În fiecare an, 1,7 milioane de persoane din SUA suferă un traumatism cranio-cerebral (TCC) și aproape 1,1% dintre americani trăiesc cu o dizabilitate legată de TCC.1 Tulburările psihiatrice complică frecvent cursul recuperării în urma TCC și apar la rate care le depășesc pe cele ale populației generale. Depresia majoră este cea mai frecventă tulburare psihiatrică în urma TCC, afectând aproximativ 29,4% dintre pacienți numai în primul an de la accidentare.2 Depresia asociată TCC contribuie la un risc mai mare de suicid, la alterarea funcției executive, la rezultate mai slabe în ceea ce privește reintegrarea socială și profesională și la scăderea calității vieții.3

Cursul cronic și recidivant al depresiei asociate TCC reprezintă o provocare pentru gestionarea pacienților afectați. Două treimi dintre pacienții deprimați la 1 an de la accidentare rămân astfel și în al doilea an, iar riscul de depresie rămâne ridicat timp de 20 până la 30 de ani de la accidentare.3 Într-un studiu de mică amploare (N = 21) privind eficacitatea citalopramului pentru a preveni recidiva la pacienții cu depresie asociată TCC remisivă, peste jumătate din eșantion a recidivat la un timp mediu de 6 luni.4 Prevalența ridicată, cronicitatea și consecințele potențial ireversibile ale depresiei post-TBI subliniază importanța dezvoltării unor intervenții care să vizeze această tulburare.

Lucrările anterioare în domeniul depresiei asociate TBI s-au axat pe strategii de tratament. Rezultate contradictorii au fost observate în studiile randomizate controlate (RCT) care au examinat eficacitatea farmacoterapiei pentru tratamentul depresiei asociate TCC. Rezultatele unui RCT dublu-orb al pacienților cu depresie asociată TCC care au primit 25 mg până la 200 mg de sertralină nu au arătat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește severitatea simptomelor depresive în comparație cu placebo după 12 săptămâni de tratament.5 RCT ale tratamentelor non-farmacologice au dat, de asemenea, rezultate inconsecvente în ceea ce privește eficacitatea acestora pentru tratarea depresiei asociate TCC.6

În general, strategiile preventive sunt mai eficiente decât intervențiile de tratament pentru a reduce povara unei boli. Grupul nostru a publicat dovezi preliminare în sprijinul eficacității sertralinei pentru prevenirea depresiei asociate TCC, dar strategiile preventive pentru depresia asociată TCC rămân subdezvoltate.7

Definirea prevenirii

Clinicienii pot fi cel mai bine familiarizați cu conceptele de prevenție primară, secundară și terțiară. Prevenția primară se referă la intervențiile care protejează împotriva unei boli înainte de debutul acesteia, în timp ce prevenția secundară se referă la intervențiile timpurii care vizează prevenirea progresiei bolii. Prevenția terțiară se concentrează asupra strategiilor care reduc morbiditatea unei boli după debutul acesteia.

Din cauza provocărilor legate de aplicarea acestei scheme la prevenirea tulburărilor psihiatrice, Comitetul Institutului de Medicină pentru Prevenirea Tulburărilor Mentale a recomandat în 1994 o nouă schemă de clasificare care să cuprindă strategii preventive universale, selective și indicate. Atunci când este aplicată depresiei asociate TBI, această schemă pune accentul pe prevenirea unui episod depresiv înainte de a începe.

Prevenția universală se referă la strategiile care vizează întreaga populație; în cazul depresiei asociate TBI, un exemplu ar fi aplicarea legilor împotriva conducerii sub influența alcoolului pentru a reduce incidența TBI și, prin urmare, a depresiei asociate. Intervențiile selective vizează grupurile cu risc ridicat. Deoarece pacienții cu TCC prezintă un risc de depresie, administrarea unei intervenții tuturor pacienților cu TCC se încadrează în această categorie. În cele din urmă, prevenția indicată vizează pacienții cu semne timpurii ale unei tulburări, cum ar fi cei cu TCC care au semne timpurii de tulburări de dispoziție.

S-a demonstrat că intervențiile farmacologice selective previn depresia la pacienții cu alte afecțiuni medicale care conferă rate ridicate de tulburări de dispoziție. SSRI și-au demonstrat eficacitatea în prevenirea depresiei în urma unui accident vascular cerebral acut și la pacienții cu hepatită C tratați cu interferon.7,8

O meta-analiză a 32 de studii controlate randomizate cuprinzând 6214 participanți din diverse intervale de vârstă și comorbidități a constatat o scădere cu 21% a incidenței depresiei majore pentru participanții expuși la terapii preventive în comparație cu persoanele de control.9 Din păcate, strategiile preventive pentru TCC sunt în urmă în raport cu alte afecțiuni medicale.

