Lewis a lucrat cândva ca agent de telemarketing vânzând alarme auto, o slujbă pe care o detesta. Prima sa apariție la televizor a fost în rolul unui student rahitic într-un prim episod al serialului dramatic englezesc A Touch Of Frost (1993) . A apărut în Robinson Crusoe (1997) în rolul lui Patrick Conner. A apărut în producția lui Jonathan Kent din Hamlet, în rolul lui Laertes. Această producție a fost văzută de Steven Spielberg, care mai târziu l-a distribuit pe Lewis în rolul lui Richard Winters în Band of Brothers, primul rol din mai multe care i-a cerut să aibă un accent american credibil.

A apărut în serialul din 2000 numit Hearts and Bones ca interes amoros al lui Dervla Kirwan.

Subiectiv, Lewis l-a interpretat pe Soames Forsyte în serialul ITV The Forsyte Saga, care i-a adus recenzii pozitive. S-a întors în SUA pentru a juca în Dreamcatcher, un film al lui Lawrence Kasdan despre un bărbat care devine posedat de un extraterestru malefic. Personajul este american, dar când este posedat capătă un accent britanic. După acest rol, a jucat în Keane în rolul unui bărbat din Manhattan cu o stare mentală fragilă care își caută fiica dispărută. În ciuda box-office-ului slab al filmului, prestația lui Lewis în acest rol a fost foarte bine recenzată.

L-a interpretat pe Jeffrey Archer în emisiunea specială de televiziune Jeffrey Archer: Adevărul. Din 2004, a apărut într-o serie de filme, precum și în adaptarea TV BBC din 2005 a comediei lui Shakespeare Mult zgomot pentru nimic, ca parte a sezonului ShakespeaRe-Told. Lewis a interpretat rolul lui Yassen Gregorovici în filmul Stormbreaker. În 2006, a apărut în drama BBC Friends and Crocodiles a lui Stephen Poliakoff. A apărut de mai multe ori în emisiunea Have I Got News for You de la BBC în calitate de gazdă invitată; pe 10 noiembrie 2006, 1 mai 2009, 18 noiembrie 2010, 27 aprilie 9 noiembrie 2012 și 31 octombrie 2014.

În 2008, Lewis a jucat rolul personajului principal Charlie Crews în serialul de televiziune american Life de pe NBC. Serialul a avut premiera în SUA la 26 septembrie 2007 și a fost afectat de greva din 2007-2008 a Writers Guild of America. Doar jumătate din emisiunile din primul sezon au fost produse. Cu toate acestea, serialul a câștigat un premiu AFI 2008 pentru cel mai bun serial de televiziune. Deși serialul a fost aclamat de critici, când a revenit în următorul sezon de televiziune, a fost plimbat de la o seară la alta și, în cele din urmă, a fost anulat de NBC pentru a elibera intervalul orar pentru programul de noapte mai puțin costisitor, The Jay Leno Show.

Lewis a apărut, în anul următor, în rolul principal în The Baker, un film regizat de fratele său, Gareth. Damian a preluat rolul secundar al lui Rizza în The Escapist, pe care a ajutat și la producție. El a condus distribuția în versiunea lui Martin Crimp a comediei lui Molière, The Misanthrope, care a avut premiera în decembrie 2009 la Comedy Theatre, Londra. Printre ceilalți membri ai distribuției s-au numărat Tara Fitzgerald, Keira Knightley și Dominic Rowan.

Din 2010, Lewis l-a interpretat pe prim-ministrul conservator Simon Laity în două sezoane ale emisiunii Number 10 de la BBC Radio 4.

A jucat rolul lui Gareth, tatăl unui fan al lui Liverpool F.C. în vârstă de 11 ani, în filmul Will din 2011.

Între 2011 și 2013, Lewis a avut un rol principal în rolul sergentului de artilerie Nicholas Brody în serialul Homeland de la Showtime. În 2013, a narat poezii pentru The Love Book App, o “antologie interactivă de literatură de dragoste dezvoltată de Allie Byrne Esiri”.

Din 2016, joacă rolul miliardarului Bobby Axelrod în serialul Billions de la Showtime.

Lewis a fost numit Ofițer al Ordinului Imperiului Britanic (OBE) în cadrul onorurilor de ziua de naștere din 2014 pentru servicii aduse dramaturgiei.

Într-un interviu cu James Corden la postul de televiziune CBS în februarie 2021, Prințul Harry a sugerat în glumă că Lewis ar putea fi distribuit să joace rolul său în orice episod viitor al serialului “The Crown” de la Netflix.

.