Introducere

Prolactinoamele sunt tumori producătoare de prolactină (PRL) care cuprind aproximativ 40% din toate neoplasmele secretoare de hormoni hipofizari la adulți. Până la 90% dintre acestea sunt microprolactinoame. Acestea pot fi tratate pe cale medicală, care este tratamentul de primă alegere, chirurgicală sau cu radioterapie. Prolactinoamele sunt clasificate în funcție de diametrul lor1 în microprolactinoame (sub 1 cm, intraselare) și macroprolactinoame (egale sau mai mari de 1 cm).2 Acestea din urmă pot fi clasificate în continuare, în funcție de comportamentul lor clinic, ca fiind neinvazive, dacă sunt limitate la sella turcica, sau invazive, dacă afectează structurile din jur. Microprolactinoamele sunt mai frecvente în rândul femeilor, în timp ce macroprolactinoamele sunt de obicei întâlnite la bărbați.3

În general, microprolactinoamele cresc lent și rareori se transformă în macroprolactinoame, în timp ce macroprolactinoamele, pe de altă parte, cresc de obicei progresiv în dimensiune,4 ceea ce sugerează un tip de comportament inerent diferit între cele două tipuri de tumori.

Obiectivele tratamentului sunt de a restabili funcția gonadică și de a controla simptomele, de a normaliza nivelurile de PRL, de a reduce dimensiunea tumorii, de a inhiba creșterea tumorii și de a preveni afectarea structurilor înconjurătoare.5

Tratamentul cu agonistul dopaminergic (DA) este abordarea terapeutică de primă linie pentru managementul prolactinoamelor, indiferent de dimensiunea tumorii. Este eficientă în majoritatea cazurilor, cu excepția unor pacienți la care este necesară intervenția chirurgicală și/sau radioterapia din cauza răspunsului insuficient al DA. Acestea sunt două abordări relativ complicate și nu sunt întotdeauna curative. În plus, ambele sunt asociate cu rate ridicate de recurență6 și pot implica efecte nedorite, cum ar fi hipopituitarismul, astfel încât sunt de obicei rezervate pentru cazurile în care tratamentul medical convențional este insuficient.

Bromocriptina a fost primul DA care a fost utilizat pentru managementul hiperprolactinemiei și, deoarece nu a fost asociat cu efecte adverse asupra dezvoltării fetale, este singurul aprobat pentru tratamentul prolactinoamelor în sarcină.1,4 Celelalte două DA cel mai frecvent utilizate sunt cabergolina și quinagolida. Toate trei sunt eficiente pentru normalizarea nivelurilor de PRL și restabilirea funcției gonadale, fiind chiar curative după mai mulți ani de tratament. Cu toate acestea, eficacitatea lor pe termen lung nu a fost pe deplin evaluată.

Acest studiu își propune să descrie principalele caracteristici clinice și rezultatele pe termen lung în ceea ce privește simptomele, dimensiunea tumorii și posibila vindecare a unei serii de pacienți cu microprolactinoame tratate exclusiv cu tratament cu DA. Vom avea în vedere criteriile de vindecare și vom analiza durata optimă de tratament pentru a o obține fără recidive după retragerea medicației. În plus, ne propunem să elaborăm un algoritm practic din punct de vedere clinic pentru managementul și urmărirea microprolactinoamelor care utilizează terapia cu DA și să investigăm ce variabile pot determina un răspuns terapeutic eficient la aceste medicamente.

Materiale și metode

Am efectuat un studiu retrospectiv al unei serii de 82 de pacienți cu prolactinoame care au fost urmăriți în centrul nostru în perioada 1975-2010. Macroprolactinoamele, cazurile care fuseseră tratate cu chirurgie sau radioterapie și acele persoane cu mai puțin de 2 ani de urmărire au fost excluse din analiză, rămânând un total de 57 de pacienți cu microprolactinoame, toți fiind femei. Având în vedere faptul că niciunul dintre aceștia nu putea fi considerat vindecat înainte de o perioadă de 4 ani, am mai exclus încă 10 pacienți care fuseseră tratați medical timp de mai puțin de 4 ani și care nu erau vindecați, astfel încât eșantionul final a cuprins un total de 47 de femei.

Criterii de retragere a tratamentului

• –

  Rezolvarea simptomelor (amenoree, galactoree, cefalee etc.).

• –

  Dispariția tumorii hipofizare: imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) normală sau sella primară goală (PES).

• –

  Niveluri de PRL

ng/mL, cu o doză adecvată de DA, pe o perioadă de cel puțin 2 ani.

