Peisajul de tratament al NSCLC non-oncogene s-a schimbat dramatic în ultimii ani, iar IO este o piatră de temelie importantă a terapiilor de primă și a celor de ultimă linie (ne referim la cele mai recente orientări ESMO și ASCO). Cu toate acestea, rezistența la IO apare frecvent, subliniind astfel necesitatea unei mai bune alocări a terapiei pe baza biomarkerilor predictivi. Eterogenitatea celulară și moleculară a TME pregătește terenul pentru modele de predicție inovatoare în diagnosticare și descrie o țintă centrală a multor abordări terapeutice personalizate care au ca scop depășirea rezistenței la IO.

Multe studii clinice în diferite tipuri de cancer se bazează pe un număr exploziv de studii preclinice care utilizează combinații noi de IO sau terapii țintite. Următoarea secțiune va discuta contextul, modul de acțiune și actualizarea clinică a celor mai relevante opțiuni terapeutice viitoare în NSCLC refractare la IO.

Combinația sau reintroducerea de IO

Coinhibiția de IO, prin extinderea coloanei vertebrale anti-PD-1 sau PD-L1 cu un al doilea ICI, a fost una dintre primele strategii de depășire a rezistenței la IO, iar cea mai mare parte a experienței clinice a fost acumulată cu inhibitorul CTLA-4 combinațional. Efectul sinergic observat al inhibitorilor PD-1/CTLA-4 depinde probabil de modelele distincte ale PD-1 și CTLA4 în activarea imunitară, deoarece blocarea PD1 inhibă toleranța periferică și blocarea CTLA4 toleranța centrală, a se vedea 2.1, 3.

Experiența clinică a combinației IO

Combinația de inhibitori CTLA-4 și PD-1 este eficace la pacienții cu melanom și carcinom cu celule renale (RCC), având ca rezultat aprobarea FDA. În NSCLC, CheckMate227 a demonstrat un beneficiu prelungit în ceea ce privește OS pentru ipilimumab plus nivolumab în prima linie în boala în stadiu avansat (OS mediană de 17,1 față de 13,9 luni cu chimioterapie, OS la 2 ani de 40% față de 32,8% (HR 0,79, 97,72% CI 0,65-0,96; P = 0,007)), independent de expresia TMB sau PD-L1. În mod curios, efectul OS a fost cel mai proeminent la pacienții cu nivel scăzut de PD-L1. Evenimentele adverse grave (AE) de orice grad legate de tratament au fost mai frecvente cu ipilimumab plus nivolumab decât cu chimioterapia (24,5 % față de 13,9 %) .

Rezultatele recente ale studiului CITYSCAPE de fază II au arătat un beneficiu semnificativ în ceea ce privește PFS și ORR pentru combinația de primă linie a inhibitorului TIGIT vezi pct. 3.1.4 tiragolumab plus atezolizumab în comparație cu monoterapia cu atezolizumab la pacienții cu NSCLC metastatic PD-L1 pozitiv. În special, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a ORR la pacienții cu expresie PD-L1 ridicată (TPS > 50%) (55,2% față de 17,2%) , în timp ce toxicitatea nu a fost agravată.

Aceste date evidențiază potența combinației IO, dar lipsesc încă criteriile optime de selecție a pacienților.

Reprovocarea IO

În ultimii ani, dogma progresiei bolii fiind sinonimă cu rezistența la medicamente a fost pusă sub semnul întrebării , prin urmare, re-provocarea IO după progresie afișează o strategie posibilă.

Studii retrospective au investigat re-provocarea IO la un număr mic de pacienți cu NSCLC, cu beneficii clinice doar la o minoritate dintre ei . Recent, un studiu retrospectiv care a inclus 10.452 de pacienți cu NSCLC a demonstrat eficacitatea retratamentului cu nivolumab fie după întreruperea tratamentului, fie după o chimioterapie intermediară. OS în situația retratamentului s-a corelat semnificativ cu durata expunerii inițiale la IO, ceea ce se poate datora unei consolidări dependente de timp a unei memorii imune. OS mediană pentru retratamentul IO a fost de peste 12 luni, ceea ce se compară favorabil cu OS în timpul tratamentului inițial cu nivolumab sau cu chimioterapia standard de linia a treia în NSCLC avansat . Mai mult, studiul de fază III KEYNOTE-024 a demonstrat fezabilitatea unei a doua cure de pembrolizumab la 10 pacienți cu NSCLC care au progresat după terminarea unei monoterapii cu pembrolizumab de 2 ani, cu o rată de răspuns obiectiv (ORR) la 7/10 pacienți .

