De Michael Yudell, MPH, American Museum of Natural History
și Rob DeSalle, Ph.D., American Museum of Natural History

Gregor Mendel, pionier al geneticii și preot paroh în biserica colegială din Altbrünn, situată în Republica Cehă.

Când experimentele călugărului austriac Gregor Mendel de la mijlocul secolului al XIX-lea au dus la descoperirea mecanismelor de bază ale eredității, s-a născut știința geneticii, iar omenirea a făcut primii pași mărunți spre descifrarea codului genetic. Mendel a contribuit la declanșarea unei epoci de aur, în timp ce oamenii de știință din întreaga lume se confruntau cu fundamentele biologice ale eredității. Un secol de progrese uimitoare

De atunci, accentul cercetărilor științifice s-a mutat de la Mendel la molecule și de la genetică – studiul genelor individuale și al modului în care trăsăturile se transmit între generații – la genomică, studiul întregului complement de ADN (acid dezoxiribonucleic) al unui organism. În prezent, peisajul este dominat de Proiectul Genomului uman, un consorțiu internațional de cercetare care a finalizat prima schiță a codului genetic uman în iunie 2000. Produsul final – secvența completă a tuturor celor 3,1 miliarde de perechi de baze de ADN conținute în aproape fiecare celulă umană – este un plan codificat pentru viața umană.

Pentru a înțelege cantitatea de date conținute în genomul uman, imaginați-vă 58 de cărți de telefon din New York scrise în A, C, T și G. ©AMNH

Nimeni nu ar fi putut prezice că la numai un secol după Mendel, oamenii de știință vor începe să stăpânească molecula de ADN în sine. Cum am ajuns în acest punct? Cum a progresat știința de la a se gândi la mecanismele eredității în termeni cât se poate de largi, la a înțelege că genele sunt unitățile de bază ale eredității, la descifrarea și, în cele din urmă, la manipularea codurilor ADN care stau la baza întregii vieți de pe Pământ? Povestea este una de perseverență, intuiție și pur și simplu noroc.

De la plantele de mazăre la muștele fructelor

Stimulată de publicarea cărții Originea speciilor a lui Charles Darwin în 1859, cea mai mare parte a gândirii biologice la momentul descoperirilor lui Mendel era preocupată de rezolvarea enigmelor evoluției. Publicată într-o revistă științifică obscură, lucrarea lui Mendel a adunat praf timp de aproape 40 de ani. În mod remarcabil, aceasta a fost redescoperită în 1900 de trei botaniști care lucrau în laboratoare separate din Europa. În primele decenii ale secolului al XX-lea, genetica plantelor a fost înlocuită de cercetările asupra insectelor și animalelor, iar legile fundamentale ale lui Mendel – care explică modul în care trăsăturile sunt transmise din generație în generație – au fost testate la o gamă largă de specii.

Surprinzător de prolifică și posedând doar patru perechi de cromozomi, Drosophila melanogaster (cunoscută și ca musca de fructe) a fost calul de bătaie al geneticienilor timp de aproape o sută de ani. Începând cu începutul secolului trecut, Thomas Hunt Morgan și studenții săi de la Universitatea Columbia au început să reproducă muște de fructe cu sutele de mii de exemplare. La acea vreme, terminologia a ceea ce numim acum genetică nici măcar nu exista. Botanistul William Bateson a denumit domeniul în 1906, iar trei ani mai târziu, biologul german Wilhelm Johannsen a inventat termenul de “genă.”

În 1910, o muscă mascul singuratică cu ochi albi a apărut în laboratorul lui Morgan. Anterior critic față de teoriile lui Mendel, Morgan a ajuns să le îmbrățișeze atunci când a reușit să descrie cu exactitate transmiterea acestei trăsături de-a lungul generațiilor. El a numit o astfel de trăsătură o mutație. Morgan a folosit mutațiile pentru a trece dincolo de legile care gestionau ereditatea și a examina mecanismele specifice – genele în sine – care realizează procesul. Prin găsirea și reproducerea a sute de mutanți vizibili, inclusiv a celor cu variații ale culorii corpului și ale formei aripilor, el și colaboratorii săi au reușit să creeze hărți cromozomiale care arătau unde, pe fiecare dintre cei patru cromozomi ai Drosophilei, se află anumite gene – o hartă timpurie a genomului muștelor de fructe.

