Abstract

Farmacoterapia este utilizată pe scară largă pentru a gestiona rinita alergică (RA), dar adesea nu controlează în mod adecvat simptomele. Imunoterapia antialergică (AIT) trebuie luată în considerare pentru pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat cu tratamentul simptomatic. AIT captează atenția datorită potențialului său de a îmbunătăți ameliorarea simptomelor și calitatea vieții și de a asigura un efect susținut după încheierea tratamentului prin modificarea evoluției bolii. Cu toate acestea, dovezile de eficacitate trebuie demonstrate pentru fiecare produs AIT în parte, pe baza unor studii de ultimă oră. Majoritatea produselor nu pot pretinde cu adevărat eficacitate și potențial de modificare a bolii, deoarece lipsesc dovezile unui astfel de efect din studii solide, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo pe termen lung. Potențialul unui anumit produs de imunoterapie ar trebui evaluat în funcție de cele patru niveluri de beneficii definite de ghidul Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) privind dezvoltarea clinică a produselor AIT. Acestea fac o distincție clară între eficacitatea ameliorării simptomelor în primul an, eficacitatea pe parcursul a 2-3 ani de tratament, eficacitatea susținută și modificarea bolii la sfârșitul tratamentului și absența susținută a simptomelor alergice în anii post-tratament. Alegerea de către clinician a unui anumit produs AIT ar trebui să țină cont de nivelul dovezilor și de raportul risc/beneficiu, deoarece calitatea vieții pacientului și efectul potențial pe termen lung al produsului sunt componente importante ale raportului cost-eficacitate general al acestuia. Fără dovezi de menținere a beneficiilor clinice și de modificare a bolii după încheierea tratamentului, nu pot fi justificate afirmațiile privind beneficiile economice pe termen lung ale produselor AIT specifice. Acest articol discută dovezile care sunt esențiale pentru evaluarea critică a afirmațiilor referitoare la produse în cadrul analizei economice a sănătății care compară produsele AIT.

© 2016 S. Karger AG, Basel

The Economic Impact of Allergic Rhinitis and Potential Benefit from Allergy Immunotherapy

Rinita alergică (RA) are o prevalență largă, afectând între 17 și 29% din populația Europei . Ea are un impact măsurabil asupra societății, precum și asupra pacientului individual, deoarece impactul său asupra somnului și reducerea performanțelor profesionale și a calității vieții determină costuri de asistență medicală atât pentru pacient, cât și pentru sistemul de sănătate . În plus, 40% dintre pacienții cu RA dezvoltă astm , intensificând și mai mult aceste efecte și costurile acestora. RA agravează, de asemenea, simptomele astmului și controlul astmului atunci când cele două afecțiuni apar concomitent .

Continuarea escaladării alergiilor respiratorii provoacă un impact economic direct și indirect substanțial . O analiză recentă a arătat că, în UE, costurile indirecte evitabile pentru fiecare pacient insuficient tratat pentru alergie variază între 55 și 151 de miliarde EUR pe an din cauza absenteismului și prezenteismului, echivalentul a 2.405 EUR pe an pentru fiecare pacient netratat .

Aproximativ 15% din populația Europei primește tratament simptomatic pe termen lung pentru alergii și/sau astm, ceea ce face ca acestea să fie cel mai frecvent motiv pentru un tratament pe termen lung la populația pediatrică ; cu toate acestea, opțiunile de tratament disponibile sunt asociate cu diferite niveluri de rentabilitate. Meta-analize recente au concluzionat că atât imunoterapia subcutanată (SCIT), cât și produsele sublinguale sub formă de picături sau tablete de imunoterapie sublinguală (SLIT) sunt eficiente în reducerea simptomelor de RA sezonieră în comparație cu placebo , cu o reducere a scorurilor simptomatice și medicamentoase de peste 20% în comparație cu placebo . SCIT și SLIT sunt, de asemenea, mai eficiente pe termen lung decât antihistaminicele și montelukastul și au un impact clinic comparabil cu cel al corticosteroizilor .

Legitimările ARIA au afirmat în mod clar că raportul cost-eficiență al tratamentului trebuie demonstrat la fel de bine ca și eficacitatea. Revizuirea din 2010 a liniilor directoare ARIA a solicitat investigarea în continuare a rentabilității SLIT – o necesitate care de atunci a fost în mare parte satisfăcută.

Dovezile economice actuale susțin rentabilitatea imunoterapiei antialergice (AIT) în comparație cu medicația simptomatică , dar studiile publicate care evaluează studiile de comparare sunt inconsecvente în ceea ce privește proiectarea studiilor clinice și interpretarea metodologiei aplicate . În cel mai recent studiu, 23 din cele 24 de studii examinate de Hankin și Cox au indicat economii semnificative de costuri cu AIT (pentru SCIT și SLIT) în comparație cu tratamentul simptomatic. În cele 6 cazuri din cadrul acestei analize care au comparat SLIT cu SCIT, 4 au raportat economii de costuri mai semnificative cu SLIT .