Intervenții preventive pentru depresia asociată TCC

Puțini cercetători au examinat eficacitatea intervențiilor preventive pentru depresia asociată TCC ca rezultat primar. Având în vedere tolerabilitatea sertralinei la pacienții cu depresie asociată TCC, grupul nostru a realizat un RCT dublu-orb, controlat cu placebo, care a examinat eficacitatea medicației pentru prevenirea selectivă a depresiei asociate TCC.7

O caracteristică unică a studiului nostru a fost administrarea unui interviu semi-structurat pentru a exclude în mod activ participanții cu tulburări depresive, anxioase sau psihotice curente la momentul înscrierii. De asemenea, participanților cu antecedente de tulburări de dispoziție li s-a cerut să fi fost în remisiune timp de cel puțin un an. Criteriile suplimentare de excludere au inclus utilizarea de antidepresive în cele 6 luni anterioare vătămării; eșecul istoric al unui studiu adecvat al sertralinei; sau un istoric de efecte adverse ale sertralinei care a necesitat întreruperea acesteia.

Participanții au fost randomizați cu o schemă de randomizare în blocuri permutate la sertralină, titrată pe parcursul a 10 zile până la 100 mg pe zi, sau la placebo timp de 24 de săptămâni. Participanții au fost evaluați în persoană la momentul inițial, la 2 săptămâni, la 4 săptămâni și la fiecare 4 săptămâni după aceea. Un interviu semi-structurat a fost realizat prin telefon la 6, 10, 14, 18 și 22 de săptămâni. În cazul în care un participant a raportat un simptom de ancorare pentru o tulburare depresivă în ultimele 2 săptămâni, acesta a fost evaluat în persoană cu același interviu semi-structurat. Participanții despre care s-a constatat că au o tulburare de dispoziție de către psihiatrii experimentați au fost întrerupți din studiu și au fost trimiși la asistență psihiatrică de rutină.

Eșantionul final randomizat a fost format din 94 de participanți, dintre care aproximativ două treimi aveau un TCC ușor-complicat sau moderat. Cele mai frecvente mecanisme de TCC în eșantionul nostru au fost căderile (48%) și accidentele de mașină (38%). Participanții din grupurile sertralină (n = 48) și placebo (n = 46) au fost similari în ceea ce privește datele demografice, gravitatea leziunilor, mecanismele de rănire, funcționarea cognitivă, dizabilitatea, expunerea la intervenții de reabilitare și măsurile de anxietate, apatie și simptome PTSD.

În cursul studiului, o tulburare depresivă s-a dezvoltat la 3 participanți (6,3%) din grupul sertralină față de 10 participanți (21,7%) (Figura). Analiza în funcție de intenția de a trata a arătat că riscul de a dezvolta depresie pentru participanții care au primit placebo a fost de aproximativ 4 ori mai mare decât cel al participanților care au primit sertralină (HR = 3,6, 95% CI, 1,1-16,2), Likelihood Ratio Test Ï2 (1) = 4,6, P = 0,031). Numărul necesar pentru tratament (NNT) pentru a obține beneficii la 24 de săptămâni a fost de 5,9 (IC 95%, 3,1-71,1). Efectul tratamentului a rămas semnificativ după controlul pentru scorul de pe Scala Glasgow Coma, istoricul tulburărilor legate de consumul de alcool și istoricul tulburărilor de dispoziție.

Toate cazurile incidente de depresie au avut caracteristici de depresie majoră. Deși simptomele de anxietate concomitente au fost frecvente, acești participanți nu au îndeplinit criteriile pentru o tulburare de anxietate. Doar un singur participant a dezvoltat ideație suicidară în grupul placebo. Șansele de uscăciune a gurii (odds ratio, 7,2; 90% CI, 1,9-27,6; P = 0,01) și diaree (odds ratio, 2,3; 90% CI, 1,0-5,5; P = 0,10) au fost mai mari pentru participanții care au primit sertralină, dar, în general, sertralina a fost bine tolerată.

Într-o analiză de subgrup a participanților fără o tulburare de dispoziție identificată (n = 67), sertralina nu a avut un impact semnificativ asupra atenției, memoriei de lucru, memoriei episodice, controlului executiv, inhibiției sau vitezei de procesare în comparație cu placebo. Interesant, deși se crede că SSRI-urile exacerbează apatia, grupul de sertralină a prezentat o scădere a simptomelor de apatie măsurate prin Scala de evaluare a apatiei în comparație cu grupul placebo care a prezentat o creștere a scorurilor de apatie (F = 4,73; P = .033).