Eugenie – Partea întunecată a teoriei genetice
În timp ce gândirea științifică despre genetică era concentrată pe munca lui Morgan și a colegilor săi în primele trei decenii ale secolului XX, un grup de bărbați și femei cunoscuți sub numele de eugeniști a dominat discursul public. Eugenia este știința care urmărește îmbunătățirea calităților umanității prin reproducere selectivă. Alimentată de sentimentul anti-imigrație și de credința în superioritatea genetică a unor rase, mișcarea eugenistă a alimentat ura rasială și a condus la legi discriminatorii și la sterilizarea a aproximativ 30.000 de americani presupuși “slabi de minte”. Din fericire, eugenia a dispărut din lumina reflectoarelor naționale aproape la fel de repede cum a apărut, o tranziție grăbită de ororile Holocaustului și de progresele în domeniul geneticii și al biologiei evoluționiste și populaționale.

Genetica moleculară ia locul geneticii clasice
În timp ce unii biologi stabileau un cadru matematic pentru modul în care trăsăturile se transmit din generație în generație, alții se străduiau să determine componentele chimice ale materialului ereditar, oricare ar fi acesta. Unii au rămas atașați de credința că proteinele transmit trăsăturile între generații, în timp ce alții au susținut că acizii nucleici sunt elementele fundamentale ale vieții. În 1944, o serie de experimente ingenioase efectuate de trei biologi americani pe bacteria pneumococci (care provoacă pneumonia) au stabilit că genele sunt alcătuite din ADN. Această descoperire a declanșat ceea ce biologul evoluționist Ernst Mayr a numit o “veritabilă “avalanșă” de cercetare a acizilor nucleici”, biochimiștii grăbindu-se să descopere structura fizică și caracteristicile chimice ale ADN-ului.

Intrați în dubla elice
În anii 1950, la Laboratoarele Cavendish din Cambridge, Anglia, oamenii de știință au dezvoltat cristalografia cu raze X, o tehnologie care a făcut posibilă interpretarea structurii tridimensionale a unei molecule cristalizate. Aceasta le-a permis lui Maurice Wilkins și Rosalind Franklin să realizeze “instantanee” ale ADN-ului, care au fost folosite în 1953 de James Watson și Francis Crick pentru a-și construi modelul devenit celebru: ei au descoperit că ADN-ul avea forma unei scări în spirală, sau a unei duble elice.

Unul dintre modelele originale ale lui Watson și Crick pentru structura ADN-ului, afișat în expoziția AMNH “Revoluția genomică”. Roderick Mickens ©AMNH

Cea mai mare forță a lui Watson și Crick a constat în capacitatea lor de a reconcilia modelul lor cu știința existentă. Încă din 1933, Thomas Hunt Morgan a subliniat că nu exista “o opinie consensuală între geneticieni cu privire la ceea ce sunt genele – dacă sunt reale sau pur fictive”. Lucrând din instinct, Morgan nu putea fi sigur că hărțile sale genetice erau mai mult decât o vânătoare de gâște sălbatice. Dar, începând cu descoperirea din 1944 că ADN-ul era într-adevăr “materia” eredității, existența genelor a devenit din ce în ce mai puțin teoretică. Descoperirea de către Watson și Crick a structurii fizice reale a ADN-ului a creat în cele din urmă un consens în rândul geneticienilor că genele sunt reale. Cu elementele de bază ale eredității acum puse la punct, succesorii lor au început să examineze și să manipuleze procesele genetice la nivel molecular.

Aprofundarea în celulă

Alți actori majori la nivel molecular sunt proteinele – structuri care sunt alcătuite din aminoacizi și care guvernează funcția celulară. În anii 1950, chimistul Fred Sanger și-a dat seama cum să determine ordinea aminoacizilor într-o anumită proteină. Faptul că proteinele constau în aranjamente liniare de douăzeci de aminoacizi, iar genele constau în aranjamente liniare de patru acizi nucleici, sau baze (ADN), putea însemna un singur lucru. Un fel de cod a făcut legătura între informațiile din ADN și producția de proteine. Gândirea riguroasă și experimentele necesare pentru a rezolva enigma au atras unele dintre cele mai mari minți științifice care lucrau la mijlocul secolului.

În anii 1960, Crick și chimistul Sydney Brenner au determinat modul în care ADN-ul instruiește celulele să producă proteine specifice: un triplut diferit de baze din ADN – numiți codoni – codifică fiecare dintre cei douăzeci de aminoacizi, lanțuri care construiesc diferitele proteine. Din ce în ce mai mulți codoni au fost identificați în următorii câțiva ani, iar codul s-a dovedit în cele din urmă a fi același la toate organismele, de la ferigi la flamingo.

Între timp, biochimiștii demontau celula pentru a determina cum se replică ADN-ul, cum se sintetizează proteinele și ce rol joacă enzimele. În 1958, Arthur Kornberg și Severo Ochoa au fost primii care au sintetizat molecule de ADN într-o eprubetă. Aceștia au continuat să descopere o gamă largă de enzime și proteine importante în replicarea ADN-ului și în traducerea proteinelor. Alții erau ocupați cu manipularea bacteriilor pentru a accelera analiza ADN-ului și a genelor. O tehnologie numită ADN recombinant – tăierea ADN-ului dintr-un organism și inserarea acestuia în ADN-ul altui organism – a fost inventată în 1972, creând domeniul ingineriei genetice. Această evoluție extrem de importantă a făcut posibilă clonarea și modificarea genelor, punând bazele biotehnologiei moderne. De exemplu, colonii de bacterii sunt acum folosite pentru a produce în mod economic insulină și hormon de creștere uman.