Cu toate acestea, eficacitatea medie a unui produs în cadrul studiilor nu se potrivește neapărat cu eficacitatea acestuia la un pacient individual și, prin urmare, rentabilitatea produsului pentru individ poate fi diferită de medie, cu excepția cazului în care există o bună potrivire între sensibilizările individului și produsul AIT selectat pentru tratament. Diferite opțiuni de tratament vor fi adecvate pentru pacienții individuali . Puțini pacienți sunt sensibilizați la un singur alergen, deși nu toate sensibilizările vor fi relevante din punct de vedere clinic . Ghidul Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) privind dezvoltarea clinică a produselor de imunoterapie specifică pentru tratamentul bolilor alergice abordează această problemă, recomandând o selecție atentă a sursei alergenice (extracte alergenice sau alergeni purificați) în raport cu populația investigată în studiile clinice AIT . Recomandările din ghidurile ARIA se bazează pe toate dovezile disponibile, clasificate în categorii în funcție de calitatea acestora. Unul dintre criteriile pentru această clasificare este măsura în care dovezile disponibile pot fi aplicate direct la pacienții, intervențiile și rezultatele vizate.

Tratamentul farmacoterapeutic pentru RA sezonieră asigură o ameliorare simptomatică pentru majoritatea pacienților, în proporție de 5-19% față de placebo , în funcție de clasa de medicamente; cu toate acestea, nevoia de medicamente multiple de către majoritatea pacienților indică în mod clar insuficiența acestei abordări la cei cu o afecțiune moderată sau severă. În toate cazurile, ameliorarea se termină la întreruperea tratamentului.

Dacă simptomele sunt controlate inadecvat prin farmacoterapie, trebuie luate în considerare eficacitatea și beneficiile pe termen mai lung posibile prin imunoterapie. Spre deosebire de farmacoterapie, s-a demonstrat că produsele AIT sunt atât un tratament simptomatic eficient – schimbare relativă față de placebo de până la 35% – cât și că au potențialul de a transmite o protecție de durată împotriva răspunsului viitor la alergenul specific . Principalul factor determinant al deciziilor clinice bazate pe dovezi la nivelul punctului de îngrijire este beneficiul pe termen lung al capacităților susținute de modificare a bolii ale AIT, cu avantajul economic aferent al imunogenității susținute.

alegerea tratamentului pe termen lung pentru RA sezonieră este o decizie mai complexă pentru clinician decât ar putea fi la prima vedere și are implicații economice pentru sănătate atât pentru clinician, cât și pentru sistemul de sănătate. Spre deosebire de gestionarea simptomelor, scopul optim al imunoterapiei este un efect susținut care rezultă din modificări ale sistemului imunitar al individului . Decizia cu privire la un produs specific cu astfel de beneficii trebuie să se bazeze pe o indicație aprobată, derivată din studii clinice bine concepute, conform recomandărilor EMA sau ale autorităților naționale adecvate.

Cu toate acestea, baza actuală de dovezi specifice produsului lipsește adesea sau este limitată, iar calitatea acesteia este foarte variabilă. Calitatea studiilor clinice poate varia de la conceptul studiului și calculul puterii până la raportare. În plus, durata studiilor variază de la un singur sezon de polen la 3 ani sau mai mult. Prin urmare, rezultatele publicate în literatura de specialitate sunt rezultatul unor modele de studii clinice eterogene, cu parametri de rezultat primar variați și cu o robustețe statistică variabilă. Unele studii combină date din studii pe termen scurt și pe termen lung sau raportează comparații indirecte, rezultând numeroase studii care nu sunt eligibile pentru a fi incluse în meta-analiză. Studiile clinice cu o durată suficientă pentru a justifica afirmațiile pe termen lung sunt rare și nu pot fi generalizate pentru a acoperi toate produsele de imunoterapie. Mai mult, nu se poate presupune că rezultatele studiilor efectuate pe subiecți adulți sunt valabile la subiecții copii și invers.

Interpretarea rezultatelor studiilor

Declarația CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) a subliniat încă din 2001 că, pentru a înțelege pe deplin rezultatele unui studiu randomizat controlat (RCT), proiectarea, desfășurarea, analiza și interpretarea acestuia trebuie să fie prezentate cu transparență totală din partea autorilor. Autorii CONSORT au continuat că, în ciuda mai multor decenii de eforturi educaționale, raportarea RCT-urilor necesită în continuare îmbunătățiri, iar declarația CONSORT a fost dezvoltată pentru a ajuta în acest proces prin utilizarea unei liste de verificare și a unei diagrame de flux.

