Abstract

Dovezile recente din studiile de cohortă mari sugerează că există o incidență mai mare a cancerului la persoanele cu diabet de tip 2 (DM2). Cu toate acestea, până în prezent, motivele potențiale ale acestei asocieri rămân neclare. Hiperglicemia, cea mai importantă caracteristică a diabetului, poate fi responsabilă pentru aprovizionarea în exces cu glucoză a acestor celule avide de glucoză și contribuie la rezistența la apoptoză, la oncogeneză și la rezistența celulelor tumorale la chimioterapie. Având în vedere asocierile dintre diabet și tumorile maligne, nu trebuie neglijat efectul hiperglicemiei asupra progresiei cancerului la pacienții oncologici cu glicemie anormală. În această lucrare, descriem rolul pe care hiperglicemia îl joacă în progresia și tratamentul cancerului și ilustrăm faptul că hiperglicemia poate contribui la un fenotip mai malign al celulelor canceroase și poate duce la rezistența la medicamente. Prin urmare, controlul hiperglicemiei poate avea implicații terapeutice importante la pacienții cu cancer.

1. Introducere

Hiperglicemia, sau hiperglicemia, este o afecțiune în care o cantitate excesivă de glucoză circulă în sânge, care se dezvoltă atunci când organismul are prea puțină insulină sau când organismul nu poate utiliza insulina în mod corespunzător. O serie de afecțiuni medicale pot provoca hiperglicemie, inclusiv diabetul zaharat (DM) , obezitatea , pancreatita , stresul cronic și cancerul. În mod interesant, dovezile epidemiologice existente au indicat faptul că toate aceste afecțiuni legate de hiperglicemie sunt susceptibile de a fi asociate cu tumorigeneza sau progresia tumorală . În prezent, cercetătorii se concentrează în principal pe impactul hiperglicemiei asupra ochilor, rinichilor, nervilor și inimii; s-a acordat puțină atenție rolurilor hiperglicemiei în cancer. Având în vedere prevalența afecțiunilor legate de hiperglicemie existente la pacienții cu cancer, relația dintre hiperglicemie și cancer ar trebui să trezească suficientă atenție.

DM este cea mai frecventă afecțiune medicală responsabilă de hiperglicemie. La pacienții cu DM, nivelul glicemiei crește fie pentru că există o cantitate insuficientă de insulină în organism, fie pentru că organismul nu poate utiliza bine insulina. Diabetul zaharat are o prevalență actuală de 347 de milioane de persoane la nivel mondial, iar acest număr va continua să crească . Dovezile epidemiologice din trecut au sugerat că persoanele cu diabet zaharat prezintă un risc semnificativ mai mare pentru multe tipuri de cancer . A fost recunoscut faptul că diabetul joacă un rol crucial în dezvoltarea tumorilor maligne ale organelor solide, inclusiv a cancerelor hepatice , pancreatice , colorectale , mamare , endometriale și ale vezicii urinare . Dintre aceste cancere, cancerul hepatic și cancerul pancreatic (PC) prezintă cea mai puternică asociere cu DM2. O meta-analiză recentă de 23 de articole a demonstrat o creștere cu 41% a mortalității prin cancer legate de cancerul endometrial, de sân și colorectal la pacienții cu diabet preexistent în comparație cu persoanele normoglicemice . Astfel, multe studii au furnizat dovezi consistente privind asocierea diabetului cu un risc crescut de cancer. În schimb, diabetul apare mai frecvent la pacienții cu cancer decât în populația generală; prin urmare, diabetul nou-înființat poate fi un indicator timpuriu al cancerului subclinic.

