Pe măsură ce răspândirea globală a coronavirusului sindromului respirator acut sever (SARS-CoV-2) – cauza COVID-19 – continuă, aflăm mai multe despre efectele acestui nou virus.

Pentru mulți agenți patogeni respiratori, inclusiv virusurile gripale și virusurile sincițiale respiratorii, vârstnicii se confruntă cu cele mai severe forme de boală și cu cele mai mari rate de mortalitate. De exemplu, la fiecare 10.000 de americani cu vârste cuprinse între 18 și 49 de ani, doar 0,4 persoane mor din cauza gripei anuale. Acest număr crește la 5,9 persoane la 10.000 pentru cei cu vârste cuprinse între 65 și 74 de ani și la 47,5 persoane pentru cei de peste 74 de ani. Cu toate acestea, majoritatea acestor boli pot avea, de asemenea, o predilecție pentru a provoca boli grave la cei foarte tineri.

În această privință, COVID-19 este foarte diferită. Datele de la începutul relativ timpuriu al pandemiei COVID-19 au arătat o diferență dramatică în ceea ce privește ratele de decese asociate vârstei, cu o rată de mortalitate de 4,5 % pentru pacienții cu vârsta de 60 de ani și peste față de numai 1,4 % pentru cei sub 60 de ani, iar pentru cei sub 30 de ani, rata de mortalitate variind de la zero la 0,19 %.

Imunosenescență

Suntem imunologi cu programe de cercetare dedicate dezvoltării de vaccinuri. Având în vedere că COVID-19 a pus accentul pe vârstnici ca fiind grupul demografic de vârstă care are cea mai mare nevoie de un vaccin, ne-am simțit obligați să evaluăm cât de bine se descurcă oamenii de știință în adaptarea strategiilor de imunizare pentru această populație. Concluzia noastră este că vaccinologii, inclusiv noi înșine, nu au reușit în mare măsură să își concentreze cercetările asupra adaptării tehnologiilor de vaccinare pentru a induce răspunsuri imune robuste la persoanele în vârstă.

Un factor critic care îi face pe vârstnici mai sensibili la bolile infecțioase este ceea ce imunologii numesc “imunosenescență”: declinul funcționalității sistemului imunitar pe măsură ce oamenii îmbătrânesc. Acest lucru este, de asemenea, asociat cu o creștere a incidenței bolilor inflamatorii, deoarece un organism în vârstă tinde să se afle într-o stare de inflamație cronică de grad scăzut. Această “inflamm-îmbătrânire” este unul dintre motivele pentru care persoanele în vârstă au tendința de a dezvolta forme mai severe de boli respiratorii.

Problema cheie a infecției SARS-CoV-2 este inflamația la nivelul tractului respirator, care poate fi exacerbată la persoanele predispuse la răspunsuri inflamatorii puternice.

Imunosenescența duce, de asemenea, la diminuarea răspunsurilor la vaccinare. Într-adevăr, vaccinurile anuale împotriva gripei sunt în mod notoriu mai puțin eficiente la persoanele în vârstă. Acest fenomen este foarte important în contextul eforturilor și fondurilor masive investite la nivel mondial în dezvoltarea ultra-rapidă a vaccinurilor pentru COVID-19.

Faptul că persoanele în vârstă nu răspund bine la imunizări a fost în mare parte ignorat în majoritatea discuțiilor despre vaccinurile pentru COVID-19, în ciuda faptului că acesta este grupul care are cea mai mare nevoie. Cea mai mare parte a experienței comunității științifice în ceea ce privește dezvoltarea de vaccinuri pentru orice boală s-a concentrat pe vaccinarea persoanelor relativ tinere.

Șoareci tineri și oameni în vârstă

Iată un exercițiu interesant pentru cei care citesc acest articol: găsiți cât mai multe articole originale de cercetare pe tema dezvoltării de vaccinuri care au folosit modele animale (ar putea fi pentru orice boală). Apoi, uitați-vă în subsecțiunea din secțiunea “materiale și metode” și verificați vârsta animalelor. Am fost șocați de ceea ce am găsit.

Șoarecii sunt cele mai comune animale utilizate în cercetarea preclinică a vaccinurilor și majoritatea covârșitoare a acestora au vârsta de 12 săptămâni sau mai puțin. Acest lucru este echivalent cu oameni de 20 de ani sau mai tineri. Comparativ, este mult mai rar ca studiile să utilizeze șoareci imunosenescenți care au cel puțin 18 luni și sunt echivalenți cu un om în vârstă.