În prezent, problema dublei ICI după progresia IO a fost investigată în două studii privind CCR. Un mic studiu retrospectiv (n = 17) nu a putut demonstra un beneficiu substanțial al asocierii nivolumab plus ipilimumab după progresia la nivolumab de primă linie . Dimpotrivă, studiul TITAN de fază II (n = 207) a arătat un beneficiu ORR semnificativ pentru “impulsul imunoterapeutic” cu 2-4 cicluri de nivolumab plus ipilimumab în prima linie, comparativ cu monoterapia cu nivolumab .

IO dincolo de progresie

Discuția privind continuarea tratamentului IO dincolo de progresie își are originea în observarea pseudoprogresiei inițiale care precede răspunsul obiectiv. Cu toate acestea, pseudoprogresia este rară (mai puțin de 10% din pacienții cu NSCLC) și, prin urmare, continuarea IO trebuie luată în considerare numai la pacienții cu beneficii clinice și lipsa de EA severe . Unii pacienți cu NSCLC tratați cu ICI ar putea prezenta un răspuns disociat, în care unele zone tumorale progresează în timp ce altele regresează. În mod similar cu boala oligometastatică, o abordare concomitentă de tratament local (radioterapie, chirurgie) a clonelor rezistente ar putea fi discutată ca opțiune posibilă .

Puncte de control imunitar alternative: LAG-3, TIM-3 și TIGIT

În afară de PD-1/PD-L1/CTLA-4, alte CI inhibitoare reglează răspunsul celulelor T și ar putea influența mecanismul de rezistență la IO. Blocarea acestor CI suplimentare s-a dovedit foarte eficientă în studiile preclinice și clinice ca monoterapie sau în asociere cu inhibitori PD-1/PD-L1. Au fost investigate următoarele CI:

Gena de activare a limfocitelor 3 (LAG-3 sau CD223) este exprimată pe diferite celule imune (Fig. 2). Celulele T pozitive LAG-3 se leagă de liganzi precum FGL1 exprimat de celulele canceroase , care inhibă activarea și secreția de citokine prin blocarea indirectă a semnalizării TCR . Studiile au arătat o co-expresie semnificativă a LAG-3 și PD-1 pe TIL-uri , PD-1 marcând o gamă de fenotipuri de epuizare a celulelor T, de la ușoară la anergică, în timp ce LAG-3 marchează în mod predominant celulele T CD8+ PD-1 pozitive grav epuizate. Prin urmare, LAG-3 sinergizează cu alte CI, în special cu PD-1, iar blocarea dublă a CI cu un anticorp anti-LAG3 (de exemplu, IMP321, relatlimab) plus un inhibitor PD-1/PD-L1 a dezvăluit rezultate preclinice promițătoare în diferite entități tumorale, iar numeroase studii clinice de fază I/II sunt în curs de desfășurare în prezent . Un studiu privind melanomul (NCT01968109) a prezentat eficacitatea preliminară a relatlimab plus nivolumab în tumorile LAG-3 pozitive după progresia cu inhibitori PD-1/PD-L1. Alte studii de fază I/II în NSCLC sunt în curs de desfășurare ca asociere IO upfront sau în situația de rezistență (NCT02750514, NCT02817633).

