TERAPIA PROFILAXICĂ PENTRU REDUCEREA COMPLICAȚIILOR POSTOPERATORII

Pe baza unei analize a factorilor predispozanți, mecanismul responsabil în primul rând pentru complicațiile postoperatorii după chirurgia pancreatică este prezența enzimelor digestive proteolitice. Acest factor de risc este potențial controlabil prin inhibarea secreției exocrine pancreatice și, în special, prin reducerea concentrației de proteaze. Studiile efectuate pe voluntari au demonstrat că farmacoterapia cu somatostatină-14 poate avea un impact semnificativ asupra secreției de protează pancreatică.12,13 Klempa și colegii14 au introdus pentru prima dată conceptul de inhibare a secreției gastrointestinale pentru a reduce complicațiile postoperatorii în 1979, într-un studiu necontrolat cu un număr limitat de pacienți. Datele preliminare ale acestui studiu au sugerat că infuzia intravenoasă continuă de somatostatină-14, un inhibitor puternic al secreției gastrointestinale, a redus apariția complicațiilor postoperatorii atunci când a fost administrată perioperator la pacienții supuși procedurii Whipple.14

Somatostatina-14 și analogii săi

Somatostatina-14, un hormon de 14 aminoacizi, este bine stabilit ca un inhibitor puternic al secreției gastrointestinale, inhibând atât secreția pancreatică endocrină, cât și cea exocrină și, de asemenea, secreția diferiților hormoni, inclusiv colecistochinina, polipeptidul intestinal vasoactiv, secretina și polipeptidul gastrointestinal. În plus, s-a constatat că somatostatina-14 are efecte reglatoare suplimentare în reducerea motilității gastrointestinale, a secreției gastrice, a golirii vezicii biliare și a fluxului sanguin pancreatic.15-18 Activitatea fiziologică a somatostatinei-14 poate avea un impact considerabil în prevenirea complicațiilor postoperatorii legate de pancreas. Inhibarea secreției gastrointestinale va reduce atât volumul de lichid secretat, cât și conținutul de enzime distructive tisulare. În plus, reducerea fluxului sanguin este probabil să diminueze potențialul de hemoragie gravă, deși acest lucru poate fi în detrimentul vindecării după operație. Somatostatina-14 stimulează, de asemenea, sistemul reticuloendotelial, rezultând o activitate fagocitară sporită, care poate proteja împotriva sepsisului.19

Analogul sintetic al somatostatinei octreotidă este o octapeptidă care a fost dezvoltată pentru a prelungi timpul de înjumătățire al hormonului nativ. Timpul de înjumătățire al octreotidei a fost mărit la aproximativ 113 minute după o singură injecție subcutanată,17 comparativ cu 1-2 minute pentru somatostatina-14.18 Octreotida are un mod de acțiune și efecte clinice similare cu cele ale somatostatinei-14, mediate prin interacțiunea cu receptorii de somatostatină (SSTR) (revizuit de Jenkins19 și Lamberts și colaboratorii20). Până în prezent, au fost identificate cinci subtipuri SSTR și, în timp ce somatostatina-14 se leagă de toate cele cinci cu o afinitate ridicată, octreotida are o acțiune redusă sau inexistentă asupra SSTR 1 și 4, un efect moderat asupra SSTR 3 și are doar o afinitate de legare ridicată pentru subtipurile SSTR 2 și 5.21-24 Un studiu realizat de Buscail și colaboratorii25 a investigat expresia subtipurilor de receptori ai somatostatinei în țesuturile umane normale sau în liniile celulare de origine pancreatică, utilizând reacția în lanț a polimerazei cu transcriptază inversă. A fost demonstrată o expresie eterogenă a sst1, sst2, sst4 și sst5; cu toate acestea, sst3 a fost exprimat rar sau nu a fost exprimat.