După hiperglicemie, care a fost raportată pentru prima dată la pacienții cu cancer în 1885, s-a constatat că țesuturile tumorale susțin rate mai mari de utilizare a glucozei decât cea din țesuturile normale de către Warburg și colab. în anii 1920 . Pacienții cu diferite tipuri de cancer au fost examinați în cadrul multor studii clinice pentru a dovedi existența unor anomalii în metabolismul glucidic. Dovezile clinice au indicat o asociere pozitivă între neoplazie și anomalii concomitente în metabolismul glucozei. Mai mult, mai multe grupuri au descris mecanisme celulare specifice asociate cu absorbția glucozei în țesuturile maligne . Majoritatea țesuturilor maligne prezintă o captare crescută a fludeoxiglucozei (18F) (18F-FDG) asociată cu o rată crescută de glicoliză și de transport al glucozei. Creșterea absorbției de 18F-FDG observată în țesuturile maligne este legată într-o manieră complexă de activitatea proliferativă a țesutului malign și de numărul de celule tumorale viabile .

Creșterea dovezilor sugerează o asociere strânsă între diabet și diferite tumori maligne; cu toate acestea, legăturile biologice potențiale dintre cele două boli sunt incomplet înțelese. Având în vedere că hiperglicemia este cea mai importantă caracteristică biologică a diabetului zaharat și a cancerului care sunt compuse din celule avide de glucoză, nu este greu de imaginat că hiperglicemia poate juca un rol important în timpul progresiei cancerului la pacienții cu diabet zaharat. Aici, trecem în revistă dovezile disponibile cu privire la relația dintre hiperglicemie și diferite caracteristici biologice ale cancerului. Se pare că hiperglicemia poate contribui la un fenotip mai malign al celulelor canceroase, inclusiv la proliferare, inhibarea apoptozei, metastaze, invazie perineurală, rezistență la chimioterapie și intoleranță la chimioterapie (Figura 1).

Figura 1

Hiperglicemia contribuie la fenotipurile maligne ale celulelor canceroase. Există tot mai multe dovezi care sugerează că există o legătură între cancer și diabetul zaharat. Indiferent de alți factori metabolici comuni, hiperglicemia, caracteristica cea mai tipică a diabetului, poate fi un motiv pentru a explica prevalența incidenței cancerului la pacienții cu diabet zaharat. Cercetările arată că hiperglicemia poate contribui la o capacitate sporită de proliferare, inhibarea apoptozei, metastaze, invazie perineurală, rezistență la chimioterapie și intoleranță la chimioterapie.

2. Hiperglicemia și proliferarea celulelor canceroase

Glucoza este în mod specific necesară pentru a satisface cerințele metabolice ale celulelor canceroase cu proliferare rapidă. Se știe că glucoza este o forță motrice primară pentru creșterea celulelor tumorale de mai bine de două decenii . Rolul promotor al hiperglicemiei asupra proliferării cancerului nu este greu de înțeles.

Hiperglicemia este adesea însoțită de hiperinsulinemie la persoanele cu DM2. Testele de proliferare au arătat că nivelurile ridicate de glucoză (11 mM) și insulină (100 ng/mL) au promovat proliferarea liniilor de celule tumorale HT29 (carcinom de colon uman), SW480 (carcinom colorectal uman), MCF-7 (adenocarcinom mamar uman), MDA MB468 (adenocarcinom mamar uman), PC3 (cancer de prostată uman) și T24 (carcinom de vezică urinară uman) . În plus, adaosul de glucoză pe cale orală, injecțiile de insulină sau ambele au avut un efect favorizant asupra creșterii tumorilor mamare la șobolani . Studii recente au arătat că insulina promovează progresia cancerului prin creșterea capacităților metabolice ale celulelor canceroase . Deoarece nivelul ridicat de glucoză și nivelul ridicat de insulină pot induce proliferarea celulelor canceroase prin mecanisme diferite, controlul nivelului de glucoză din sânge și al insulinei la un nivel adecvat ar fi benefic la pacienții cu cancer care suferă de DM.

În condiții de hiperglicemie, studiile au constatat nu numai o expresie crescută a receptorului de colagen, ci și a unei kinaze legate de integrină și a altor kinaze care reglează multe procese celulare, inclusiv creșterea și proliferarea . Există unele dovezi că diabetul ar putea promova proliferarea celulelor PC. Chu et al. au examinat dosarele pacienților cu PC rezecat și au constatat că diabetul preexistent este asociat cu o supraviețuire redusă la pacienții care au fost supuși rezecției pentru PC. În plus, PC cu diabet nou-înființat poate prezenta o dimensiune crescută a tumorii și o scădere a supraviețuirii post-rezecție . Atunci când celulele de carcinom pancreatic H2T de hamster au fost implantate în pungile de obraz ale hamsterilor sirieni, dimensiunea tumorii, greutatea și conținutul total de ADN au fost semnificativ mai mari la animalele cu diabet, demonstrând că diabetul pare să favorizeze creșterea celulelor PC la hamster .