Similară cu LAG-3, imunoglobulina mucină-3 (TIM-3) a celulelor T reglează negativ activarea celulelor T (Fig. 2). Chiar dacă biologia TIM-3 este dependentă de context, TIM-3 acționează ca un CI în celulele T CD8+ grav epuizate. Aici, liganzii TIM-3, cum ar fi galectina-9, HMGB1 sau CEACAM-1, exprimați de celulele canceroase, activează TIM-3 și promovează anergia celulelor T . Pe baza rezultatelor preclinice pozitive pentru anticorpii anti-TIM-3, sunt în curs de desfășurare mai multe studii clinice care testează anti-TIM-3 în monoterapie sau în combinație cu inhibitori PD-1/PD-L1 : Rezultatele preliminare ale studiului de fază I Amber (NCT02817633) care testează anticorpul anti-TIM-3 TSR-022 în combinație cu un inhibitor PD-1 au arătat o activitate clinică crescută în NSCLC și melanom refractar la anti-PD-1 . Un studiu de fază I (NCT03099109) care investighează anticorpul anti-TIM3 LY3321367 în monoterapie a arătat o activitate anti-tumorală preliminară, iar un studiu de fază I (NCT03708328) investighează un anticorp biospecific care vizează TIM-3 și PD-1 în tumori solide avansate sau metastatice.

În cele din urmă, domeniile imunoglobulinei (Ig) a celulelor T și a motivului inhibitor pe bază de tirozină imunoreceptoare (ITIM) (TIGIT) este un receptor glicoproteic transmembranar specific limfocitelor (Fig. 2). Ca receptor co-inhibitor, exercită efecte imunosupresoare directe asupra acestor celule prin legarea la CD155 (și cu mai puțină afinitate la CD112) pe APC sau pe celulele țintă. TIGIT este slab exprimat în celulele naive, dar poate fi indus rapid ca răspuns la stimuli inflamatori . S-a demonstrat că are un impact asupra mai multor etape ale ciclului imunității împotriva cancerului (analizat în ), iar inhibarea TIGIT poate spori răspunsurile celulelor T antitumorale (studiul CITYSCAPE), după cum se discută în continuare.

IO combinat cu medicamente antiangiogenice (AAD)

Antecedentele și justificarea combinației

VEGF este promotorul cheie al neoangiogenezei determinate de hipoxie în TME și servește, de asemenea, ca moleculă imunosupresoare importantă. Mai mult, inhibarea VEGF are capacitatea de a normaliza vasculatura tumorală și de a restabili fluxul sanguin haotic, reducând astfel hipoxia tumorală și facilitând infiltrarea celulelor imune . Aceste mecanisme descriu baza funcțională a efectelor sinergice AAD și IO. Investigațiile preclinice pozitive în diferite entități canceroase construiesc un raționament puternic pentru continuarea studiilor clinice.

Translație clinică

Combinațiile terapeutice de AAD și IO au fost deja aprobate pentru CCR și cancer endometrial. În NSCLC non-scuamoase, studiul IMpower150 a arătat un beneficiu de SG pentru terapia cvadruplă de primă linie (atezolizumab/bevacicumab/carboplatin/paclitaxel) față de AAD/doblutoterapie, cu un beneficiu deosebit la pacienții cu tumori EGFR-mutant/ALK-pozitive sau cu metastaze hepatice de bază . Beneficiul observat la pacienții cu metastaze hepatice se adaugă la investigațiile anterioare ale lui Sandler et al. care au arătat un beneficiu al combinației AAD/chimioterapie, sugerând un fenotip vascular organotipic care predispune la sensibilitatea la AAD. Pentru a valida clinic aceste abordări combinaționale, este necesară o investigare mai aprofundată a funcțiilor anti-tumorale sinergice și a toxicității aferente. În ceea ce privește studiile în curs de desfășurare în prezent și conceptele de bază, ne referim la alte recenzii cuprinzătoare .

IO și radioterapia

Context și justificare

Radiația acționează citotoxic prin inducerea fragmentării genomului și a ADN-ului mitocondrial, determinată de caspază, în celulele tumorale, promovând eliberarea citocromului c din mitocondrii pentru a activa caspaza 9 (CASP9) pentru a iniția, în cele din urmă, apoptoza intrinsecă. De asemenea, radiațiile modifică TME inflamator prin activarea căilor de detectare a ADN-ului citosolic (în special cascada c-GAS-cGAMP-STING, discutată mai jos) în DC , posibil și în celulele endoteliale (EC) , ceea ce duce la producerea de IFN I și la activarea răspunsurilor imune anticancerigene . Celulele tumorale iradiate adesea nu reușesc să activeze căile de detectare a ADN-ului pentru a produce IFN I, iar această barieră depinde cel mai probabil de CASP9, deoarece blocarea CASP9 indusă de radiații cu un inhibitor de pan-caspază emricasan activează producția de IFN de tip I intrinsecă în tumori, promovând astfel răspunsurile imune antitumorale. Cu toate acestea, în acest studiu, inhibarea CASP9 a dus la creșterea PD-L1 de către celulele tumorale ca strategie de rezistență adaptivă. Astfel, blocarea combinată prin emricasan plus inhibitor PD-L1 a îmbunătățit efectele radiației .