Studiul din 2011 privind aplicarea declarației CONSORT la studiile de imunoterapie a evaluat raportarea a 46 de studii randomizate dublu-orb, controlate cu placebo, SCIT și 48 SLIT, publicate între 1996 și 2009. Dintre acestea, doar 4,2% dintre studiile randomizate controlate SLIT au îndeplinit toate criteriile declarației CONSORT privind îmbunătățirea calității rapoartelor privind studiile randomizate cu grupuri paralele . Randomizarea incompletă a fost constatată în 33%/32% (SCIT/SLIT); analiza puterii a fost raportată doar în 33%/27% (SCIT/SLIT). Analiza intenției de a trata a fost raportată doar în 1 (2,2%) studiu SLIT și o analiză modificată a intenției de a trata a fost utilizată în 1 (2,2%) studiu SCIT și 2 (4,4%) studii SLIT. Autorii au concluzionat că calitatea raportării celor mai multe studii de imunoterapie este scăzută și că ar trebui încurajată utilizarea criteriilor CONSORT .

Nu există valori publicate și validate pentru diferențele minime importante din punct de vedere clinic pentru astfel de scoruri combinate simptom-medicație în imunoterapie . Pragul de relevanță clinică pentru analiza primară a eficacității recomandat de Organizația Mondială a Alergiei (WAO) este de 20% peste placebo , deși trebuie să se recunoască faptul că o reducere a scorului simptomelor de 20% ar putea varia în funcție de nivelul inițial de severitate a simptomelor și de scorurile și algoritmul utilizat pentru a măsura severitatea. În interpretarea rezultatelor studiilor AIT publicate, trebuie să se acorde o atenție deosebită și populației analizate (intenție de tratament, set complet de analiză vs. populație per-protocol ), precum și prezentării punctului final primar vs. analiza post hoc. Robustețea studiilor trebuie să depindă de mărimea eșantionului de pacienți necesară pentru a ajunge la un rezultat cu un nivel de semnificație de, de exemplu, p > 0,05.

Dovezile rezultate trebuie demonstrate pentru fiecare produs, iar dovezile de la un produs nu pot fi transferate la altele. Dovada rolului cauzal al alergenului în cauză trebuie să fie stabilită prin teste adecvate (prick cutanat și IgE specifice alergenului) și excluderea relevanței clinice suprapuse a oricăror alți alergeni la care pacientul este sensibilizat înainte de efectuarea tratamentului. Îndeplinirea criteriilor de mai sus este crucială pentru a oferi o bază validă pe care să se efectueze analiza cost-eficacitate a unui produs individual.

EMA Guidance and Pharmacoeconomics

EMA este de acord că strategiile pe termen lung, inclusiv AIT, au un rol important în tratamentul RA, alături de farmacoterapia simptomatică. Ghidul său face stipulații detaliate privind proiectarea studiilor, inclusiv diagnosticarea pacienților cu antecedente de boli mediate de IgE, cum ar fi RA/rinoconjunctivită sau astm alergic, care să acopere cel puțin 2 ani consecutivi pentru alergiile sezoniere și 1 an pentru alergiile perene. Testarea pentru alergeni specifici este specificată cu scopul de a exclude, pe cât posibil, sensibilizările multiple. Pacienții cu comorbiditate de RA și astm alergic trebuie excluși din studiile de eficacitate privind astmul .

Strategia de studiu trebuie să includă determinarea timpurie a iritației la indivizi sănătoși și investigarea preliminară a siguranței și tolerabilității, urmate de studii de stabilire a dozelor, teste pentru determinarea modificărilor imunologice și studii de confirmare. Punctele finale primare și secundare adecvate sunt specificate în detaliu .

În timp ce EMA recunoaște că rezultatele semnificative privind eficacitatea imunoterapiei specifice în RA/rinoconjunctivită pot fi obținute după evaluarea unui singur sezon de polen sau a uneia sau două perioade de control pentru alergiile perene, aceasta susține că obiectivul principal al imunoterapiei specifice este un efect persistent datorat modificărilor sistemului imunitar, care poate fi demonstrat numai în studii pe termen lung . Cel mai important, EMA susține că sunt posibile următoarele afirmații diferite, dar că acestea depind de durata studiului:

1 Tratamentul simptomelor alergice: eficacitate în primul sezon de polen

2 Efect clinic susținut: menținerea eficacității pe parcursul a 2-3 ani de tratament

3 Eficacitate pe termen lung și efect de modificare a bolii: eficacitate susținută în anii de post-tratament

4 Vindecarea alergiei: absența susținută a simptomelor alergice

De aceea, pentru a dovedi eficacitatea pe termen lung și un adevărat efect de modificare a bolii, sunt necesare date care să acopere mai mult de 1 an de post-tratament.