Producția crescută de specii reactive de oxigen (ROS) din mitocondrii este principala cauză a complicațiilor hiperglicemice (Figura 2). La indivizii diabetici, hiperglicemia din celulele susceptibile duce la supraproducția de superoxid de către lanțul mitocondrial de transport al electronilor . Nivelurile ridicate de ROS pot duce la mutații ale ADN-ului celular și, prin urmare, pot juca un rol important în inițierea și progresia carcinogenezei în mai multe etape. Mai important, generarea de ROS a fost necesară pentru creșterea independentă de ancorare indusă de K-Ras prin reglarea căii de semnalizare ERK MAPK .

Figura 2

Mecanismul evenimentelor celulare induse de nivelul ridicat de glucoză în celulele canceroase. Glucoza ridicată (hiperglicemia) generează ROS celulare în principal prin metabolismul mitocondrial; ROS ridicate activează cascada MAPK, care provoacă evenimente celulare prin inducerea transcripției genelor înrudite. În plus, glucoza ridicată poate induce activarea proteinei kinazei C (PKC) prin căi directe și indirecte. Se speculează, de asemenea, că glucoza ridicată poate induce transcrierea EGF și transactivarea EGFR, contribuind la diverse comportamente biologice ale celulelor canceroase. Upreglementarea GDNF mediată de glucoza ridicată poate, de asemenea, să se implice în diferite evenimente celulare prin cascada GDNF/RET.

Hiperglicemia activează, de asemenea, în mod specific metabolismul poliolilor cu o scădere ulterioară a activității Na+/K+-ATPază în celulele epiteliale ale ductului pancreatic . În plus, Tingstedt și colab. au descoperit că proteina I-alfa a genei de regenerare (REG) a fost exprimată în mod preferențial în țesuturile și celulele canceroase de la pacienții cu PC cu diabet, iar supraexprimarea acestei proteine a dus la accelerarea proliferării celulare și, în consecință, la creșterea tumorală in vitro și in vivo . În plus, concentrația de glucoză poate fi un factor important în proliferarea celulelor de cancer de sân, iar prevalența cancerului de sân este ridicată la pacienții diabetici. Efectele glucozei asupra proliferării celulelor de cancer mamar au fost evaluate prin examinarea timpului de dublare a celulelor, a sintezei ADN-ului, a nivelului proteinelor legate de ciclul celular, a expresiei izozimei proteinei kinazei C (PKC) și a subtipurilor receptorului activat de proliferatorul peroxisomal (PPAR) au fost determinate în urma expunerii la glucoză la concentrații normale (5,5 mM) și ridicate (25 mM) în celulele umane de cancer mamar MCF-7. În celulele MCF-7, glucoza ridicată a stimulat proliferarea celulară, așa cum a fost demonstrat prin creșterea sintezei ADN și a expresiei cdk2 și a ciclinei D1. Nivelul proteinelor PKC-α, PPARγ și PPARα a fost crescut în urma tratamentului cu glucoză ridicată în celulele MCF-7 sensibile la medicamente. Aceste rezultate au sugerat că hiperglicemia crește proliferarea celulelor canceroase mamare prin accelerarea progresiei ciclului celular cu upreglementarea cdk2 și cyclin D1 . Mai mult decât atât, grupul nostru a investigat efectele de proliferare celulară ale factorului neurotrofic derivat din linia celulelor gliale (GDNF) și expresia RET a receptorului său tirozin kinazic RET în celulele BxPC-3 și MIA PaCa-2 cu expunere la diferite concentrații de glucoză . Proliferarea ambelor linii celulare BxPC-3 și MIA PaCa-2 a fost afectată de glucoză într-o manieră dependentă de concentrație. Expresia definitivă a GDNF și RET a fost detectată în ambele linii celulare. Concentrația de glucoză ar putea modifica expresia GDNF și RET într-o manieră dependentă de concentrație, în concordanță cu o modificare a proliferării celulare. Creșterea interacțiunii ligand-receptor GDNF și RET ar putea participa la progresia cancerului indusă de glucoză (figura 2). În plus, am demonstrat că abilitatea proliferativă a celulelor BxPC-3 și Panc-1 a fost crescută de glucoza ridicată într-o manieră dependentă de concentrație. Mai mult, efectul de promovare a nivelurilor ridicate de glucoză asupra transcrierii și secreției EGF, dar nu și asupra receptorilor săi în aceste linii celulare de PC, a fost detectat prin utilizarea unui anticorp care neutralizează EGF și RT-PCR. În plus, tranzactivarea EGFR este indusă de nivelurile ridicate de glucoză într-o manieră dependentă de concentrație și de timp în celulele PC în prezența unui anticorp de neutralizare a EGF. Aceste rezultate sugerează că nivelurile ridicate de glucoză promovează proliferarea celulelor PC prin inducerea expresiei EGF și prin transactivarea EGFR .