Traducerea clinică

Efectul aditiv al radioterapiei și IO a fost investigat în studiul de fază III PACIFIC. S-a observat un beneficiu pe termen lung în ceea ce privește supraviețuirea pe termen lung cu inhibitorul PD-L1 durvalumab față de placebo atunci când a fost utilizat ca terapie de consolidare la pacienții cu NSCLC nerezecabil în stadiul III, care nu au avut progresie a bolii după chimioradioterapie concomitentă .

Inhibitori de deteriorare a ADN-ului (inhibitori PARP)

Context și justificare

Deteriorarea ADN-ului apare frecvent în timpul replicării celulare și celulele au evoluat diverse căi de răspuns la deteriorarea ADN-ului (DDR) pentru a repara ADN-ul deteriorat, care, atunci când se acumulează, ar duce la oprirea ciclului celular sau la apoptoză . Unul dintre mecanismele DDR implică poli ADP-riboză polimeraza (PARP), o proteină cheie care repară rupturile de ADN monocatenar. Inhibarea terapeutică a PARP declanșează răspunsuri imune anticancerigene eficiente . Rupturile ADN bicatenare sunt reparate prin recombinare omoloagă (HR). Genele BRCA1/2 din linia germinală BRCA1/2 sunt implicate în mecanismul HR, iar mutația lor poate duce la deficiența HR (HRD) . HRD singură nu induce întotdeauna apoptoza, deoarece alte mecanisme de reparare pot interzice acumularea de ADN deteriorat. Cu toate acestea, afectarea a două mecanisme DDR prin adăugarea de PARPi la celulele cu deficit de HR poate duce la moartea celulelor (letalitate sintetică) .

Traducerea clinică

Inhibitorii PARP (PARPi) sunt bine stabiliți în tratamentul cancerului mamar BRCA-mutat (Olaparib, Talazoparib) și ovarian independent de statusul HRD (Olaparib, Niraparib, Rucaparib), fiind foarte bine asociați cu sensibilitatea la chimioterapia pe bază de platină .

NSCLC-ul BRCA-proficient nu răspunde clinic la monoterapia cu PARPi. Cu toate acestea, numeroase studii clinice au arătat efectele sinergice ale PARPi și IO în mai multe tumori maligne solide BRCA-proficiente . După cum s-a observat preclinic, PARPi induce instabilitate genetică, crește TMB și încărcătura de neoantigen prin deficiența DDR și poate fi implicat în reglarea ascendentă a PD-L1 de către celulele canceroase . Această imunogenitate tumorală sporită care explică sinergia potențială cu IO .

În urma acestor investigații încurajatoare, sunt în curs de desfășurare studii combinaționale IO/PARPi pentru NSCLC: Studiul de fază II Hudson umbrella (NCT03334617) investighează durvalumab plus olaparib la pacienții refractari la PD-1/PDL-1. Studiul de fază II Jasper (NCT03308942) studiază Niraparib plus un inhibitor PD-1 în prima linie la pacienții PD-L1 pozitivi progresivi la chimioterapie. Rezultatele nu au fost publicate, însă datele preliminare din alte entități tumorale sunt promițătoare . În cele din urmă, un studiu de fază III în curs de desfășurare (NCT02106546) investighează veliparib plus chimioterapie în prima linie versus placebo plus chimioterapie la pacienții cu NSCLC avansat sau metastatic.

În total, combinarea inhibitorilor PD-1/PD-L1 cu PARPi este activă din punct de vedere preclinic în tumorile BRCA-proficiente și numeroase investigații clinice în NSCLC sunt în curs de desfășurare.