Din câte știm noi, singurul alt RCT dublu-orb, controlat cu placebo al unei intervenții farmacologice pentru prevenirea depresiei asociate TCC a examinat efectul sertralinei într-un eșantion de pacienți cu TCC în cea mai mare parte severă.10 În acest studiu, participanții au fost repartizați aleatoriu la sertralină 50 mg (n = 49) sau placebo (n = 50) timp de 3 luni și au fost evaluați pentru depresie la 3, 6 și 12 luni de la înscriere. Conform analizei în funcție de intenția de a trata, incidența cumulativă a depresiei (definită printr-un scor limită de 6 pe versiunea cu 6 itemi a Scalei de depresie Hamilton) la 3 luni de urmărire a fost mai mică cu sertralină în comparație cu placebo (Ï2 5,16, P = 0,024). Cu toate acestea, această diferență nu a mai fost semnificativă la 12 luni de urmărire (Ï2 3,69; P = 0,055).

Aceste constatări discordante pot fi explicate prin mai multe diferențe metodologice. De exemplu, este posibil ca doza și durata sertralinei în ultimul studiu să fi fost insuficiente. De asemenea, este plauzibil ca efectul preventiv al sertralinei să apară doar în timpul administrării antidepresivului. Cu toate acestea, în concordanță cu constatările noastre, a fost lipsa unei îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește măsurile de concentrare, viteza de procesare, memoria sau funcția executivă în grupul sertralină în comparație cu placebo la 3 luni.11

Sunt absente studii retrospective, controlate ale intervențiilor non-farmacologice.12 Într-un studiu realizat de Bombardier și colegii săi,13 7 apeluri telefonice de la un manager de îngrijire de cercetare care a abordat probleme în timp real, centrate pe client, după externarea din reabilitarea în regim de spitalizare, au redus semnificativ simptomele depresive la 12 luni în raport cu un grup de control. Cu toate acestea, 29% din eșantionul lor suferea de depresie la momentul inițial.13

Scheenen și colegii14 au comparat o intervenție de terapie cognitiv-comportamentală de 5 ședințe cu un control telefonic la 84 de pacienți cu TCC ușoară și cel puțin 3 plângeri postcontuzive. Intervenția nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere statistic asupra rezultatului primar de revenire la locul de muncă sau asupra severității depresiei și a simptomelor de anxietate la 6 sau 12 luni. Sunt justificate studii suplimentare privind intervențiile non-farmacologice.

Potențiale bariere în calea prevenirii

Succesul unei intervenții preventive depinde de ușurința administrării și acceptabilitatea acesteia pentru pacienți și clinicieni. Acceptabilitatea intervențiilor farmacologice poate fi îngreunată de îngrijorarea cu privire la efectele adverse. Rezultatele studiului nostru cu sertralină au arătat o creștere modestă a șanselor de uscăciune a gurii și diaree în comparație cu placebo.7 Cu toate acestea, din câte știm, efectele adverse mai grave ale SSRI nu au fost raportate în studiile de tratament și de prevenire la pacienții cu TCC, inclusiv hiponatremia, hemoragiile gastrointestinale, căderile, fracturile, hipomania sau mania. Riscurile SSRI trebuie să fie în continuare luate în considerare în mod individualizat.

Nu este clar modul în care complicațiile psihiatrice, neurologice și alte complicații medicale comorbide pot influența siguranța, tolerabilitatea și impactul general al strategiilor care vizează prevenirea depresiei la pacienții cu TCC. În studiul nostru privind sertralina, 16% dintre participanții potențiali au fost neeligibili din cauza demenței, a unei boli cerebrovasculare sau a unei boli medicale complicate grave. Alți 27% dintre candidați au fost excluși din cauza antecedentelor recente de dependență de alcool sau de droguri, deși alcoolul și substanța premorbidă sunt factori de risc importanți pentru TCC și depresia asociată TCC.7 Eficacitatea intervențiilor preventive la aceste populații și la alte populații speciale de TCC rămâne necunoscută.

Prezența tulburărilor de dispoziție premorbide și a expunerii la antidepresive poate, de asemenea, să estompeze distincția dintre prevenire și tratament. În studiul nostru, 16% dintre pacienții examinați pentru eligibilitate au fost excluși din cauza tulburărilor curente de dispoziție sau de anxietate sau a utilizării de medicamente antidepresive în cele 6 luni înainte de accidentare. Cu toate acestea, 22% dintre pacienții noștri randomizați au avut un istoric îndepărtat al unui singur episod de depresie, iar aceștia au beneficiat și ei de sertralină. Deoarece tulburările de dispoziție și de anxietate preexistente sunt factori de risc pentru dezvoltarea depresiei asociate TBI, studiile viitoare trebuie să abordeze efectul intervențiilor preventive asupra evoluției tulburărilor cronice ale dispoziției.