–

Diminuarea progresivă a dozei de DA până la retragerea totală, după un an în care nivelurile de PRL au fost menținute

ng/mL cu doza minimă de DA. –

Cura a fost definită ca fiind persistența caracteristicilor menționate mai sus (cu niveluri de PRL

ng/mL) pentru o perioadă de cel puțin 2 ani după retragerea DA. variabile și tehnici de studiu

Tabelul 1 rezumă datele clinice și analitice colectate în studiul nostru. Evaluarea morfologică hipofizară a fost efectuată cu ajutorul RMN hipofizar înainte, în timpul și după retragerea tratamentului cu DA. RMN-ul hipofizar a fost efectuat cu ajutorul unui magnet cu intensitate mare de câmp (unitate de 1,5T), cu 7-11, felii de 2-3 mm și o rezoluție spațială de 0,70-0,97 mm, înainte și după administrarea de gadoliniu. Imaginile au fost clasificate ca hipofiză normală, resturi tumorale intraselare sau PES.

După retragerea tratamentului, RMN-ul a fost repetat la fiecare 6 luni în primul an și apoi anual.

Analiză statistică

Variabilele categoriale sunt prezentate ca frecvențe. Variabilele cantitative sunt exprimate ca medie, deviație standard (DS), minim și maxim. Pentru variabilele care nu au urmat o distribuție normală, sunt descrise mediana și intervalul interquartil al acestora.

Asociația dintre variabilele categorice a fost evaluată cu ajutorul testului chi pătrat Pearson (χ2) (testul exact Fisher, după caz). Variabilele cantitative au fost evaluate pentru fiecare variabilă categorială independentă utilizând testul t al lui Student (comparații cu o singură variabilă cu 2 categorii).

Valorile p au fost bilaterale și semnificația statistică a fost considerată când p

0,05. Toate analizele statistice au fost efectuate utilizând SPSS versiunea 15.0 (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL, SUA).Rezultate

Vârsta la diagnostic a fost de 29,9±8,3 (16-45) ani și nivelurile serice inițiale ale PRL au fost de 129,5±87,8 (33-522)ng/mL. Perioada de urmărire a fost de 16,2±8,0 (4-35) ani. Tratamentul medical a fost prescris pentru o perioadă de 12,8±6,7 (2-27) ani.

Pentru analizele rămase, rezultatele sunt exprimate separat pentru femeile vindecate și cele nevindecate, așa cum se arată în tabelul 2.

În grupul de femei care nu s-au vindecat, 12 paciente au îndeplinit criteriile de remisiune, dar medicii lor curanți au ales să continue tratamentul cu DA, astfel că au fost incluse în această categorie.

Femeile din categoria de remisiune au fost mai tinere decât femeile care nu s-au vindecat (27,9±8,6 vs 32,8±7,3 ani, p=0.073), dar nu am găsit diferențe semnificative între celelalte caracteristici evaluate.

În grupul femeilor vindecate, s-a observat o tendință pentru o durată mai lungă a tratamentului înainte de reducerea adenomului sau PES (8,2±4,0 vs 4,9±2,8 ani), dar timpul ulterior de rezoluție a fost similar în ambele subgrupuri (5,9 și, respectiv, 5,8 ani, Fig. 1). Pacienții vindecați cu IRM hipofizară normală nu au evoluat către PES.

Discuție

Durata optimă a tratamentului cu DA pentru microprolactinoame este în prezent un subiect de dezbatere și mai mulți experți consideră că este necesară prescrierea DA pe viață. De fapt, un sondaj efectuat în rândul endocrinologilor din Regatul Unit7 a observat că 20% dintre aceștia nu au încercat niciodată să întrerupă tratamentul.

Numeroase rapoarte au publicat date privind eficacitatea tratamentului cu DA pentru controlul simptomelor, dar nu au evaluat în totalitate ratele de remisiune și urmărirea ulterioară. Webster și colab.8 au raportat un tratament prelungit cu cabergolină în 162 de cazuri, dar observațiile lor au fost limitate la o perioadă de urmărire de 7 luni. Verhelst et al.9 au studiat 455 de pacienți cu microprolactinoame care au fost, de asemenea, tratați cu cabergolină pe o perioadă de 28 de luni, dar a fost un studiu al cărui scop principal a fost evaluarea toleranței și eficacității, iar cabergolina a fost schimbată cu bromocriptina în cazurile în care s-a observat intoleranță sau rezistență la tratament. Studiul nostru a evaluat doar microprolactinoamele la 47 de femei, dar perioada de observație a durat 16,2±8,0 ani.