Studiile translaționale care preiau descoperirile preclinice promițătoare și le îndreaptă spre studii clinice folosesc adesea primate neumane, cum ar fi macacii Rhesus. În majoritatea cazurilor, aceștia au în jur de trei până la șase ani, ceea ce echivalează cu un adolescent sau cu un om tânăr-adult. Aceeași tendință se aplică tuturor celorlalte animale utilizate în cercetarea în domeniul vaccinurilor.

Studiile clinice în fază incipientă se concentrează pe siguranța, nu pe eficacitatea vaccinurilor. Prin urmare, mult prea multe vaccinuri nu sunt niciodată testate în contextul unor sisteme imunitare îmbătrânite până la testele clinice de fază 2 și 3. Momentul pentru a descoperi că un vaccin nu funcționează bine în contextul imunosenescenței nu este în această etapă extrem de târzie, când este prea târziu pentru a remedia problema. Această testare ar trebui să înceapă în faza preclinică, unde poate fi urmat un proces iterativ pentru a adapta un vaccin la un sistem imunitar senescent.

În mod interesant, mulți furnizori comerciali de animale care sunt crescute în scop de cercetare nu au stocuri adecvate de animale vechi. Îngrijorător este faptul că majoritatea șoarecilor vechi care sunt ușor de găsit sunt din tulpina C57BL/6. Aceasta este cea mai frecventă tulpină utilizată în cercetare și se știe că are un sistem imunitar cu o puternică predispoziție spre răspunsuri eficiente împotriva virușilor.

În mod curios, șoarecii bătrâni prezintă o formă mai severă de SARS după infectare, asemănătoare cu cea a oamenilor în vârstă. Utilizarea excesivă a șoarecilor tineri cu sisteme imunitare care sunt optime pentru răspunsurile antivirale și care se confruntă cu o boală mai puțin severă ar putea distorsiona rezultatele într-un mod care să supraestimeze potențialul vaccinurilor de a funcționa bine la vârstnici.

Dezvoltarea de vaccinuri pentru un grup demografic cheie

Persoanele cu vârsta de 65 de ani și peste suferă cele mai grave cazuri de COVID-19 și au cea mai mare rată de mortalitate asociată. Dacă obiectivul este ca vaccinurile împotriva COVID-19 să fie gata pentru utilizarea publică până la începutul anului 2021, singurele care au o șansă sunt cele care se află în prezent în teste clinice. Este probabil că cele mai multe dintre acestea nu au fost supuse unei optimizări preclinice pentru o populație în vârstă, ceea ce înseamnă că aceste vaccinuri COVID-19 de primă generație ar putea avea performanțe slabe la persoanele care au cea mai mare nevoie de ele.

Pentru pandemia COVID-19, este prea târziu pentru a reveni și a încorpora aceste considerente în testele preclinice. Cu toate acestea, este imperativ ca cercetătorii care se află încă în faza preclinică să încorporeze testarea față în față a vaccinurilor lor candidate la animale tinere față de cele îmbătrânite și să dezvolte strategii pentru a le optimiza la acestea din urmă. Acest lucru va ajuta lumea să se pregătească pentru următoarea izbucnire a unui coronavirus periculos.

De altfel, concentrarea asupra vârstnicilor ar trebui să fie încorporată în alte programe de dezvoltare a vaccinurilor, inclusiv în cele pentru tratarea cancerelor, care au cea mai mare incidență la persoanele în vârstă.

Există strategii viabile pentru a îmbunătăți eficacitatea vaccinurilor la persoanele în vârstă, inclusiv modificări ale formulărilor, dozelor și căilor de administrare. Cu toate acestea, este nevoie de timp substanțial și de modele animale adecvate pentru a efectua aceste cercetări. Este posibil ca persoanele în vârstă să aibă nevoie de regimuri de vaccinare fundamental diferite față de persoanele mai tinere.

Deși câțiva cercetători efectuează studii de vaccinare pe animale bătrâne, considerațiile pentru persoanele în vârstă trebuie să fie adoptate de mult mai mulți vaccinologi. Acest lucru este din ce în ce mai important pentru țările cu populații îmbătrânite. Acest lucru va însemna schimbarea filozofiei actuale din domeniul dezvoltării vaccinurilor și încorporarea vârstei ca o variabilă critică.

.