3. Hiperglicemia și apoptoza celulelor canceroase

Apoptoza, un proces reglementat genetic care este esențial pentru menținerea homeostaziei individuale, este scăpat de sub control în cancer. Rezistența la apoptoză este una dintre trăsăturile distinctive ale celulelor canceroase . Condiția de glucoză ridicată este ușor de a induce apoptoza în celulele normale . Cu toate acestea, metabolismul glucozei protejează celulele canceroase de apoptoza mediată de citocromul C .

Studii recente in vitro sugerează că un mecanism important pentru metabolismul îmbunătățit al glucozei în celulele de carcinom implică supraexprimarea transportatorilor transmembranari de glucoză . Modificări ale metabolismului glucozei au fost, de asemenea, constatate în multe tumori, determinând o producție crescută de lactat . Nivelul ridicat de lactat în celulele canceroase indică o trecere a metabolismului glucozei de la utilizarea aerobă la utilizarea anaerobă a glucozei, care a fost descrisă pentru prima dată de Warburg (1956). Biologia moleculară modernă a dus la o renaștere a efectului Warburg . O creștere permanentă a utilizării anaerobe a glucozei în tumorile primare este o caracteristică a celulelor tumorale mai agresive . Respirația mitocondrială redusă și o conversie crescută a glucozei în lactat combinată cu o secreție crescută de lactat sunt asociate cu acidificarea unei tumori și a mediului acesteia . Această condiție se transformă într-un avantaj pentru celulele tumorale cu rezistență la acidoză, așa cum reiese din activitatea crescută a transportatorului de H+ (de exemplu, schimbătorul Na+/H+) . Cu toate acestea, în țesuturile non-maligne, un micro-mediu acid este în mod obișnuit toxic pentru celulele mamiferelor, rezultând de obicei în apoptoză prin activarea caspaselor .

Metformina, un medicament antidiabetic oral din clasa biguanidelor, este medicamentul de primă linie de alegere pentru tratamentul DM2. Efectele de promovare a apoptozei ale metforminei asupra diferitelor tipuri de cancer (de exemplu, cancer ovarian, cancer de sân și cancer pulmonar) prin creșterea genelor apoptotice au fost demonstrate anterior . Cu toate acestea, apoptoza celulelor canceroase indusă de metformină a fost împiedicată în condiții de glucoză ridicată într-un model de tumorigeneză mamară indusă de un carcinogen la rozătoare . Aceste date indică faptul că hiperglicemia poate proteja celulele canceroase de procesul de apoptoză și, astfel, eșecul menținerii homeostaziei glucozei poate promova un fenotip de cancer mai agresiv.

4. Hiperglicemia și metastaza celulelor canceroase

Metastaza, care este considerată o etapă vitală în progresia cancerului, reprezintă cea mai mare problemă pentru tratamentul cancerului și este principala cauză a deceselor asociate cu cancerul. Studiile epidemiologice au arătat că metastazele la distanță sunt responsabile pentru aproape 90% din decesele cauzate de cancer .