În timp ce meta-analizele Cochrane au confirmat eficacitatea și siguranța picăturilor sau comprimatelor sublinguale pentru rinita sezonieră și conjunctivită , strategiile de dezvoltare clinică utilizate nu se aliniază în mod consecvent la liniile directoare EMA și există o mare eterogenitate a rezultatelor din cauza diferitelor criterii de includere, rezultate, doze și durată a studiilor .

Dificultăți suplimentare în compararea dovezilor prezentate de studiile clinice au fost enumerate recent de Calderon et al. într-un studiu al studiilor randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo pentru SLIT pe RA sezonieră, efectuate între 2009 și 2013. Studiul a constatat că sunt posibile variații mari în ceea ce privește scorul maxim zilnic al simptomelor, pur și simplu pe baza numărului de simptome evaluate și a definiției acestora. Metodele de alocare a scorurilor zilnice de medicație depind de medicamentele permise și de ponderea lor relativă. Metodele de punctare a studiilor variază, de asemenea, la fel ca și concepția studiilor și metodele de analiză .

Consecința acestei eterogenități este că nu toate produsele au același nivel de eficacitate conform declarațiilor de eficacitate ale EMA. Prin urmare, este important pentru clinician să evalueze în mod critic eficacitatea conform etichetei fiecărui produs în parte.

Analizele cost-eficacitate utilizează în prezent un orizont de timp de 9 ani în evaluare, astfel că studiile pe termen lung sunt mai adecvate pentru extrapolare, deoarece oferă date suplimentare, inclusiv implicațiile unui efect de modificare a bolii asupra bugetelor de sănătate. Comparând raportul cost-eficacitate între produse, trebuie să se acorde atenție indicației aprobate a produsului, care reflectă de obicei nivelul dovezilor clinice. Efectele de modificare a bolii pe termen lung au fost demonstrate doar pentru câteva produse. Pentru a trage concluzii valide, este necesar să fim conștienți de aceste aspecte pentru a face diferența între produsele care oferă doar o ameliorare simptomatică și produsele care oferă un efect de modificare a bolii pe termen lung.

Ce înseamnă acest lucru pentru furnizorul de asistență medicală în ceea ce privește opțiunile de tratament?

Evaluările economice susțin utilizarea AIT pentru a completa tratamentul simptomatic la pacienții cu alergie sezonieră severă sau necontrolată doar prin tratament simptomatic. Cu toate acestea, lipsa studiilor pentru multe produse și variația în ceea ce privește metodologia și calitatea modelelor economice pentru sănătate utilizate cu diferite produse fac dificilă comparația directă. Toate cele patru stadii de eficacitate definite de EMA oferă o bază validă pentru o evaluare pe baza fiecărui produs în parte, pentru a stabili exact care afirmații sunt valabile în ceea ce privește beneficiul pe termen lung pentru pacient și raportul cost-eficacitate.

În selectarea opțiunilor de tratament pentru RA necontrolată sau severă, medicii trebuie să pună în balanță contextul restricțiilor bugetare ale plătitorilor de servicii de sănătate și beneficiul suplimentar pe termen lung al tratamentului de modificare a bolii, atât pentru pacient, cât și pentru plătitori. Deciziile de prescriere trebuie să se bazeze pe dovezi valide ale beneficiilor reale pe termen lung ale diferitelor opțiuni de tratament și pe potențialul recunoscut al produselor de a oferi o ameliorare simptomatică și/sau o modificare a bolii. Pe măsură ce se finalizează mai multe studii, se anticipează că standardele de proiectare și desfășurare a studiilor vor deveni mai omogene, permițând un tratament mai eficient. Între timp, medicii și plătitorii sunt încurajați să consulte studii adecvate specifice produsului pentru a demonstra eficacitatea în conformitate cu cele patru etape de eficacitate definite de EMA.

Recunoștințe

Autorii recunosc asistența medicală de redactare din partea dr. Vivienne Kendall de la Copentown Healthcare Consultants.

Contacte cu autorul

Detalii articol / publicație

Copyright / Doze de medicamente / Disclaimer

Copyright: Toate drepturile rezervate. Nici o parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată sub orice formă sau prin orice mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv prin fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informației, fără permisiunea scrisă a editorului.
Dosare de medicamente: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile curente la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și la reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozelor și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar utilizat.
Disclaimer: Afirmațiile, opiniile și datele conținute în această publicație aparțin exclusiv autorilor și colaboratorilor individuali și nu editorilor și editorului (editorilor). Apariția anunțurilor publicitare sau/și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o susținere sau o aprobare a produselor sau serviciilor anunțate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină răspunderea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele la care se face referire în conținut sau în reclame.