Utilizarea profilactică a octreotidei în prevenirea complicațiilor postoperatorii în urma unei intervenții chirurgicale pancreatice a fost investigată într-o serie de studii multicentrice randomizate, orbite, controlate1,26-29 și, de asemenea, într-un studiu randomizat deschis.30 În schimb, există mult mai puține date disponibile în ceea ce privește utilizarea somatostatinei-14 în tratamentul profilactic perioperator. Acest lucru se poate datora opiniei predominante conform căreia, din cauza duratei sale de înjumătățire prelungite, octreotida administrată prin injecție subcutanată de trei ori pe zi este mai convenabilă decât o perfuzie continuă de somatostatină-14. Până în prezent, a existat un singur studiu multicentric, randomizat, controlat cu placebo, care a evaluat eficacitatea somatostatinei-14 în prevenirea complicațiilor după procedura Whipple.31

Experiența clinică cu octreotidă

Au fost efectuate patru studii multicentrice prospective, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, utilizând un protocol similar.1,26-28 Pacienții cu boală malignă sau pancreatită cronică la care a fost necesară o intervenție chirurgicală abdominală (rezecție pancreatică sau anastomoză a canalului pancreatic) au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie octreotidă 100 μg de trei ori pe zi, fie placebo, ambele administrate cu o oră înainte de operație prin injecție subcutanată și menținute timp de șapte zile. Definițiile complicațiilor postoperatorii au fost similare (deși nu identice) și sunt rezumate în tabelul 2; acestea sunt prezentate în detaliu în altă parte.1,26,27,34

Studiul lui B)chler et al (1992)26

Acest studiu a recrutat pacienți din 18 centre germane, iar subiecții au fost stratificați în două grupe de risc pentru apariția complicațiilor postoperatorii. După cum s-a discutat anterior, boala de bază și consistența pancreatică pot influența rezultatul intervenției chirurgicale. Pacienții cu tumori pancreatice sau periampulare (pancreas moale) au fost clasificați ca având un risc ridicat, iar pacienții cu pancreatită cronică (pancreas fibrotic) au fost clasificați ca având un risc scăzut. Un total de 246 de pacienți care au îndeplinit criteriile de intrare au fost repartizați aleatoriu în grupuri de tratament (octreotidă n=125) și placebo (n=121). Pacienții din ambele grupuri au fost bine asortați în ceea ce privește vârsta, sexul, tipul de intervenție chirurgicală și boala de bază. Procedurile efectuate au inclus: procedura Whipple (61,8%), rezecția capului pancreatic de salvare a duodenului (19,5%), rezecția pancreatică stângă (12,6%), pancreatico-jejunostomie (3,3%), enucleare (1,2%) și altele (1,6%).

Rezultatele studiului sunt rezumate în tabelul 3. În general, mortalitatea a fost de 4,5% în perioada de 90 de zile de la intervenția chirurgicală, fără diferențe semnificative între grupurile de tratament. Cele mai frecvente complicații raportate au fost fistulele pancreatice (27,6%), insuficiența pulmonară (11,4%), hemoragia (8,9%), abcesul (8,1%), colectarea de lichid (6,9%), scurgerea anastomozei (5,3%), șocul (5,3%), sepsisul (3,7%), pancreatita postoperatorie (1,6%) și insuficiența renală (1,2%). Rata generală a complicațiilor și frecvența fistulei pancreatice, a abcesului, a sepsisului, a insuficienței pulmonare și a pancreatitei postoperatorii au fost mai mici la pacienții tratați cu octreotidă decât la cei care au primit placebo, la fel ca și nivelurile enzimelor pancreatice serice. În grupurile de risc stratificat, rata generală a complicațiilor a fost semnificativ (ph0,01) redusă la pacienții cu risc ridicat care au primit octreotidă în comparație cu placebo (38% v 65% pentru octreotidă și, respectiv, placebo). În timp ce o tendință similară a fost observată la pacienții cu risc scăzut, diferența în ceea ce privește rata globală a complicațiilor nu a atins semnificația. Incidența formării de fistule a fost redusă la pacienții cu risc ridicat (24% în grupul octreotidă v 41% în grupul placebo) și în populația totală de pacienți (18% în grupul octreotidă v 38% în grupul placebo). Octreotida s-a dovedit a fi bine tolerată, iar incidența efectelor secundare minore a fost comparabilă între cele două grupuri. Autorii au concluzionat că administrarea perioperatorie de octreotidă reduce complicațiile postoperatorii tipice și că efectele tratamentului au fost mai accentuate la pacienții cu risc ridicat.