Agoniști STING

Antecedente și justificare

Calea cGAS-STING a fost identificată ca fiind o cale intracelulară cheie care face legătura între imunitatea înnăscută și adaptivă anticanceroasă . Stimulatorul genelor interferonului (STING) este o proteină citosolică a celulelor imune fagocitare, endoteliale și canceroase (Fig. 2) care este activată de enzima cyclic-GMP-AMP synthase (cGAS) prin intermediul celui de-al doilea mesager al dinucleotidei ciclice (CDN) cGAMP. Calea STING detectează ADN citosolic (ADN propriu sau străin, de exemplu, ADN derivat din cancer) și, prin activarea a numeroase semnale în aval, induce IFN I IFN-ß. IFN-ß joacă un rol major în inițierea imunității adaptative, inclusiv activarea și recrutarea celulelor CD8+T și promovarea migrării și maturării DC, îmbunătățind astfel răspunsurile imune anti-tumorale . Celulele canceroase pot reduce activitatea STING pentru a scăpa de apoptoza mediată imunitar .

Traducerea clinică

Pe baza acestei înțelegeri, agoniștii STING, inclusiv moleculele de legare a STING și derivații CDN, sunt în curs de dezvoltare ca noi terapii pentru cancer. Studiile preclinice au arătat efecte anticancerigene dramatice ale agonistului STING aplicat intratumoral (i.t.) . Este important faptul că creșterea indusă de STING a numărului de celule T CD8+ la locul tumorii poate spori efectul concomitent al terapiei anti-PD-1 . Agonistul sintetic STING ADU-S100 este în prezent în curs de investigare în studiile clinice de fază I/II (NCT02675439, NCT03937141) ca monoterapie i.t. sau în combinație cu ICI în tumori solide avansate sau limfom. Un prim studiu la om (NCT03010176) al agonistului STING MK1454 ca monoterapie i.t. sau împreună cu pembrolizumab în tumori solide avansate sau limfoame a arătat rezultate încurajatoare cu PR la 24% dintre pacienți și o reducere substanțială a dimensiunii tumorii (83% din leziunile țintă injectate și neinjectate).

În concluzie, i.t. Agoniștii STING pot evolua ca o combinație puternică la tratamentul cu ICI prin “stimularea” răspunsurilor imune dirijate de cancer și prin sensibilizarea celulelor tumorale la ICI.

Inhibitori de IDO

Antecedente și justificare

Catabolismul triptofanului, care implică enzimele cheie indolamină 2,3-dioxigenază 1 și 2 (IDO1 și 2) și triptofan-2,3-dioxigenază (TDO2), este o cale metabolică critică în progresia cancerului. IDO este indusă de IFN în celulele canceroase, stromale neimune și imune care metabolizează triptofanul în kinurenină. Supraexprimarea sa are funcții imunosupresoare prin epuizarea triptofanului și creșterea kinureninei în TME. Într-adevăr, acumularea de kynurenină și epuizarea triptofanului promovează generarea de Tregs și MDSCs, și inhibă proliferarea și activarea Teff . S-a demonstrat o creștere a IDO1 în numeroase tipuri de cancer, inclusiv în NSCLC, și se asociază cu un prognostic nefavorabil și cu rezistența la IO . Diferite studii preclinice au demonstrat o creștere a proliferării celulelor T și a infiltrării tumorale, precum și o creștere a IL-2 la inhibarea IDO1 (revizuit în ). Deși investigat într-o măsură mai mică, TDO2 exercită funcții imunosupresoare similare și s-a demonstrat o expresie sporită în NSCLC .

Traducerea clinică

Inhibitorii de IDO1 (IDO1i) au fost testați în mai multe studii de fază I/II în combinație cu inhibitori PD-1/PD-L1/CTLA-4 cu rezultate promițătoare (revizuit în ). Cu toate acestea, primul studiu de amploare de fază III ECHO-301, care a evaluat epacadostatul IDO1i selectiv în combinație cu pembrolizumab în melanomul avansat, a fost întrerupt prematur, deoarece nu a fost atins punctul final principal (îmbunătățirea SFP comparativ cu pembrolizumab) . Numeroase defecte, cum ar fi dozarea insuficientă, lipsa surogatelor farmacodinamice pentru eficacitatea medicamentului și testarea într-o populație de pacienți neselectată (fără testarea anterioară a IDO) limitează valoarea studiului. În plus, includerea pacienților pre-tratați cu inhibitori CTLA4- sau BRAF ar putea explica lipsa benefică a IDO1i selectiv, deoarece aceste terapii sporesc nivelurile TME de IDO1 și moleculele compensatorii TDO2 și IDO2, care ar fi putut crește TIL citotoxice și IFN-γ, împiedicând astfel efectul blocării concomitente a PD-1 . Cu toate acestea, raționamentul științific al IDO1i este solid fundamentat și sunt în curs de desfășurare investigații clinice suplimentare. Alte combinații medicamentoase ar putea evolua ca parteneri eficienți pentru IDO1i, de exemplu, inhibitori CTLA-4, agoniști STING sau radiochimioterapie .

