (acidul dezoxiribonucleic).
ADN-ul este o moleculă lungă împachetată în structuri numite cromozomi. Oamenii au 23 de perechi de cromozomi, inclusiv o singură pereche de cromozomi sexuali (XX la femei și XY la bărbați). În cadrul fiecărei perechi, un cromozom provine de la mama unui individ, iar celălalt de la tată. Cu alte cuvinte, moștenim jumătate din ADN-ul nostru de la fiecare dintre părinții noștri.
ADN-ul este format din două șiruri înfășurate împreună pentru a forma un dublu helix. În cadrul fiecărui șir, substanțele chimice numite nucleotide sunt folosite ca un cod pentru fabricarea proteinelor. ADN-ul conține doar patru nucleotide – adenină (A), timină (T), citozină (C) și guanină (G) – dar acest alfabet genetic simplu este punctul de plecare pentru fabricarea tuturor proteinelor din corpul uman, estimate la un număr de până la un milion.
top
La Gene
O genă este o porțiune de ADN care conține instrucțiunile pentru fabricarea sau reglarea unei proteine specifice.
Genele care fabrică proteine se numesc gene codificatoare de proteine. Pentru a fabrica o proteină, o moleculă strâns legată de ADN numită acid ribonucleic (ARN) copiază mai întâi codul din ADN. Apoi, mașinăria de fabricare a proteinelor din interiorul celulei scanează ARN-ul, citind nucleotidele în grupuri de trei. Aceste triplete codifică 20 de aminoacizi distincți, care sunt elementele constitutive ale proteinelor. Cea mai mare proteină umană cunoscută este o proteină musculară numită titină, care constă în aproximativ 27.000 de aminoacizi.
Câteva gene codifică mici bucăți de ARN care nu sunt folosite pentru a produce proteine, dar sunt în schimb folosite pentru a le spune proteinelor ce să facă și unde să meargă. Acestea se numesc gene non-codificatoare sau gene ARN. Există mult mai multe gene ARN decât genele care codifică proteine.
top
La proteine
Proteinele formează mașinăria internă din celulele creierului și țesutul conjunctiv dintre celulele creierului. Ele controlează, de asemenea, reacțiile chimice care permit celulelor creierului să comunice între ele.
Câteva gene produc proteine care sunt importante pentru dezvoltarea timpurie și creșterea creierului sugarului. De exemplu, gena ASPM produce o proteină care este necesară pentru producerea de noi celule nervoase (sau neuroni) în creierul în curs de dezvoltare. Alterările acestei gene pot cauza microcefalie, o afecțiune în care creierul nu reușește să crească la dimensiunea normală.
Certe gene produc proteine care la rândul lor produc neurotransmițători, care sunt substanțe chimice care transmit informații de la un neuron la altul. Alte proteine sunt importante pentru stabilirea conexiunilor fizice care leagă diverși neuroni în rețele.
Încă alte gene produc proteine care acționează ca menajere în creier, menținând neuronii și rețelele lor în bună stare de funcționare.
De exemplu, gena SOD1 produce o proteină care luptă împotriva deteriorării ADN-ului în neuroni. Alterările acestei gene sunt una dintre cauzele bolii sclerozei laterale amiotrofice (ALS), în care o pierdere progresivă a neuronilor care controlează mușchii duce în cele din urmă la paralizie și moarte. Se crede că gena SOD1 deține indicii importante despre motivul pentru care neuronii mor în forma comună “sporadică” a SLA, care nu are o cauză cunoscută.
top
Cum este reglată expresia genică
Știm ce proteină va produce o genă uitându-ne la codul său, numit și secvența sa de ADN. Ceea ce nu putem prezice este cantitatea de proteină care va fi produsă, când va fi produsă sau ce celulă o va produce.
Care celulă activează doar o fracțiune din genele sale, în timp ce pe restul le reduce la tăcere. De exemplu, genele care sunt exprimate în celulele creierului pot fi reduse la tăcere în celulele hepatice sau în celulele cardiace. Unele gene sunt activate doar în timpul primelor luni de dezvoltare umană și apoi sunt reduse la tăcere mai târziu.
Ce determină aceste modele unice de expresie a genelor? La fel ca oamenii, celulele au o descendență unică și tind să moștenească trăsături de la părinții lor. Așadar, originile unei celule influențează genele pe care le activează pentru a produce proteine. Mediul înconjurător al celulei – expunerea acesteia la celulele din jur și la hormoni și alte semnale – contribuie, de asemenea, la determinarea proteinelor pe care le produce celula. Aceste indicații din trecutul unei celule și din mediul înconjurător acționează prin intermediul multor factori de reglare din interiorul celulei, dintre care unii sunt descriși în secțiunile următoare.
Proteinele de legare a ADN-ului
Circa 10 la sută din genele din genomul uman codifică proteine de legare a ADN-ului. Unele dintre aceste proteine recunosc și se atașează la bucăți specifice de ADN pentru a activa expresia genică. Un alt tip de proteină de legare a ADN-ului, numită histonă, acționează ca o bobină care poate menține ADN-ul în serpentine strânse și, astfel, poate suprima expresia genică.