Studiul lui Pederzoli și colab. (1994)1

Pacienții cu carcinom pancreatic sau periampulmonar, sau pancreatită cronică, au fost recrutați din 20 de centre italiene. Ca și în cazul studiului lui B)chler et al, subiecții au fost stratificați ca fiind cu risc ridicat sau scăzut în funcție de boala de bază și de consistența consecventă a pancreasului. Un total de 252 de pacienți au fost randomizați în grupuri de tratament (octreotidă n=122) și placebo (n=130). Pacienții din ambele grupuri au fost omogeni în ceea ce privește vârsta, sexul, tipul de intervenție chirurgicală și boala de bază. Procedurile efectuate au inclus: procedura Whipple (39,7%), pancreatico-jejunostomie (26,2%), rezecție pancreatică stângă (23,8%), enucleare (5,6%), rezecție intermediară (2,8%) și rezecție a capului pancreatic cu economisire de duoden (2%).

Mortalitatea generală a fost de 2,8% într-o perioadă postoperatorie de 90 de zile și nu s-a observat nicio diferență semnificativă între grupurile de tratament (tabelul 3). În general, frecvența complicațiilor a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu octreotidă decât la cei care au primit placebo (ph0,01), iar incidența formării de fistule a fost redusă (9% în grupul octreotidă vs. 18% în grupul placebo). Cu toate acestea, într-un mod oarecum surprinzător și în contrast cu constatările lui B)chler și ale colegilor26 , tendința generală de reducere a complicațiilor a atins semnificația doar la pacienții cu risc scăzut (ph0,05). Cele mai frecvente complicații raportate în grupurile octreotidă și, respectiv, placebo, au fost fistulele pancreatice (9% v 18%), colectarea de lichid (6,6% v 10%), sepsisul (1,6% v 6,1%), scurgerea anastomozei (3,3% v 3,8%) și abcesul (2,5% v 4,6%). Octreotida a fost, în general, bine tolerată, deși la patru pacienți au fost raportate efecte secundare moderate până la severe în urma tratamentului cu octreotidă, ceea ce a dus la întreruperea tratamentului într-un caz din cauza erupției cutanate febrile. În concluzie, autorii au afirmat că octreotida a redus complicațiile asociate cu chirurgia pancreatică electivă.

Studiul lui Montorsi et al (1995)27

Acest studiu multicentric a înrolat 278 de pacienți: 54 au fost eliminați din studiu-50 din cauza prezenței bolii neoplazice avansate care a necesitat o intervenție chirurgicală paliativă și patru care au necesitat o pancreatectomie totală. Rezultatele histologice ale specimenelor rezecate au evidențiat o majoritate de carcinoame pancreatice și periampulare (64,3%). Neoplasmele abdominale (17,1%), pancreatita cronică (8%), tumorile endocrine (6,5%) și afecțiuni diverse (3,7%) au reprezentat restul pacienților. Deoarece proporția de pacienți cu pancreatită cronică a fost relativ scăzută, nu s-a efectuat nicio stratificare a riscului. Un total de 218 pacienți au fost randomizați în grupuri de tratament (octreotidă n=111) și placebo (n=107). Pacienții din ambele grupuri au fost comparabili în ceea ce privește vârsta, sexul, tipul de intervenție chirurgicală și boala de bază. Procedurile efectuate au inclus: procedura Whipple (39,9%), rezecția capului pancreatic cu salvarea duodenului (25,7%), rezecția pancreatică stângă (24,8%), pancreatectomie subtotală (5,5%), enucleare (2,3%) și altele (1,8%).