În cele din urmă, o parte dintre pacienți pot refuza să adauge un alt medicament la regimul lor deja împovărător. În studiul nostru privind sertralina, 36% dintre subiecții eligibili au refuzat să participe, deoarece nu doreau să adauge un alt medicament sau credeau că depresia nu va apărea.7 Potențialul de efecte adverse și regimurile de medicație împovărătoare evidențiază necesitatea unor intervenții non-farmacologice mai eficiente, deși aceste intervenții necesită disponibilitatea personalului instruit.

Concluzie

Poate fi prevenită depresia după TCC? Studiul nostru privind sertralina pentru prevenirea depresiei asociate TCC sugerează că se poate. Cu toate acestea, constatările noastre trebuie să fie reproduse în eșantioane mai mari și mai reprezentative de pacienți cu TCC pentru a asigura siguranța și eficacitatea acestui medicament sau a altor ISRS. Dezvoltarea unor intervenții fezabile, non-farmacologice, este foarte necesară. În acest moment, nu există dovezi suficiente pentru a recomanda punerea în aplicare a oricărei intervenții farmacologice sau non-farmacologice pentru prevenirea depresiei asociate TCC, iar siguranța tratamentului profilactic cu SSRI pentru pacienții cu risc ridicat trebuie să fie luată în considerare de la caz la caz.

Dezvăluiri:

Dr. Jones este profesor asistent, iar Dr. Jorge este profesor și director interimar, Divizia de Neuropsihiatrie Beth K. și Stuart C. Yudofsky, Departamentul Menninger de Psihiatrie și Științe Comportamentale, Baylor College of Medicine, Houston, TX.

Autorii nu raportează conflicte de interese cu privire la subiectul acestui articol.

1. Faul M, Coronado V. Epidemiologia leziunilor cerebrale traumatice. Handb Clin Neurol. 2015;127:3-13.

2. Ponsford J, Alway Y, Gould KR. Epidemiologia și istoria naturală a tulburărilor psihiatrice după TBI. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2018;30:262-270.

3. Jorge RE, Arciniegas DB. Tulburări de dispoziție după TBI. Psychiatr Clin North Am. 2014;37:13-29.

4. Rapoport MJ, Mitchell RA, McCullagh S, et al. Un studiu controlat randomizat de continuare a antidepresivelor pentru depresia majoră după un traumatism cranio-cerebral. J Clin Psychiatry. 2010;71:1125-1130.

5. Fann JR, Bombardier CH, Bombardier CH, Temkin N, et al. Sertralina pentru depresia majoră în timpul anului care urmează leziunilor cerebrale traumatice: un studiu controlat randomizat. J Head Trauma Rehab. 2017;32:332-342.

6. Gertler P, Tate RL, Cameron ID. Intervenții non-farmacologice pentru depresie la adulți și copii cu leziuni cerebrale traumatice. Cochrane Database Syst Rev. 2015:CD009871.

7. Jorge RE, Acion L, Burin DI, Robinson RG. Sertralina pentru prevenirea tulburărilor de dispoziție în urma leziunilor cerebrale traumatice: un studiu clinic randomizat. JAMA Psychiatry. 2016;73:1041-1047.

8. Udina M, Hidalgo D, Navines R, et al. Prophylactic antidepressant treatment of interferon-induced depression in interferon-induced in chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2014;75:e1113-1121.

9. van Zoonen K, Buntrock C, Ebert DD, et al. Prevenirea apariției tulburării depresive majore: o revizuire meta-analitică a intervențiilor psihologice. Int J Epidemiol. 2014;43:318-329.

10. Novack TA, Banos JH, Brunner R, ET AL. Impactul administrării timpurii a sertralinei asupra simptomelor depresive în primul an după o leziune cerebrală traumatică. J Neurotrauma. 2009;26:1921-1928.

11. Banos JH, Novack TA, Brunner R, Renfroe S, Lin HY, Meythaler J. Impactul administrării timpurii a sertralinei asupra recuperării cognitive și comportamentale în primul an după o leziune cerebrală traumatică moderată până la severă. J Head Trauma Rehab. 2010;25:357-361.

12. Jones M, Acion L, Jorge RE. Care sunt complicațiile și strategiile emergente pentru prevenirea depresiei în urma leziunilor cerebrale traumatice? Expert Rev Neurother. 2017;17:631-640.

13. Bombardier CH, Bell KR, Temkin NR, et al. Eficacitatea unei intervenții telefonice programate pentru ameliorarea simptomelor depresive în primul an după o leziune cerebrală traumatică. J Head Trauma Rehab. 2009;24:230-238.

14. Scheenen ME, Visser-Keizer AC, de Koning ME, et al. Intervenția cognitiv-comportamentală în comparație cu consilierea telefonică la începutul perioadei de după un traumatism cranio-cerebral ușor: un studiu randomizat. J Neurotrauma. 2017;34:2713-2720.