ARNsc
Dispersate în tot genomul sunt multe tipuri de ARN mic (sRNA) care reglează activ expresia genică. Datorită lungimii lor scurte, acestea sunt capabile să țintească, să se potrivească și să dezactiveze mici fragmente de cod genetic.
Factori epigenetici
Cuvântul epigenetică provine din cuvântul grecesc epi, care înseamnă deasupra sau alături. În sens larg, epigenetica se referă la modificări de lungă durată ale expresiei genelor, fără modificări ale codului genetic. Factorii epigenetici includ mărci sau etichete chimice pe ADN sau pe histone care pot afecta expresia genelor.
top
Variații în codul genetic
O variație genetică este o schimbare permanentă în secvența de ADN care alcătuiește o genă. Majoritatea variațiilor sunt inofensive sau nu au nici un efect. Cu toate acestea, alte variații pot avea efecte dăunătoare care duc la boli. Alteori pot fi benefice pe termen lung, ajutând o specie să se adapteze la schimbare.
Poliimorfismul de nucleotidă unică (SNP)
SNP-urile sunt variații care implică o schimbare la nivelul unei singure nucleotide. Se estimează că genomul uman conține mai mult de 10 milioane de SNP-uri diferite. Deoarece SNP-urile sunt modificări atât de mici în cadrul ADN-ului, cele mai multe dintre ele nu au niciun efect asupra expresiei genice. Cu toate acestea, unele SNP-uri sunt responsabile pentru trăsăturile noastre unice, cum ar fi culoarea părului și a ochilor. Alte SNP-uri pot avea efecte subtile asupra riscului nostru de a dezvolta boli comune, cum ar fi bolile de inimă, diabetul sau accidentele vasculare cerebrale.
Variația numărului de copii (CNV)
Cel puțin 10 la sută din genomul uman este alcătuit din CNV-uri, care sunt bucăți mari de ADN care sunt șterse, copiate, inversate sau rearanjate în alt mod în combinații care pot fi unice pentru fiecare individ. Aceste bucăți de ADN implică adesea genele care codifică proteine. Acest lucru înseamnă că CNV-urile sunt susceptibile de a schimba modul în care o genă își produce proteina.
Din moment ce genele apar de obicei în două copii, una moștenită de la fiecare părinte, un CNV care implică o singură genă lipsă ar putea scădea producția unei proteine sub cantitatea necesară.
Având prea multe copii ale unei gene poate fi, de asemenea, dăunătoare. Deși cele mai multe cazuri de boală Parkinson sunt sporadice (fără o cauză cunoscută), unele cazuri au fost legate de deținerea a două sau mai multe copii ale genei SNCA, care codifică o proteină numită alfa-sinucleină. Excesul de alfa-sinucleină se acumulează în aglomerări în interiorul celulelor cerebrale și pare să blocheze mașinăria celulelor. Din motive care nu sunt clare, aglomerări similare sunt asociate cu boala Parkinson sporadică.
Mutație genetică unică
Câteva variații genetice sunt mici și afectează doar o singură genă. Cu toate acestea, aceste mutații genetice unice pot avea consecințe mari, deoarece afectează instrucțiunile unei gene pentru fabricarea unei proteine. Mutațiile unei singure gene sunt responsabile pentru multe boli neurologice ereditare rare.
De exemplu, boala Huntington este rezultatul a ceea ce se numește o “repetiție triplet” extinsă în gena huntingtină. Genele normale au adesea repetiții triplet, în care același cod de aminoacizi triplet apare de mai multe ori ca o bâlbâială. Aceste repetări sunt de obicei inofensive.
În gena huntingtină, repetările triplet de 20 până la 30 de ori sunt normale. Dar la persoanele cu boala Huntington, numărul de repetări ajunge la 40 sau mai multe. Mutația creează o proteină de formă anormală care este toxică pentru neuroni. Pe măsură ce celulele încep să moară, apar simptomele bolii Huntington – mișcări incontrolabile de contorsionare a picioarelor și brațelor, pierderea coordonării musculare și modificări ale personalității și gândirii.
top
Rolul genelor în bolile neurologice
Majoritatea mutațiilor genetice unice care cauzează tulburări neurologice rare, cum ar fi boala Huntington, au fost identificate. În schimb, mai sunt încă multe de învățat despre rolul variațiilor genetice în tulburările și afecțiunile neurologice comune, precum boala Alzheimer și accidentul vascular cerebral. Câteva lucruri sunt clare. În primul rând, pentru majoritatea oamenilor, o interacțiune complexă între gene și mediu influențează riscul de a dezvolta aceste boli. În al doilea rând, în cazul în care se știe că anumite variații genetice specifice, cum ar fi SNP-urile, afectează riscul de îmbolnăvire, impactul unei singure variații este de obicei foarte mic. Cu alte cuvinte, majoritatea persoanelor afectate de accident vascular cerebral sau de boala Alzheimer au avut parte de o combinație nefericită de multe “lovituri” în genom și în mediu. În cele din urmă, dincolo de modificările în secvența ADN, modificările în reglarea genelor – de exemplu, prin ARNsm și factori epigenetici – pot juca un rol cheie în boală.