Una dintre cele mai mari serii de pacienți este cea descrisă de Webster și colab.10 , cu un total de 459 de cazuri, dar a comparat doar eficacitatea cabergolinei și a bromocriptinei pentru o perioadă de 6 luni. Passos et al.11 au raportat 131 de pacienți tratați exclusiv cu bromocriptină timp de 47 de luni. Aceștia au observat că 64% dintre microprolactinoame au rămas în remisiune la 44 de luni după retragerea tratamentului. Colao și colab.12 au evaluat 200 de pacienți cu hiperprolactinemie (105 microprolactinoame) care au primit tratament cu cabergolină pentru o perioadă medie de 4 ani și au observat un indice de remisiune de 69%.

S-au propus recent mai multe criterii care abordează momentul optim pentru retragerea tratamentului. De exemplu, Colao et al.12 sugerează menținerea tratamentului cu cabergolină timp de 36-48 de luni. Aceștia întrerup tratamentul odată ce nivelurile de PRL sunt normale și la un an după obținerea unui RMN hipofizar negativ sau o reducere a dimensiunii tumorii cu cel puțin 50%. Comitetul de experți al Societății de hipofiză pledează pentru o durată minimă de 3 ani de tratament, cu niveluri normale de PRL sub tratament cu DA și o reducere semnificativă a tumorii, înainte de a retrage medicația.

Alte publicații4,12-14 subliniază faptul că un RMN hipofizar normal la 1 an de la retragerea tratamentului nu este suficient pentru a evita recidiva microprolactinoamelor și sugerează că tratamentul cu DA trebuie menținut timp de cel puțin 2 ani după ce nu mai este vizibilă nicio rămășiță tumorală sau după ce s-a verificat o reducere semnificativă de cel puțin 50%.

Manifestările clinice dispar de obicei la câteva săptămâni după inițierea terapiei cu DA, dar această normalizare clinică nu implică neapărat o vindecare definitivă, deoarece o reapariție a simptomelor poate apărea la 2-3 săptămâni după ce tratamentul a fost oprit. Prin urmare, pare rezonabil să se monitorizeze îndeaproape imagistica hipofizară cel puțin o dată pe an și să nu se încerce întreruperea tratamentului până la dispariția restului tumoral.

Colao et al.12 au menținut tratamentul cu DA pentru o perioadă medie de 4 ani; în seria lor, o recidivă a hiperprolactinemiei a fost observată la 30% dintre pacienți, chiar și în unele cazuri la care nu existau dovezi de tumoră hipofizară, deși o recidivă a fost mai frecventă la pacienții cu un rest tumoral în momentul retragerii DA.

În seria noastră, a fost necesară o perioadă medie de 6 ani pentru a obține o normalizare a IRM hipofizară sau apariția PES și pentru a îndeplini criteriile de remisiune. Acest lucru ar favoriza recomandarea continuării tratamentului cu DA timp de cel puțin 2-3 ani după ce niciun rest tumoral nu mai este vizibil la IRM hipofizar. Prin urmare, considerăm că PES nu implică neapărat remisiunea microprolactinomului,15,16 și că acest lucru este confirmat de faptul că PES a fost observat în 2 din cele 20 de cazuri care nu au fost considerate vindecate.

Colao et al.12 au sugerat că, dacă se observă o reducere tumorală de >50%, tratamentul cu DA poate fi oprit. Cu toate acestea, mai târziu, grupul său4 și alți autori1,13,14 au remarcat că așteptarea de 1 an după normalizarea IRM nu a fost suficientă pentru a obține o remisiune persistentă și au recomandat ca tratamentul să fie continuat timp de încă 2 sau 3 ani. Arafah și Nasrallah17 încurajează așteptarea timp de cel puțin 5 sau 6 ani înainte de a încerca retragerea tratamentului.

Biswas et al.7 au raportat o rată de remisiune de 36% în rândul a 89 de pacienți tratați cu cabergolină sau bromocriptină pe o perioadă medie de 3,1 ani și au sugerat, de asemenea, că ratele de remisiune observate de Colao et al.12 au fost supraestimate. În studiul realizat de Kharlip et al.13 care a descris evoluția a 31 de microprolactinoame, ratele de recurență au ajuns la 52% la 15 luni după ce tratamentul cu cabergline a fost retras după ce fusese prescris timp de 3,6 ani. Jumătate dintre pacienții aflați în remisiune au fost urmăriți timp de mai puțin de 15 luni, iar 64% dintre aceștia au avut resturi tumorale persistente, ceea ce descrie o rată de eșec mai mare. Într-o meta-analiză recentă, Dekkers et al.18 au analizat 19 publicații care au inclus un total de 743 de pacienți cu hiperprolactinemie. Aceștia au constatat că remisiunea a fost obținută la 21% dintre microprolactinoame și au sugerat un minim de 3-5 ani de tratament continuu cu DA.