De când a fost investigată metastaza, au fost sugerate modele și concepte despre modul în care funcționează procesul bolii metastatice . Printre acestea se numără ipoteza “sămânță și sol”, în care o populație de celule tumorale sunt considerate ca fiind semințe care au nevoie de un micro-mediu adecvat al organului, numit “sol”, pentru a supraviețui în afara tumorii primare și a se dezvolta ca metastaze. În situsul tumorii primare, celulele canceroase retehnologizate se transformă într-un fenotip invaziv pentru a pătrunde în stroma tumorală și a intra în circulația sanguină sau în sistemul limfatic prin intravazare. În leziunile secundare, trebuie apoi să se stabilească o nișă premetastatică confortabilă pentru “semințele” călătoare care formează macrometastaze.

Studii recente au arătat că hiperglicemia este asociată cu metastazele și ar putea contribui la retehnologizarea celulelor canceroase în leziunile primare. Un studiu epidemiologic a demonstrat că, la pacienții cu cancer cu DM2 sau hiperglicemie, proporția recidivei tumorale, a metastazelor sau a rezultatelor fatale este mai mare decât la pacienții fără boală metabolică . În plus, metforminul, cel mai frecvent utilizat medicament antidiabetic, inhibă migrația și invazia celulară prin atenuarea funcției celulelor stem canceroase (CSC), mediată de dereglarea miARN-urilor, inclusiv let-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b și miR-200c, care sunt de obicei pierdute în PC . În plus, tratamentul cu metformină reglează, de asemenea, fenotipul celulelor stem ale cancerului mamar CD44+/CD24- prin diminuarea expresiei factorilor-cheie EMT, inclusiv a factorilor de transcripție ZEB, Twist și Slug și a citokinei TGF-beta .

Vairaktaris et al. au investigat baza moleculară a asocierii dintre cancerul oral și diabetul (tip I) într-un model de șobolan indus printr-o singură injecție intraperitoneală de streptozotocină dizolvată în soluție tampon salină . Acest grup a observat că, deși expresia E26 transformation specific-1 (ets-1) a fost observată la șobolanii diabetici și normali, expresia sa a fost mai mare la șobolanii diabetici decât la cei normali în diferite stadii de cancer. Este recunoscut pe scară largă faptul că ets-1 codifică un factor de transcripție care este implicat în reglarea transcripțională a mai multor gene implicate în invazia tumorală și în metastaze, cum ar fi colagenaza I, stromelizina și activatorul de plasminogen urokinază . Ets-1 a fost implicată în carcinomul cu celule scuamoase oral uman (OSCC), iar nivelurile de ets-1 par să se coreleze bine cu gradul de invazivitate și metastază .

În ultimii ani, tranziția epitelială-mesenchimală (EMT) a primit suficientă atenție în metastază. Celulele canceroase care trec prin EMT obțin proprietăți invazive și pătrund în țesutul înconjurător, ceea ce duce la crearea unui micro-mediu adecvat pentru proliferarea cancerului și metastaze . Date și studii acumulate au examinat relația dintre EMT și hiperglicemie, concentrându-se în principal pe leziunile renale diabetice , boala vasculară diabetică și dializa peritoneală . Din păcate, puțină atenție a fost acordată rolului hiperglicemiei în inducerea fenotipului EMT al celulelor canceroase. Rezultatele noastre au demonstrat că glucoza ridicată ar putea crește producția de ROS în liniile celulare PC BxPC-3 și Panc-1, ceea ce duce în continuare la motilitatea și invazivitatea celulelor . Am emis ipoteza că hiperglicemia facilitează metastazarea PC prin inducerea EMT și distrugerea vasculară prin intermediul stresului oxidativ .

5. Hiperglicemia și invazia perineurală în cancer

Invazia perineurală (PNI) este definită ca prezența celulelor canceroase în spațiile epineurale, perineurale și endoneurale ale foii neuronale și în jurul nervilor . PNI este o entitate patologică distinctă care poate fi observată în absența invaziei limfatice sau vasculare și este asociată cu un comportament tumoral agresiv și un rezultat clinic mai rău . Studii recente au demonstrat că hiperglicemia ar putea facilita PNI în mai multe tipuri de cancer, în special carcinomul pancreatic .