Cercetătorii caută conexiuni între gene și riscul de boală prin efectuarea a două tipuri de studii. Într-un studiu de asociere la nivelul întregului genom (GWA), oamenii de știință caută SNP-uri sau alte modificări în secvența ADN, comparând genomurile subiecților (oameni, animale de laborator sau celule) care au o boală și subiecții care nu au boala respectivă. Într-un alt tip de studiu numit profilare a expresiei genice, oamenii de știință caută modificări în expresia și reglarea genelor care sunt asociate cu o boală.
Ambele tipuri de studii folosesc adesea un dispozitiv numit microarray de ADN, care este un mic cip, numit uneori cip genetic, acoperit cu rânduri și rânduri de fragmente de ADN. Fragmentele acționează ca sonde pentru ADN (într-un studiu GWA) sau ARN (în profilarea expresiei genice) izolate dintr-o probă de sânge sau țesut.
Din ce în ce mai mult, oamenii de știință realizează aceste studii prin secvențiere directă, care implică citirea secvențelor de ADN sau ARN nucleotidă cu nucleotidă. Secvențierea a fost cândva o procedură costisitoare și consumatoare de timp, dar un nou set de tehnici numite secvențiere de generație următoare a apărut ca o modalitate eficientă și rentabilă de a obține o citire detaliată a genomului.
top
Gene la lucru pentru tratamente și cure mai bune
Medicii pot prescrie teste bazate pe ADN pentru a căuta mutațiile care cauzează afecțiuni cu mutație genetică unică, cum ar fi distrofia musculară Duchenne, neurofibromatoza de tip 1 și boala Huntington. Testele genetice sunt adesea folosite pentru a confirma diagnosticul de boală la persoanele care au deja simptome, dar pot fi folosite și pentru a stabili prezența unei mutații la persoanele care prezintă risc de boală, dar care nu au dezvoltat încă niciun simptom.
În laborator, studiile GWA și studiile de profilare a expresiei genice conduc la descoperirea unor noi posibilități de prevenire, diagnosticare și tratament al bolilor. Atunci când oamenii de știință identifică o genă sau o cale de reglementare genetică asociată cu o boală, ei descoperă noi ținte potențiale pentru terapie.
Se așteaptă ca înțelegerea relațiilor dintre gene și bolile complexe să joace, de asemenea, un rol important în medicina personalizată. Într-o zi, scanarea genomului pe bază de microarray-uri ar putea deveni o modalitate de rutină pentru a estima riscul genetic al unei persoane de a dezvolta boli precum accidentul vascular cerebral, boala Alzheimer, boala Parkinson și anumite tipuri de cancer cerebral. De asemenea, cercetătorii speră să dezvolte “cocktailuri” de medicamente personalizate care să se potrivească profilului genetic unic al unei persoane. Cercetătorii cred că aceste medicamente personalizate vor fi mult mai puțin susceptibile decât medicamentele actuale de a provoca efecte secundare.
Interferența ARN (RNAi) este o tehnică care profită de capacitatea ARN-urilor mici de a modifica expresia genelor. În viitor, ARNi ar putea fi utilizat în scop terapeutic pentru a alimenta o genă care a fost redusă la tăcere în mod anormal sau pentru a o reduce pe cea care este hiperactivă. Există încă multe obstacole tehnice care trebuie depășite înainte ca aceste tipuri de tratamente să devină realitate. De exemplu, cercetătorii nu știu încă cum să livreze cel mai bine aceste molecule în sistemul nervos.
Acestea sunt doar câteva dintre modurile în care oamenii de știință folosesc cunoștințele nou descoperite despre expresia genelor pentru a face viața mai bună pentru persoanele cu tulburări neurologice.
top
Unde pot obține mai multe informații?
Pentru informații despre alte afecțiuni neurologice sau programe de cercetare finanțate de National Institute of Neurological Disorders and Stroke, contactați Brain Resources and Information Network (BRAIN) al Institutului la:
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
(800) 352-9424
www.ninds.nih.gov
top
Preparat de:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
NIH Publication No. 10-5475
Iulie 2010
Materialul legat de sănătate al INDS este furnizat doar în scop informativ și nu reprezintă în mod necesar o aprobare sau o poziție oficială a Institutului Național pentru Tulburări Neurologice și Accidente Vasculare Cerebrale (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) sau a oricărei alte agenții federale. Sfaturile cu privire la tratamentul sau îngrijirea unui pacient individual trebuie obținute prin consultarea unui medic care a examinat acel pacient sau este familiarizat cu istoricul medical al acestuia.
Toate informațiile pregătite de NINDS sunt de domeniul public și pot fi copiate în mod liber. Se apreciază citarea NINDS sau a NIH.
.