Rezultatele studiului sunt rezumate în tabelul 3. Mortalitatea generală a fost de 6,9% într-o perioadă postoperatorie de 60 de zile, fără diferențe semnificative între grupurile de tratament. Frecvența atât a complicațiilor globale, cât și a formării fistulei pancreatice a fost semnificativ redusă în grupul de tratament cu octreotidă în comparație cu cei care au primit placebo (ph0,05). Cele mai frecvente complicații raportate în grupurile octreotidă și, respectiv, placebo, au fost fistulele pancreatice (9% v 20%), sângerările (7,2% v 8,4%), scurgerile de anastomoză (2,7% v 8,4%), colectarea de lichid (1,8% v 8,4%) și abcesele (3,6% v 2,8%). Din nou, octreotida a fost, în general, bine tolerată, cu o incidență scăzută a efectelor secundare (2,8%) distribuite în mod egal între cele două grupuri de tratament. Autorii au concluzionat că octreotida a fost capabilă să reducă incidența fistulelor pancreatice și a altor complicații legate de butuc la un grad semnificativ din punct de vedere statistic.

Studiul lui Friess et al (1995)28

În contrast cu studiile descrise anterior, acest studiu s-a concentrat pe populația cu risc scăzut și au fost recrutați doar pacienții cu pancreatită cronică care necesitau rezecție pancreatică sau anastomoză a canalului pancreatic. Un total de 247 de subiecți din 19 departamente chirurgicale din Germania au fost evaluați și randomizați pentru tratament (octreotidă n=122) și placebo (n=125). Pacienții din ambele grupuri au fost potriviți în ceea ce privește vârsta, sexul, tipul de intervenție chirurgicală și boala de bază. Procedurile efectuate au inclus: procedura Whipple (28%), pancreatico-jejunostomie (25%), rezecție pancreatică stângă (22%), rezecție a capului pancreatic cu salvarea duodenului (22%) și altele (3%).

Mortalitatea generală a fost de 1,2% în perioada de 90 de zile după operație, fără diferențe semnificative între grupurile de tratament (tabelul 3). Rata globală a complicațiilor a fost semnificativ redusă în urma tratamentului cu octreotidă comparativ cu placebo (16,4% v 29,6%; ph0,007). Cele mai frecvente complicații raportate în grupurile octreotidă și, respectiv, placebo, au fost fistulele pancreatice (9,8% v 22,4%), colectarea de lichid (3% v 9,6%), insuficiența pulmonară (6,5% v 2,4%) și sângerările (5,7% v 3,2%). În acest studiu, reducerea formării fistulelor și a acumulării de lichid a atins semnificația statistică (ph0,05). Octreotida s-a dovedit a fi bine tolerată, iar incidența efectelor secundare minore a fost comparabilă între grupuri. Acest studiu a demonstrat că, atunci când este utilizată perioperator, octreotida a redus substanțial riscul de complicații postoperatorii în urma unei intervenții chirurgicale majore pentru pancreatită cronică.

Studiul ARC-AURC (1997)29

Acest studiu multicentric, prospectiv, randomizat și controlat a fost efectuat în Franța și a recrutat 230 de pacienți din 21 de instituții. Cu toate acestea, acest studiu a fost publicat doar sub formă de rezumat, iar detaliile privind protocolul și designul studiului sunt limitate. Pacienții au fost stratificați în funcție de gradul de fibroză pancreatică, ca fiind de risc ridicat (non-fibrotic) și de risc scăzut (fibrotic). În urma randomizării, 122 de pacienți au primit octreotidă 100 μg de trei ori pe zi timp de 10 zile, inițiată înainte de operație, iar 108 nu au primit octreotidă. Aceste două grupuri au fost omogene în ceea ce privește patologia de bază, consistența pancreatică și tipul de anastomoză efectuată. Intervențiile chirurgicale efectuate au fost: pancreaticoduodenectomie (77%) și rezecție splenopancreatică (23%).