Inhibitori de arginază

Context și raționament

Arginina este un aminoacid semiesențial critic pentru proliferarea și funcția limfocitelor. Enzimele arginază 1 și 2 (ARG1/2) reglează disponibilitatea argininei extracelulare prin transformarea argininei în ornitină și uree. Expresia și activitatea ridicată a ARG1/2 a fost demonstrată în diferite tipuri de cancer, inclusiv în NSCLC, și se asociază cu un prognostic negativ. În cadrul TME, ARG este produsă în principal de celulele mieloide (de exemplu, MDSC, macrofage) ca răspuns la stimuli locali (de exemplu, citokine imunosupresoare, hipoxie, acidoză). ARG împiedică funcția celulelor T, de exemplu, prin reglarea în jos a lanțului TCR CD3ζ, reduce producția de citokine Th1 (IFN-γ, TNF-β) și inhibă proliferarea și diferențierea celulelor T . Astfel, inhibarea terapeutică a ARG poate spori imunitatea anti-tumorală. Dimpotrivă, studiile preclinice au implicat faptul că privarea de arginină prin utilizarea de ARG uman recombinant poate induce apoptoza în unele tumori, inclusiv NSCLC.

Traducerea clinică

Inhibitorii ARG au intrat în studii clinice și majoritatea substanțelor vizează competitiv ARG1 și ARG2. În cancerele solide avansate sau metastatice, inclusiv NSCLC, un studiu de fază I/II (NCT02903914) investighează mica moleculă INCB001158 singură sau în combinație cu pembrolizumab. Primele rezultate de la CRC arată EA controlabile și răspunsuri clinice. Substanța OATD-02 este un inhibitor selectiv al ARG1/2 și a demonstrat o imunitate antitumorală semnificativă în modele preclinice de tumori, singur sau în combinație cu PD-1 sau IDO1i.

Modulatori epigenetici + IO

Antecedente și raționamente

Medicamentele care modulează epigenetic, cum ar fi 5-azacitidina (agent hipometilicant al ADN) și entinostatul (inhibitor HDAC de clasă I) sunt bine stabilite în hematologie. Pe lângă reactivarea expresiei genelor supresoare tumorale reduse la tăcere din punct de vedere epigenetic în celulele canceroase, aceste medicamente pot, de asemenea, să inhibe selectiv MDSC prin inducerea mimetismului viral prin inducerea de ARNds derivat de retrotranspozoni. Acest lucru crește gradul de extraneitate a tumorii prin expresia sporită a neoepitopilor, precum și prin reglarea în sus a genelor legate de evadarea imunitară, cum ar fi B2M. În modelele preclinice, combinația de modulatori epigenetici și inhibitori PD-1 a demonstrat efecte terapeutice majore .

Traducerea clinică

Pe baza acestor investigații, au fost inițiate numeroase studii clinice de fază I/II în diverse entități tumorale solide, inclusiv NSCLC. Deși analizele intermediare (de exemplu, studiul ENCORE 601) au arătat rezultate promițătoare, cele mai multe dintre aceste studii sunt în prezent încă în curs de desfășurare .