Mecanismul PNI în cancer este neclar. Există două teorii proeminente, inclusiv “calea de rezistență scăzută”. Există trei locuri deficitare în jurul perineului: în apropierea terminației nervoase, la locul invadat de vasele de sânge prezente în nervi și la locul invadat de fibra reticulară . Multe studii anterioare au presupus că celulele tumorale se dezvoltă de-a lungul “căii de rezistență scăzută”, iar calea servește drept traseu pentru migrarea lor la distanță . O altă posibilă explicație a PNI în PC este reprezentată de interacțiunile reciproce de semnalizare. Mai recent, studiile au demonstrat că PNI poate implica interacțiuni reciproce de semnalizare între celulele tumorale și nervi. Este posibil ca aceste celule tumorale invadatoare să fi dobândit capacitatea de a răspunde la semnalele proinvazive din mediul nervos periferic . Detectarea unui număr crescut de factori neurotrofici, cum ar fi factorul de creștere nervoasă (NGF), factorul neurotrofic derivat din linia celulelor gliale (GDNF), factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF), moleculele de adeziune a celulelor neuronale (NCAM), glicoproteina asociată cu mielina (MAG) și chemokinele în nervii intrapancreatici și în celulele tumorale, precum și receptorii acestora pe celulele tumorale au condus la o atenție sporită acordată acestor molecule în ultimii ani . NGF și receptorul său TrkA sunt cei mai larg observați dintre acești factori. Perechea receptor-ligand este supraexprimată în liniile celulare PC și în perineul nervilor periferici. Legarea NGF la TrkA duce la activarea căii de semnalizare p44/42 MAPK, la promovarea creșterii celulelor canceroase, la creșterea invazivității și a metastazelor și, în cele din urmă, la medierea PNI .

Un studiu recent asupra a 61 de tumori pancreatice rezecate a folosit histopatologia pentru a investiga multe secțiuni consecutive ale specimenelor tumorale, iar studiul a raportat o rată de 86,9% (53/61) PNI la pacienții cu PC. Pacienții diabetici 93,75% (15/16) au avut o frecvență semnificativ mai mare de PNI decât pacienții non-diabetici 84,44% (38/45) . Un studiu retrospectiv de amploare asupra a 544 de pacienți cu adenocarcinom pancreatic ductal rezecat chirurgical a observat rezultate similare . Diabetul sau toleranța deficitară la glucoză este adesea prezentă concomitent la pacienții cu PC și este asociată cu un prognostic mai prost . Leziunile nervoase sunt o complicație bine cunoscută a diabetului și se caracterizează prin neuroinflamare . Hiperglicemia în diabet poate provoca o creștere de până la 4 ori a nivelului de glucoză neuronală. Dacă există episoade persistente de hiperglicemie, atunci metabolismul intracelular al glucozei duce la leziuni neuronale . Este de conceput că, în condiții de hiperglicemie, un nivel crescut de stres oxidativ și de factori proinflamatori provoacă leziuni nervoase și un răspuns inflamator , care facilitează simultan proliferarea, migrarea și metastazarea celulelor canceroase . Li et al. au arătat că leziunile nervoase și regenerarea apar simultan în micro-mediul tumoral al pacienților cu PC cu hiperglicemie; această apariție simultană poate agrava procesul de invazie perineurală. Expresia anormală a NGF și p75 poate fi, de asemenea, implicată în acest proces și, ulterior, poate duce la o rată mai mică de chirurgie curativă . În studii recente, cercetătorii au descoperit că invazia nervoasă a fost dependentă de secreția de GDNF și de activitatea proteinei kinazei activate de mitogen. Coreceptorii GDNF RET și GFRα1 au fost puternic exprimați în carcinoamele pancreatice umane de către aceeași populație de celule . Concentrațiile de glucoză ar putea modifica expresia GDNF și RET într-o manieră dependentă de concentrație, iar hiperglicemia ar putea crește interacțiunea dintre GDNF și receptorul ligand RET .