Rezultatele sunt rezumate în tabelul 4. Mortalitatea generală a fost de 10%, fără diferențe semnificative între grupurile de tratament. S-a constatat că consistența țesutului pancreatic are un efect semnificativ asupra ratei de formare a fistulei; 35% în pancreasul non-fibrotic față de 14% în pancreasul fibrotic (ph0,01). Rata generală a complicațiilor la pacienții cu risc ridicat în urma intervenției chirurgicale a fost redusă în grupul de tratament cu octreotidă atât în urma procedurii Whipple (17% v 45%; ph0,04), cât și a pancreatico-jejunostomiei (24% v 41%; ph0,06). La pacienții cu țesut pancreatic moale supuși rezecției Whipple, incidența fistulelor pancreatice la pacienții cărora li s-a administrat octreotidă a fost redusă (12% în grupul octreotidă v 28,5% în grupul de control), dar nu într-o măsură semnificativă (ph0,07). În concluzie, s-a afirmat că octreotida poate fi benefică pentru pacienții cu un pancreas non-fibrotic supuși procedurii Whipple, prin reducerea riscului de complicații postoperatorii.

O singură instituție, deschis al lui Lowy și colab. (1997)30

Acest studiu a inclus subiecți cu carcinom pancreatic sau periampulmonar, iar cazurile confirmate de pancreatită cronică au fost excluse. Au fost recrutați mai puțini pacienți decât în studiile anterioare; 110 în total, randomizați pentru a primi octreotidă (n=57) sau niciun tratament (n=53). Pacienții din ambele grupuri au fost omogeni în ceea ce privește vârsta, sexul, tipul de intervenție chirurgicală și boala de bază. Toți pacienții au primit pancreaticoduodenectomie, inclusiv gastrectomie distală, iar conservarea pilorusului nu a fost efectuată. Spre deosebire de celelalte studii, pacienții au primit octreotidă 150 μg timp de cinci zile (în loc de 100 μg de trei ori pe zi timp de șapte zile). În plus, chimioterapie preoperatorie a fost administrată la 46% și 38% din grupurile tratate cu octreotidă și, respectiv, la grupul de control; iar radioterapia intraoperatorie cu fascicule de electroni a fost administrată la 60% și, respectiv, 57%. În plus, administrarea medicamentului de studiu nu a fost inițiată decât imediat după operație sau la sosirea la terapie intensivă chirurgicală. Pacienții au fost urmăriți doar până în a 30-a zi postoperatorie, mai degrabă decât pe o perioadă mai lungă (60-90 de zile), așa cum a fost descris în studiile anterioare.1,26-28 Lowy et al. au utilizat, de asemenea, definiții diferite; scurgerea anastomotică pancreatică a fost clasificată ca drenaj de lichid bogat în amilază (concentrație g2,5 ori mai mare decât limita superioară a limitei normale pentru amilaza serică) în asociere cu febră (g38°C), leucocitoză (număr de globule albe g10 000/l), septicemie sau necesitatea unui drenaj percutanat de lichid bogat în amilază. O scurgere anastomotică biochimică a fost definită ca un nivel ridicat de amilază (concentrație g2,5 ori mai mare decât limita superioară a limitei normale pentru amilază serică) în lichidul de drenaj în a treia zi postoperatorie sau după aceasta, care a fost asimptomatică și s-a rezolvat spontan.

Rezultatele studiului sunt rezumate în tabelul 4. Un pacient din grupul octreotidă a decedat în timpul studiului. Frecvența complicațiilor globale (octreotidă 30% față de control 25%) și rata de formare a fistulei (octreotidă 12% față de control 6%) au fost comparabile în ambele grupuri, deși ușor mai ridicate în grupul octreotidă în ambele cazuri. În plus, nu s-a observat o reducere semnificativă a perioadei de spitalizare. Octreotida a fost, în general, bine tolerată, deși 11% dintre pacienții tratați cu octreotidă au necesitat mai mult de 21 de zile de spitalizare postoperatorie din cauza revenirii întârziate a funcției gastrointestinale, manifestată prin golire gastrică deficitară și intoleranță la nutriția enterală. În concluzie, s-a afirmat că octreotida nu a transmis niciun beneficiu în prevenirea scurgerilor anastomotice după procedura Whipple.

