Introducere

Candidoza invazivă este o cauză importantă de complicații și deces la pacienții spitalizați. Amfotericina B a servit ca tratament standard timp de cinci decenii, dar efectele toxice îi limitează adesea utilizarea. Fluconazolul are un rol în tratamentul candidozei la pacienții fără neutropenie.1 Cu toate acestea, unele specii de Candida, cum ar fi Candida krusei sau Candida glabrata, sunt frecvent rezistente la fluconazol. Acest fapt și activitatea fungistatică a triazolilor constituie principalele limitări ale fluconazolului ca tratament de primă linie în candidaemie. După studiile lui Mora Duarte și colab.2 , Reboli și colab.3 și Kuse și colab.4 , echinocandinele au apărut ca agenți importanți pentru tratamentul candidozei invazive. Activitatea echinocandinelor este fungicidă, iar spectrul său include toate speciile de Candida spp. Recent, ghidurile pentru managementul pacienților cu candidoză invazivă și candidoză mucoasă au recomandat fluconazol sau o echinocandină ca terapie inițială pentru majoritatea pacienților adulți.5

Am realizat studiul de față cu scopul de a analiza influența tratamentului antifungic asupra rezultatului infecției în sânge cu Candida spp. într-o singură instituție în două perioade de timp: înainte și după introducerea echinocandinei în practica clinică.

Pacienți și metode

Situația și colectarea datelor

Situația a fost Spitalul Clínic din Barcelona, un centru terțiar universitar cu 700 de paturi care oferă îngrijiri medicale, chirurgicale și intensive specializate și extinse pentru o populație urbană de 500 000 de persoane. Din ianuarie 1991 s-a desfășurat un program de supraveghere a hemoculturilor. Pe scurt, un specialist în boli infecțioase și un microbiolog examinează fișele pacienților cu hemoculturi pozitive. În funcție de contextul clinic și de rezultatele hemoculturii, de identificarea organismului și de susceptibilități, aceștia au recomandat o terapie antimicrobiană specifică. Pacienții au fost observați de la diagnosticul de candidoză până la 30 de zile de urmărire, deces sau externare. Datele referitoare la episodul de candidaemie sunt astfel colectate prospectiv și introduse într-o bază de date concepută special pentru programul de supraveghere a hemoculturilor.

Designul studiului și criteriile de includere

Tipul studiului a fost o analiză a cazurilor de infecții monomicrobiene ale Candida spp. în sânge colectate prospectiv prin programul de supraveghere a hemoculturilor descris anterior, din ianuarie 1994 până în decembrie 2008. Comitetul de etică al spitalului a aprobat studiul.

Metode microbiologice

Între 1994 și 1997, probele de sânge au fost procesate cu sistemul BACTEC NR-730 (Becton-Dickinson Microbiology Systems) și menținute de rutină timp de 7 zile. Din 1998, am folosit sistemul BACTEC 9240 (Becton-Dickinson Microbiology Systems) cu o perioadă de incubație de 5 zile. Izolații au fost identificați prin tehnici standard, inclusiv prin metode comercializate, atunci când acestea erau disponibile (Api 20 C AUX, bioMérieux; Auxacolor, Bio-Rad; și plăci Chromagar, Becton Dickinson). CMI au fost determinate printr-o metodă de microdiluție utilizând recomandările menționate în documentele CLSI publicate începând cu 1997 (M27-A-M27-A3).6

Caracteristicile pacienților

Au fost obținute următoarele date pentru toți pacienții: vârsta, sexul, comorbiditățile preexistente, prognosticul bolii de bază, terapia antimicrobiană anterioară, intervenții chirurgicale anterioare (în ultima lună), administrarea curentă de ≥20 mg de corticosteroizi în fiecare zi, sursa candidozei, numărul de leucocite, originea infecției (dobândită în comunitate sau nosocomială, inclusiv ultima spitalizare convențională sau ultima vizită în ambulatoriu), durata spitalizării înainte de diagnosticul de candidaemie, internarea în unitatea de terapie intensivă (ICU), necesitatea ventilației mecanice, tratamentul antifungic empiric și definitiv, prezența șocului și mortalitatea.

Definiția termenilor

Candidemia semnificativă a fost definită ca fiind una sau mai multe hemoculturi pozitive pentru Candida spp. și semne și simptome de septicemie evidente clinic (așa cum au fost descrise anterior).7 Un episod de candidaemie a fost considerat a fi nosocomial dacă a avut loc la ≥72 h după internare sau dacă pacientul fusese spitalizat în decurs de 2 săptămâni înainte de internarea curentă sau dacă a beneficiat de asistență medicală pe termen lung (legată de asistență medicală); în caz contrar, candidaemia a fost considerată a fi dobândită în comunitate. Sursa de infecție a fost determinată de un specialist senior în boli infecțioase, care a luat în considerare istoricul medical al pacientului, examenul fizic și rezultatele altor teste microbiologice și ale explorării imagistice complementare. Un cateter intravenos a fost considerat a fi sursa candidemiei atunci când, în absența oricărui alt focar clinic aparent, a fost prezent oricare dintre următoarele criterii: semne inflamatorii locale sau supurație la locul de inserție sau o cultură pozitivă a vârfului cateterului în care a fost cultivată aceeași Candida spp. ca cea izolată în sângele periferic. Din ianuarie 2000, următorul criteriu a fost inclus în definiția unei infecții sanguine legate de cateter: cu cel puțin 2 ore mai devreme, aceeași creștere a microorganismului în cultura de sânge prelevată din cateter ca și în cultura de sânge prelevată prin puncție venoasă.8,9 O sursă abdominală a fost definită atunci când candidaemia a fost simultană cu peritonita sau cu un izolat de Candida spp. într-un drenaj abdominal. Atunci când nu a putut fi demonstrată nicio infecție focală, sursa a fost clasificată ca fiind necunoscută.