Calea de semnalizare a adenozinei (CD73)

Context și justificare

Adenosina este un mediator imunosupresor endogen eficient în țesuturile normale și canceroase. Ea este fie excretată de celulele stresate sau lezate, fie generată printr-o cale în mai multe etape din adenozin-trifosfat (ATP) extracelular prin defosforilarea adenozin-monofosfatului (AMP) de către enzima CD73 . În TME, atât CD73, cât și adenozina sunt exprimate pe scară largă pe o varietate de celule (Fig. 2). Adenozina acționează prin legarea receptorului A2a (A2aR) (exprimat pe limfocite, celule mieloide și NK, CAF, CE), provocând, de exemplu, acumularea de Treg și MDSC, inhibarea celulelor Teff și NK sau proliferarea CAF, favorizând astfel un TME tumorigenic. Expresia CD73 și, în consecință, generarea de adenozină este reglată prin intermediul unor căi moleculare complexe, inclusiv HIF-1alpha, MAPK, mTOR, TGF-beta . Unele tumori supraexprimă CD73 ca o posibilă strategie de evitare a imunității, în timp ce altele nu o fac. Suprareglarea CD73 a fost asociată cu un rezultat inferior în NSCLC , iar în modelele preclinice de cancer, expresia CD73 ridicată s-a corelat cu un răspuns mai bun la blocarea CD73 . În NSCLC, o expresie ridicată a A2aR s-a corelat cu o activare mai scăzută a celulelor T CD4+ și CD8+ și cu o expresie mai scăzută a PD-L1 .

Traducerea clinică

Tentativele terapeutice s-au concentrat pe inhibarea producției de adenozină prin direcționarea CD73 sau pe interferarea cu semnalizarea adenozinei prin direcționarea A2aR. Diferiți anticorpi anti-CD73 au intrat în studii clinice ca monoterapie sau în asociere cu ICI: Anticorpul anti-CD73 oleclumab plus durvalumab este testat în studii de fază II în NSCLC local avansat sau metastatic refractar la ICI (COAST, NCT03822351; HUDSON, NCT03334617, respectiv) sau ca terapie neo-adjuvantă în NSCLC rezecabil (NeoCOAST, NCT03794544). În ceea ce privește antagoniștii A2aR, cele două molecule mici orale cifroadenant (CPI-444) și AZD4635 sunt în prezent în curs de investigare în studii de fază I (NCT03337698 și, respectiv, NCT02740985), singure sau în combinație cu inhibitori PD-L1. Rezultatele referitoare la NSCLC ale ambelor studii nu au fost încă publicate.

Antagoniști ai receptorilor de chemokină: Inhibitori CCR4 și CXCR2

Context și raționament

Receptorul CC al chemokinei de tip 4 (CCR4) este exprimat pe Treg și pe alte celule T circulante/filtrând tumori, iar legarea liganzilor derivați de TME (CCL17, CCL22) la CCR4 favorizează recrutarea Treg imunosupresoare. Depleția terapeutică a Treg poate atenua suprimarea imunității antitumorale și, prin urmare, poate fi sinergică cu inhibarea PD-1, așa cum a sugerat, de asemenea, un studiu preclinic . Mai mult, axa CXCL5/CXCR2 mediază recrutarea celulelor mieloide, iar blocarea CXCR2 a redus semnificativ prezența MDSC în tumorile murine . Expresia CCR4 și CXCL5 a fost asociată cu un prognostic nefavorabil în diferite tipuri de cancer, inclusiv NSCLC .

Traducerea clinică

Anticorpul monoclonal anti-CCR4 mogamulizumab exercită efecte de epuizare a Treg și este aprobat de FDA pentru limfomul cu celule T refractar. Primele rezultate din studiile de fază I privind tumorile solide în asociere cu inhibitori PD-1/PD-L1/CTLA-4 sugerează un profil de siguranță acceptabil și efecte antitumorale ale mogamulizumab/nivolumab într-un subgrup mic de NSCLC . Diferiți antagoniști CXCR2 sunt în curs de investigare preclinică și clinică (analizați în ), acționând ca imunoterapie dirijată de neutrofile. Un studiu de fază II testează în prezent antagonistul CXCR2 selectiv navarixin (MK-7123) împreună cu pembrolizumab în tumori solide avansate, inclusiv NSCLC (NCT03473925). Deși se află doar la începutul unei înțelegeri, aceste date indică posibilele viitoare terapii orientate spre chimiokine în cancer.