Analiză critică a studiilor privind octreotida

Raționamentul din spatele utilizării somatostatinei-14 sau a analogului său octreotida pentru a preveni complicațiile postoperatorii după o intervenție chirurgicală pancreatică se bazează pe capacitatea de a reduce secrețiile pancreatice și alte secreții gastrointestinale. Studiile multicentrice, prospective, dublu-orb, randomizate1,26-29 au arătat că octreotida are capacitatea de a reduce în mod semnificativ rata generală a complicațiilor în urma intervenției chirurgicale. Deși aceste rezultate par promițătoare, aspectele legate de concepția și interpretarea rezultatelor acestor studii pot fi criticate.

Din punct de vedere metodologic, toate complicațiile postoperatorii au fost incluse și analizate împreună, fără a fi comentate în ceea ce privește relevanța lor clinică și posibila asociere cu scurgerile pancreatice și de anastomoză. Deși aceste cinci studii au raportat toate că tratamentul cu octreotidă a redus rata complicațiilor postoperatorii, în mod surprinzător, având în vedere mecanismul de acțiune, beneficiul a părut mai puțin evident atunci când evenimentele asociate cu secreția pancreatică au fost luate în considerare în mod izolat. Într-adevăr, în timp ce fiecare studiu a evidențiat o scădere a incidenței fistulelor pancreatice, reducerea a fost raportată ca fiind semnificativă doar în studiile realizate de Montorsi și colaboratorii27 (9 % octreotidă față de 19,6 % placebo; ph0,05) și Friess și colaboratorii28 (9,8 % octreotidă față de 22,4 % placebo; ph0,05). Cu toate acestea, în studiile realizate de B)chler și colaboratorii26 și Pederzoli și colaboratorii1, această analiză nu a fost inclusă în proiectul studiului, deși în ambele cazuri datele păreau să reprezinte o schimbare de o magnitudine semnificativă. Nu a fost demonstrată o reducere semnificativă a mortalității în urma tratamentului cu octreotidă, deși trebuie remarcat faptul că mortalitatea a fost scăzută în toate grupurile placebo (0,4-10%).

Un alt potențial dezavantaj metodologic care poate fi accentuat în studiile multicentrice este includerea mai multor chirurgi care efectuează mai multe tipuri diferite de proceduri. Studiile anterioare de regresie logică au demonstrat în mod clar că experiența chirurgului care efectuează procedura Whipple este asociată cu mai puține fistule pancreatice.2,35 Această problemă a fost abordată de Lowy și colaboratorii30 care au utilizat o tehnică standardizată și de Montorsi și colaboratorii27 care au adoptat o singură tehnică de reconstrucție după rezecție, reducând potențialul de părtinire. Mai mult, acești din urmă autori au subliniat faptul că studiul realizat de B)chler și colaboratorii26 a inclus utilizarea unei rășini polimerice la 16% din populația de pacienți, care a fost asociată cu o rată mai mare de formare a fistulelor.

Majoritatea studiilor au ținut cont de efectul morfologiei pancreatice fie prin excluderea pacienților cu pancreatită cronică, fie prin stratificarea pacienților în funcție de risc; boala malignă ca risc ridicat și pancreatita cronică ca risc scăzut.1,26,29 Stratificarea nu a fost realizată în studiul lui Montorsi și colaboratorii27 , dar pacienții cu pancreatită cronică au reprezentat o proporție mică din populația totală a studiului. Friess și colegii28 s-au concentrat însă pe grupul cu risc scăzut, recrutând doar pacienți cu pancreatită cronică. Având în vedere populația de pacienți investigată, este oarecum surprinzător faptul că incidența raportată a formării fistulei a fost de până la 22% în grupul placebo din acest studiu. B)chler și colaboratorii26 au demonstrat că efectul tratamentului cu octreotidă a fost cel mai pronunțat în grupul cu risc ridicat, în care s-a observat o reducere semnificativă a ratei globale a complicațiilor (ph0,01), în timp ce reducerea la pacienții cu risc scăzut nu a fost semnificativă. În schimb, Pederzoli și colegii1 au evidențiat o tendință generală de reducere a complicațiilor care a atins semnificația doar la pacienții cu risc scăzut (ph0,05). Acești autori au remarcat că, în ambele serii, dimensiunea eșantionului fiecărui grup de stratificare (aproximativ 100 de pacienți) a fost de aproximativ jumătate din numărul de pacienți necesar pentru a detecta o diferență de 40% între tratamente. În consecință, aceștia recomandă prudență în interpretarea datelor în ceea ce privește importanța stratificării riscului asupra eficacității octreotidei.1