Co-morbiditatea a fost definită ca fiind o boală sau un tratament care ar putea predispune pacienții la infecție, modifica mecanismele de apărare sau provoca afectare funcțională, cum ar fi următoarele: diabet; ciroză hepatică; insuficiență renală; alcoolism (>100 g de alcool în fiecare zi); utilizatori de droguri injectabile; boală neoplazică activă; boală pulmonară obstructivă cronică severă; boală cardiacă severă cu insuficiență cardiacă simptomatică; demență severă; și administrarea de medicamente imunosupresoare (≥20 mg de corticosteroizi în fiecare zi în mod regulat). Prognosticul bolii de bază a fost clasificat, în conformitate cu criteriile lui McCabe și Jackson, ca fiind rapid fatal (când decesul era așteptat în ≤3 luni), fatal în ultimă instanță (când decesul era așteptat într-o perioadă de >3 luni, dar <5 ani) și non-fatal (când speranța de viață era ≥5 ani).10

Tratamentul antifungic, fie empiric, fie definitiv (înainte sau, respectiv, după ce rezultatele microbiologice și susceptibilitățile au fost cunoscute), a fost considerat adecvat dacă cel puțin unul dintre medicamentele antifungice implicate a avut activitate in vitro împotriva unui izolat de Candida spp. și dacă doza și calea de administrare au fost adecvate. Șocul a fost definit ca fiind o presiune sistolică de <90 mmHg care nu a răspuns la tratamentul cu fluide sau a necesitat tratament medicamentos vasoactiv.7 Decesul a fost considerat legat de infecția din sânge dacă a survenit înainte de dispariția simptomelor sau a semnelor sau în termen de 7 zile de la debutul candidozei și dacă nu a existat nicio altă explicație; în caz contrar, decesul în termen de 30 de zile de la debutul candidozei a fost considerat fără legătură cu episodul.

Follow-up

Pacienții au fost observați de la diagnosticul de candidaemie până la 30 de zile după aceea, până la decesul în spital sau până la externare.

Analiză statistică

Analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul programului SPSS (versiunea 14.0; SPSS, Chicago, IL, SUA). Variabilele continue sunt exprimate ca medie ± SD sau mediană (interval) în funcție de omogenitatea lor. Variabilele categoriale au fost comparate cu ajutorul testului χ2 sau al testului Fisher’s Exact (atunci când a fost necesar). Variabilele cantitative au fost comparate cu ajutorul testului t Student-Fisher sau al analizei de varianță (ANOVA). Testele nonparametrice au fost utilizate atunci când condițiile de aplicare nu au fost aplicabile. Semnificația statistică a fost definită ca o valoare P cu două cozi <0,05.

Variabilele cu P ≤ 0,2 în analiza univariată au fost analizate în continuare prin utilizarea unei analize multivariate necondiționate în trepte (regresie logistică) pentru a afla factorii independenți asociați cu mortalitatea. În scopul analizei, am luat în considerare mortalitatea legată și nelegată (în termen de 30 de zile de la infecția din fluxul sanguin) împreună, iar perioada de studiu a fost împărțită în două perioade în funcție de introducerea echinocandinei în practica clinică (perioada A, 1994-2003; și perioada B, 2004-2008).

Rezultate

În timpul celor 15 ani de studiu, au fost raportate 433 de infecții monomicrobiene cu Candida spp. în fluxul sanguin din 15 628 (3%) de episoade de hemocultură pozitive. Tabelul 1 prezintă caracteristicile epidemiologice și clinice ale episoadelor de candidaemie incluse în studiu. Neoplasmul hematologic și cancerul de organe solide au fost cele mai frecvente comorbidități. Au existat 399 (92%) cazuri de achiziție nosocomială. Focarul necunoscut și cel legat de cateter au fost cele mai frecvente surse de candidaemie (55% și, respectiv, 35%). Un total de 262 (61%) de episoade de candidaemie au fost înregistrate în prima perioadă de studiu (perioada A: 1994-2003), în timp ce 171 (39%) de episoade au fost incluse în cea de-a doua perioadă (perioada B: 2004-2008). Mortalitatea a fost constatată în 132 de cazuri (30%) în întreaga serie. Au fost înregistrate 94 (36%) decese în perioada A și 38 (22%) decese în perioada B (P = 0,03). Candida albicans a fost cea mai frecventă specie (211; 49% din cazuri), urmată de Candida parapsilosis (77; 18%), Candida tropicalis (62; 14%), C. glabrata (50; 12%), C. krusei (20; 5%) și alte specii (13; 3%).