În seria noastră, vârsta și nivelurile de PRL la momentul diagnosticului de hiperprolactinemie au fost similare cu cele raportate de alții.7,11,13 Femeile mai tinere au atins normalizarea IRM mai devreme, au fost mai puțin predispuse la dezvoltarea PSE și au îndeplinit criteriile de remisiune cu 3 ani mai devreme decât femeile mai în vârstă.

Cele mai multe dintre pacientele noastre au primit tratament cu bromocriptină, deoarece acesta este cel mai vechi medicament utilizat pentru managementul medical al prolactinoamelor. Atunci când regimurile de rutină au fost trecute la cabaergolină, remisiunea nu a fost obținută mai devreme, iar durata tratamentului a fost mai lungă decât în cazul celor care au primit bromocriptină. Acest lucru ar putea fi interpretat ca fiind datorat eficacității mai mari a bromocriptinei, dar trebuie remarcat faptul că acești pacienți erau, de asemenea, mai tineri. Mai mult, s-ar putea deduce, de asemenea, că aceste femei au prezentat o rezistență mai mare la bromocriptină, ceea ce a determinat necesitatea unei durate mai lungi a tratamentului: unul “non-curativ” cu bromocriptină și unul “curativ” cu cabergolină.

Acest lucru este în contrast cu publicațiile anterioare care abordează superioritatea cabergolinei în comparație cu bromocriptina în ceea ce privește controlul hiperprolactinemiei și micșorarea tumorii.4,12,14 Cu toate acestea, considerăm că, datorită naturii retrospective a studiului nostru, nu suntem în măsură să ajungem la concluzii definitive în ceea ce privește comparațiile directe între cele două medicamente.

Menopausa a fost observată la 6 pacienți cu RMN normal și la 3 cu resturi tumorale persistente; acest lucru confirmă faptul că menopauza nu este neapărat un factor de prognostic care determină remisiunea, așa cum a fost remarcat și de alții.11,12

Nu am observat diferențe semnificative în ceea ce privește nivelurile inițiale de PRL între pacienții care au obținut remisiunea și cei care nu au obținut-o, în concordanță cu unele rapoarte anterioare,4,11-13,17 dar în contrast cu altele.7

Câteva studii4 au inclus în categoria microprolactinoamelor imagini hipofizare în care nu s-a observat nicio tumoră. Cu toate acestea, considerăm că aceasta este o problemă de confuzie și, prin urmare, nu am luat în considerare această posibilitate ca fiind unul dintre criteriile noastre de includere. Din experiența noastră, cazurile cu hiperprolactinemie și imagistică sellară negativă se datorează frecvent utilizării concomitente de medicamente, și nu microprolactinoamelor. În acest fel, “remisiunea spontană” ar putea fi de fapt atribuită retragerii medicamentului în sine.

Normalizarea completă a imagisticii hipofizare nu pare a fi un criteriu necesar pentru definirea remisiunii. Cu toate acestea, este recomandabil ca cel puțin o reducere de 50% a volumului și o normalizare a nivelurilor de PRL să fie obținute cu doze minime de DA înainte de orice încercare de retragere a tratamentului medical.

Concluzii

În acest studiu, elaborăm indicații mai clare și mai simple pentru retragerea tratamentului medical pentru microprolactinoame și precizăm criteriile care definesc remisiunea. Imagistica hipofizară joacă un rol important, deși trebuie recunoscute limitările sale în ceea ce privește sensibilitatea, iar o normalizare sau o evoluție a PES nu asigură în mod neechivoc o vindecare completă și persistentă. La pacienții selecționați fără simptome și cu niveluri scăzute de PRL cu doze minime de DA, imagistica remanentă tumorală persistentă ar putea fi într-adevăr datorată unui țesut fibros fără relevanță clinică.

Tratamentul pe viață nu este întotdeauna necesar, deși în unele cazuri pot fi necesare regimuri prelungite. În experiența noastră, remisiunea a fost obținută la 57,4% dintre pacienți după menținerea DA pentru o perioadă medie de 11,6±5,3 ani. Niciuna dintre femeile incluse în studiul nostru nu a cunoscut o remisiune confirmată înainte de 4 ani.

În ceea ce privește caracteristicile clinice asociate cu remisiunea, vârsta mai tânără a fost singurul factor care s-a observat că a influențat ratele de remisiune.

Doi ani fără simptome clinice și niveluri normale de PRL după retragerea tratamentului sunt criterii rezonabile pentru definirea remisiunii. Cu toate acestea, va fi în continuare necesară o monitorizare pe termen lung, deoarece a fost descrisă apariția recidivei chiar și după 3 ani.

Conflict de interese

Autorii declară că nu există niciun conflict de interese.