Rata generală a fistulei pancreatice în aceste studii a fost mai mare decât ratele documentate în alte părți, de aproximativ 6%.30,35 Mai mult, s-a afirmat că incidența ridicată a fistulei pancreatice în grupurile placebo crește eficacitatea aparentă a tratamentului cu octreotidă.36 Cu toate acestea, este probabil ca diferențele în ceea ce privește rata observată de formare a fistulelor să reflecte variații în definițiile și punctele finale clinice utilizate și se pot datora, de asemenea, diferențelor în ceea ce privește experiența chirurgicală și calitatea suturii. Studiile efectuate într-un singur centru din instituții “experte” au adesea rate de complicații net inferioare celor raportate în studiile multicentrice în care instituțiile implicate efectuează mult mai puține operații anual. Cu toate acestea, în general, studiile multicentrice reflectă cu mai multă acuratețe practica clinică.

Studiul deschis recent realizat de o singură instituție expertă din SUA30 a relevat rezultate contrastante cu cele ale studiilor multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo, efectuate în Europa. Acest studiu nu a constatat niciun beneficiu semnificativ la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu octreotidă în urma procedurii Whipple. Mai mult, s-a constatat de fapt că rata de apariție a fistulei pancreatice a crescut la pacienții cărora li s-a administrat octreotidă în comparație cu cei cărora nu li s-a administrat niciun tratament, deși creșterea nu a fost semnificativă. Cu toate acestea, este important de remarcat faptul că diferențele marcante în ceea ce privește designul studiului pot explica rezultatele foarte diferite din acest studiu.

Diferența principală dintre acest studiu30 și studiile anterioare constă în faptul că medicamentul studiat nu a fost administrat decât după operație. Utilizarea somatostatinei-14 și a octreotidei pentru a preveni complicațiile postoperatorii se bazează pe inhibarea secreției pancreatice exocrine înainte de intervenția chirurgicală, pentru a limita probabilitatea de eșec al anastomozei pancreatice.34 Cu toate acestea, tratamentul a constituit totuși o farmacoterapie profilactică, deoarece octreotida a fost administrată înainte de apariția complicațiilor. În studiile europene anterioare, octreotida a fost administrată cu o oră înainte de intervenția chirurgicală, pentru a permite reglarea în jos a secrețiilor digestive.1,26-28 În plus, designul deschis al studiului american30 crește potențialul de părtinire, ceea ce reprezintă un dezavantaj considerabil în comparație cu un design de studiu dublu orb. Este bine cunoscut faptul că părtinirea investigatorilor poate avea un impact marcat asupra rezultatelor studiilor.34

Studiile europene au abordat problema consistenței pancreatice ca factor de risc pentru complicațiile postoperatorii prin stratificarea pacienților cu boală malignă și pancreatită cronică, sau prin excluderea selectivă fie a neoplasmelor, fie a pancreatitei. În timp ce studiul Lowy30 a recrutat doar pacienți cu cancer (pacienți cu risc ridicat în conformitate cu criteriile colective ale studiilor europene), administrarea de radioterapie ar fi putut modifica textura pancreasului și, simultan, ar fi putut reduce capacitatea de secreție exocrină. În consecință, este posibil ca populația de pacienți să fi îndeplinit potențial parametrii de stratificare cu risc scăzut, unde este necesar un număr mai mare de pacienți pentru a demonstra eficacitatea.34