Antagoniști CSF1R

Antecedente și raționamente

Polarizarea TAM în fenotipul M2 pro-tumorigen este promovată de legarea M-CSF derivat din celulele tumorale la CSF1R pe TAM. Anticorpii anti-CSF1R pot epuiza TAM, însă studiile clinice nu au reușit să demonstreze efecte anti-tumorale puternice ale monoterapiei (de exemplu, NCT01494688). Un studiu realizat de Kumar et al. a arătat că CSF reduce producția de chemokine granulocitice (de exemplu, CXCL1/2) de către CAF și că anticorpii anti-CSF1 promovează astfel infiltrarea TME de către MDSC imunosupresoare. Inhibarea atât a CSF1R, cât și a CXCR2 a diminuat infiltrarea TME de către TAM și MDSC, a redus semnificativ creșterea tumorală și a sporit efectul inhibitorului PD-1.

Traducerea clinică

Numeroase studii preclinice în curs de desfășurare testează antagoniștii CSF1R cu diferiți parteneri IO. În NSCLC avansat, două studii de fază I (NCT03502330, NCT02526017) investighează în prezent antagonistul CSF1R cabiralizumab în asociere cu un mAb anti-CD40 sau, respectiv, cu nivolumab. Din nefericire, un studiu recent de fază II (NCT03336216) care a testat cabiralizumab plus nivolumab în cancerul pancreatic avansat a eșuat în ceea ce privește criteriul principal de evaluare.

RIG-I

Antecedente și raționamente

Gena 1 inductibilă de acid retinoic (RIG-I) este un receptor ARN citosolic exprimat omniprezent în majoritatea celulelor organismului uman și este cunoscut pentru rolul său major în apărarea imunitară antivirală prin inducerea piropozei. RIG-I este, de asemenea, exprimat în celulele canceroase, acționând pro-inflamator prin exprimarea INF I și a altor citokine . În modelele preclinice, agoniștii RIG-I aplicați pe cale sistemică au fost capabili să inhibe creșterea tumorală prin inducerea morții celulelor canceroase imunogene .

Traducerea clinică

Aplicarea intratumorală a agonistului selectiv RIG-I RGT100 a fost investigată într-un mic studiu de fază I/II primul la om (NCT03065023) în cancerul avansat sau recurent (n = 15). Nu au existat toxicități care să limiteze doza, mai ales că după aplicarea i.t. s-a constatat doar o expunere sistemică minimă. În mod interesant, a fost detectată o creștere sistemică a chemokinelor și a expresiei genelor asociate cu INF. Agoniștii RIG-I se află doar la punctul de plecare al aplicabilității clinice. Provocările terapeutice includ dezvoltarea unor agoniști foarte selectivi din cauza expresiei omniprezente a RIG-I și pentru a evita eliberarea necontrolată de citokine.

Proteina de activare a fibroblastelor (FAPα)

Context și justificare

Activitatea imunosupresoare a CAF poate fi împiedicată prin blocarea markerilor de suprafață celulară și cea mai mare parte a experienței a fost acumulată cu proteina de activare a fibroblastelor α (FAPα), un marker CAF comun, dar neselectiv în multe tipuri de cancer . Într-un model de șoarece, blocarea FAPα a dus la inhibarea creșterii tumorale și la reducerea stromală a miofibroblastelor și a vasculaturii în tumorile pulmonare și de colon . Alte strategii preclinice includ vaccinarea cu adenovirus oncolytic cu țintă FAPα sau celule T cu receptor antigenic chimeric (CAR-T) cu țintă FAPα .

Traducerea clinică

Un studiu recent de pionierat a investigat utilizarea unui anticorp bispecific (RO6874281) format dintr-un domeniu al variantei de interleukină-2 (IL-2v) care se leagă de receptorul IL-2 de pe celulele imune și un domeniu specific FAPα, care urmărește conjugatul anticorp-medicament în interiorul tumorii și reduce efluxul. RO6874281 a prezentat un profil de siguranță acceptabil și a manifestat activitate în monoterapie în tipuri de tumori care nu au fost raportate anterior ca răspunzând la IL-2 Un studiu de fază II (NCT02627274) al RO6874281 împreună cu atezolizumab este în curs de desfășurare. CAF-urile și rețeaua lor imunosupresoare reprezintă o țintă terapeutică interesantă, însă nespecificitatea markerilor moleculari încorporează un obstacol major și trebuie explorată în continuare.

.