Cel mai nou aparat PCR, DNA Engine Tetrad, amplifică o secvență țintă de ADN în mai mult de un milion de copii în doar câteva ore. Meg Carlough ©AMNH

Au evoluat și tehnologiile care au permis oamenilor de știință să vadă și să manipuleze secvențe specifice de ADN. Un progres crucial a fost inventarea reacției în lanț a polimerazei (PCR) de către Kary Mullis în 1983, un proces care generează trilioane de copii ale unui segment specificat de ADN în doar câteva ore. PCR a transformat biologia moleculară prin producerea de material genetic în cantități suficient de mari pentru a permite experimentarea.

Toate aceste descoperiri au pregătit terenul pentru prima secvențiere a unui întreg genom, cel al unui virus minuscul numit PhiX0174, în 1977. Secvența în sine a dezvăluit multe necunoscute despre gene și structura genelor, o temă care s-a repetat la nesfârșit pe măsură ce au fost secvențiate mai multe genomuri: o bacterie în 1995; primul organism superior, viermele rotund C. elegans, în 1998; musca de fructe în martie 2000; și, trei luni mai târziu, ființa umană.

Mergând dincolo de genom

Acum că genomul uman a fost secvențiat, accentul se mută pe proteomică: studiul tuturor proteinelor pentru care genele codifică. Cele aproximativ 30.000 de gene definite de Proiectul Genomului uman se traduc în 300.000 până la 1 milion de proteine. În timp ce un genom este relativ fix, proteinele din orice celulă particulară se schimbă dramatic pe măsură ce genele sunt activate și dezactivate ca răspuns la mediul înconjurător, dirijând o gamă uimitoare de funcții biologice cu o precizie rafinată.

Biologii moleculari încep acum să deslușească modurile complexe în care genele interacționează între ele și cu mediul înconjurător pentru a produce o multitudine de rezultate. Continuăm să adunăm și să analizăm informații despre genomurile umane și non-umane într-un ritm uimitor.

Riscurile și recompensele tehnologiilor genetice

Capacitatea de a manipula ADN-ul ne face capabili să ne facem un rău imens nouă înșine și mediului înconjurător, la fel cum ne oferă o promisiune imensă de îmbunătățire a vieții noastre în moduri încă nevăzute. Tehnologiile emergente pot crește potențialul de discriminare genetică și de invadare a intimității genetice. Unii își fac griji cu privire la consecințele asupra mediului ale modificării genomului diferitelor plante și animale. Pe măsură ce abilitățile și cunoștințele noastre cresc, trebuie să ne gândim bine la abordarea unor astfel de consecințe potențiale.

Nu există nicio îndoială, totuși, că tehnologiile genomice ne vor schimba viața în bine. Genomica comparativă, care compară secvențe întregi de genom de la o serie de organisme, ne va face să avansăm în înțelegerea lumii naturale și a rolului pe care îl joacă genele în bolile umane complexe. Șoarecii, de exemplu, au multe secvențe de gene identice cu cele ale oamenilor, însă funcțiile genelor sunt adesea diferite. Prin compararea funcției genelor între șoareci și oameni, sau între oameni și alte specii, vom începe să deslușim multe mistere genetice. Tehnologia microarray, care permite oamenilor de știință să compare zeci de mii de gene în același timp, promite să descopere rădăcinile genetice ale bolilor și să ne îmbunătățească capacitatea de a le trata. Noul domeniu al farmacogenomicii va deschide o eră a medicinei personalizate. Pacienții cu cancer, de exemplu, vor primi terapii adaptate la afecțiunile lor specifice, în loc să fie supuși unor tratamente ineficiente și debilitante. S-ar putea chiar să vină un moment în care geneticienii să înceapă să ne manipuleze genele pentru a crește durata de viață a oamenilor, creând o adevărată fântână a tinereții. În cele din urmă, pe măsură ce vom secvenția genomurile din ce în ce mai multor specii, înțelegerea noastră a arborelui vieții și a locului nostru în lumea naturală se va aprofunda.

Contemplând mecanismele și semnificația eredității, oamenii de știință de acum un secol se întrebau: “Am putea?”. Am putut și am făcut-o. Iar secvențierea genomului uman este o altă piatră de hotar în străvechea căutare de a ne înțelege originile și de a ne decodifica destinul biologic.

.