În concluzie, octreotida pare, în general, să transmită un avantaj semnificativ în prevenirea complicațiilor postoperatorii după chirurgia pancreatică. Mai mult, o metaanaliză recentă a arătat că tratamentul cu octreotidă a redus costul total al tratamentului la pacienții cu risc de a dezvolta complicații.4 Cu toate acestea, chiar și atunci când rata complicațiilor a fost redusă, în majoritatea studiilor octreotida nu a reușit să demonstreze o reducere semnificativă a apariției fistulelor pancreatice. Până în prezent, eficacitatea octreotidei a fost evaluată în condiții variate care includ diferențe în ceea ce privește boala de bază și tipul de malignitate, consistența pancreasului, tipul de intervenție chirurgicală, abilitatea și experiența echipei chirurgicale, definițiile punctelor finale și schemele de dozare. Deși rezultatele par a fi promițătoare, încă nu a apărut un avantaj clinic semnificativ pentru utilizarea octreotidei în prevenirea evenimentelor legate de pancreas în urma unei intervenții chirurgicale pancreatice majore.

Experiența cu somatostatina-14 în reducerea complicațiilor postoperatorii

În comparație cu octreotida, datele privind utilizarea profilactică a somatostatinei-14 sunt limitate.

Studiul lui Gouillat și colab. (2001)31

Până în prezent, acesta este singurul studiu prospectiv, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat eficacitatea somatostatinei-14 asupra secrețiilor remanente pancreatice după pancreaticoduodenectomie, inclusiv evaluarea clinică cu privire specială la complicațiile legate de pancreas. Studiul a recrutat 75 de pacienți care au necesitat o rezecție pancreatică pentru malignitate, fără semne de pancreatită cronică. Subiecții au fost randomizați să primească o perfuzie continuă de somatostatină-14 (6 mg/24 ore timp de șase zile și 3 mg/24 ore în ziua 7) sau placebo (n=38 și, respectiv, n=37) imediat după operație. Pacienții din ambele grupuri au fost potriviți în ceea ce privește vârsta, sexul, tehnica anastomotică și boala de bază.

Rezultatele studiului sunt rezumate în tabelul 5. Mortalitatea generală a fost de 5% în grupul somatostatin-14 și de 3% în grupul placebo în perioada de o lună după operație, deși diferența dintre grupurile de tratament nu a fost semnificativă. În acest studiu, complicațiile au fost clasificate ca fiind complicații postoperatorii “legate de fistulă”, “legate de butuc”, “altele” și “totale”. S-a observat o tendință de scădere a ratei totale a complicațiilor în grupul somatostatin-14, deși acest lucru nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic. Cu toate acestea, atunci când au fost clasificate în funcție de relevanța pentru secreția pancreatică, au fost observate reduceri semnificative ale fistulei pancreatice (5% v 22%; p=0,037) și ale complicațiilor legate de butuc (13% v 32%; p=0,046) la pacienții tratați cu somatostatin-14 în comparație cu placebo. Datele obținute în urma evaluărilor biochimice efectuate atât pe sucul pancreatic, cât și pe drenajul peripancreatic i-au determinat pe autori să sugereze că infuzia de somatostatin-14 după procedura Whipple scade scurgerea enzimelor pancreatice din rest, cu o reducere consecutivă a complicațiilor legate de pancreas.

Constatările studiului lui Gouillat et al. susțin datele din mai multe studii mici, deschise, cu somatostatină-14 la pacienții cu boli de bază de etiologie mixtă. Într-un studiu randomizat la 35 de pacienți, profilaxia cu somatostatin-14 a redus semnificativ eșecul anastomozei pancreatice în urma procedurii Whipple în comparație cu absența tratamentului (10% v 36%, respectiv; ph0,05). Cu toate acestea, nu a fost demonstrată nicio corelație între profilaxie și alte complicații sau mortalitate postoperatorie.37 Un alt studiu non-randomizat efectuat pe 34 de pacienți a demonstrat reduceri semnificative ale complicațiilor și mortalității în urma rezecției pancreatice pentru boală malignă și pancreatită cronică la pacienții tratați cu somatostatin-14 în comparație cu absența tratamentului profilactic (50% morbiditate, 5,5% mortalitate v 68,7% morbiditate, 31,2% mortalitate).38 Cu toate acestea, din cauza numărului limitat de pacienți, nu a putut fi stabilită o semnificație statistică.