În concluzie, hiperglicemia ar putea promova PNI în mai multe tipuri de cancer, în special în carcinomul pancreatic. Nivelul ridicat de glucoză a provocat demielinizarea și degenerarea axonală a nervilor, care facilitează invazia celulelor canceroase în nervi și a sporit interacțiunile dintre celulele nervoase și cele canceroase prin creșterea expresiei citokinelor, cum ar fi GDNF.

6. Hiperglicemia în terapia cancerului

În plus față de efectele hiperglicemiei asupra comportamentului biologic al celulelor tumorale, a fost observată prevalența hiperglicemiei tranzitorii în timpul chimioterapiei de inducție, iar dovezile existente au relevat un alt rol al hiperglicemiei în tratamentul tumorilor. Au existat dovezi care au arătat că hiperglicemia în timpul chimioterapiei pentru tumorile hematologice și solide este corelată cu o toxicitate crescută ; astfel, se pare că un control glicemic mai bun în timpul chimioterapiei ar putea îmbunătăți toxicitatea și rezultatul pacienților cu cancer. Mai mult, hiperglicemia a conferit rezistență la chimioterapie pentru cancerul de sân, dar nu și pentru celulele nonmaligne, iar această rezistență a fost depășită prin inhibarea sintezei acizilor grași (FAS) sau a producției de ceramide .

Se știe că pacienții cu DM au fost adesea însoțiți de o perturbare a imunității celulare înnăscute , iar răspunsul imunitar afectat poate contribui la ineficiența tratamentului chimioterapeutic al pacienților cu cancer. În ultimii câțiva ani, dovezile epidemiologice și de laborator au arătat că unele farmacoterapii antidiabetice au prezentat efecte remarcabile pentru prevenirea și tratamentul cancerului, cum ar fi metformina. Deși unele studii au dezvăluit diverse mecanisme moleculare pentru agenții hipoglicemianți și efectele lor anticancerigene, nu ar trebui să neglijăm efectele lor de scădere a glucozei în timpul tratamentului cancerului, deoarece cele mai multe tumori maligne constituie celule avide de glucoză. În mod colectiv, controlul hiperglicemiei poate avea implicații terapeutice importante pentru pacienții cu cancer. Cu toate acestea, rolul hiperglicemiei în terapia cancerului și mecanismul exact rămân neclare; prin urmare, sunt necesare studii suplimentare în acest domeniu.

7. Concluzie și direcții viitoare

Creșterea dovezilor a demonstrat o incidență ridicată pentru diverse tumori maligne la pacienții cu DM2. Deși asociațiile comune dintre DM2 mellitus și cancer au fost observate de mult timp, posibilii factori care stau la baza riscului de cancer și a mortalității la această populație cu risc ridicat rămân incerți. În această recenzie, am discutat efectele hiperglicemiei, caracteristica cheie a diabetului zaharat, asupra diferitelor comportamente biologice ale cancerului și a tratamentului cancerului. Pe lângă faptul că oferă o nutriție bogată pentru creșterea tumorală în mod direct, nivelul ridicat de glucoză ar putea, de asemenea, să inducă activarea unor căi de semnalizare, toate acestea jucând roluri importante în progresia cancerului. Mai mult, hiperglicemiaconferă rezistență și intoleranță la chimioterapie. Având în vedere impactul amplu al hiperglicemiei și complexitatea micro-mediului, efectul hiperglicemiei asupra întregului sistem și asupra fiecărei componente din micro-mediul tumoral nu ar trebui să fie neglijat atunci când se explorează relația dintre cancer și diabetul zaharat. Cu toate acestea, dovezile existente indică faptul că tratamentele cu hiperglicemie pot avea implicații terapeutice importante la pacienții cu cancer.

Conflict de interese

Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

Contribuția autorilor

Wanxing Duan și Xin Shen au contribuit în mod egal la această lucrare.

Recunoaștere

Această lucrare a fost susținută de granturi de la Fundația Națională Științifică Naturală a Chinei (nr. 81172360 pentru Qingyong Ma și nr. 81201824 pentru Xuqi Li).

.