Manipularea normală (renală) a proteinelor cu lanț ușor

Clanțuri ușoare (greutate moleculară 22,000 d) sunt polipeptide sintetizate de plasmocite și asamblate cu lanțurile grele pentru a forma diferitele clase de imunoglobuline, de exemplu, imunoglobulina G (IgG), imunoglobulina M (IgM) și imunoglobulina A (IgA). Celulele plasmatice produc în mod normal un ușor exces de lanțuri ușoare care sunt fie excretate, fie catabolizate de rinichi.

Clanțurile ușoare sunt împărțite în 2 clase majore pe baza secvenței de aminoacizi din porțiunea constantă a lanțului polipeptidic și sunt desemnate ca kappa și lambda. Acestea sunt împărțite în continuare în cel puțin 10 subtipuri (4 kappa și 6 lambda) pe baza secvenței de aminoacizi din regiunea variabilă a lanțului polipeptidic. Imunoglobulinele individuale au fie lanțuri ușoare kappa, fie lambda, dar nu ambele.

Clanțurile ușoare kappa există de obicei ca monomeri (22.000 d) și sunt, prin urmare, suficient de mici pentru a fi filtrate prin glomerul, dar pot exista ca dimeri. Lanțurile ușoare Lambda există de obicei ca dimeri (44.000 d) și, prin urmare, este mai puțin probabil să fie filtrate și să apară în urină. Uneori, lanțurile ușoare de tip kappa sau lambda pot forma tetrameri (88.000 d), care nu sunt filtrați, iar un pacient poate avea proteinemie cu lanțuri ușoare fără proteinurie cu lanțuri ușoare.

Rinichiul este locul principal de metabolizare a proteinelor cu lanțuri ușoare. Proteinele cu lanț ușor filtrate, reabsorbite de celulele tubulare proximale prin intermediul receptorilor tandem megalină/cubilină, sunt catabolizate de enzimele lizozomiale. Acest proces este extrem de eficient și doar o cantitate infimă de proteine cu lanț ușor apare în mod normal în urină.

Metabolismul (catabolismul) acestor proteine cu lanț ușor filtrate depinde de funcția normală a celulelor tubulare proximale, iar afectarea acestor celule poate duce la creșterea excreției de proteine cu lanț ușor în urină. Prin urmare, proteinele cu lanțuri ușoare apar în urină în concentrație ridicată fie atunci când producția de proteine cu lanțuri ușoare este semnificativ crescută, fie atunci când capacitatea tubilor proximali de a reabsorbi toate proteinele filtrate este depășită.

Proteinele cu lanțuri ușoare glomerulopatice (G-LC) interacționează cu celulele mezangiale și modifică homeostazia mezangială în 2 moduri diferite, în funcție de faptul că G-LC provine de la un pacient cu LCCDD sau cu amiloidoză. În schimb, lanțurile ușoare tubulopatice (T-LC) provenite de la pacienți cu nefropatie cu mielom turnat nu interacționează semnificativ cu celulele mezangiale și nu modifică homeostazia mezangială. Unele dintre aceste lanțuri ușoare sunt toxice pentru celulele tubulare proximale și induc citokine inflamatorii/proinflamatorii care pot contribui la boala renală în mielom.

Proteinele cu lanțuri ușoare se pot manifesta în urină din următoarele motive:

• Proteinurie asimptomatică cu lanțuri ușoare
• Disfuncție tubulară proximală (adică, sindromul Fanconi)
• Boala de depunere a lanțurilor ușoare (adică, glomeruloscleroză nodulară sau, rar, glomerulonefrită)
• Nefropatie de turnare
• Amiloidoză

Punctul izoelectric (pI) al lanțului ușor poate fi un determinant important al potențialului său de a induce leziuni renale. Proteinele cu un pI relativ ridicat (> 5,8-6) par a fi mai susceptibile de a fi asociate cu insuficiența renală. Aceste lanțuri ușoare au o sarcină cationică la pH-ul acid al urinei în nefronul distal. Acest lucru le permite să interacționeze cu mucoproteina anionică Tamm-Horsfall, formând astfel mulaje de obstrucție. Cu toate acestea, unii cercetători nu au reușit să confirme corelația dintre nefrotoxicitate și pI al proteinelor cu lanțuri ușoare.

Sindromul Fanconi (disfuncție tubulară proximală)

Sindromul Fanconi este o disfuncție generalizată a tubului proximal care are ca rezultat grade variabile de pierdere de fosfat, glucoză, aminoacizi și bicarbonat de către tubul proximal. Aceasta poate apărea ca o afecțiune ereditară (la copii) sau ca formă dobândită. Formele dobândite la adulți sunt de obicei asociate cu paraproteinemii.

Proteinele cu lanț ușor sunt catabolizate în tubulii proximali, iar clearance-ul lor variază invers cu clearance-ul creatininei. Concentrația crescută a lanțurilor ușoare exercită un efect toxic asupra funcției tubulare renale; în funcție de locul de acțiune, acest lucru poate duce la următoarele:

• Sindromul Fanconi (disfuncție tubulară proximală)
• Acidoză tubulară renală distală
• Diabet insipid nefrogenic

.

Boala de depunere a lanțurilor ușoare

Boala de depunere a lanțurilor ușoare (LCDD) este o boală sistemică cauzată de supraproducția și depunerea extracelulară de lanțuri ușoare monoclonale.

Depunerea nu înseamnă patogenitate. Depunerea de lanțuri ușoare asemănătoare cu LCDD prin IF, dar fără depozite granulare dense de electroni sau doar cu depozite rare în membrana bazală tubulară, fără leziuni glomerulare sau îngroșarea membranei bazale tubulare, a fost descrisă de Lin și Gallo. Prin urmare, doar colorația IF a LC nu ar trebui să fie considerată un criteriu suficient pentru diagnosticul MIDD care este asociat cu fibroză locală.

În aproximativ 80% din cazuri, aceste depozite sunt compuse din lanțuri ușoare kappa, mai degrabă decât lambda, și sunt granulare, și nu formează fibrile sau foițe beta-plecate și sunt negative pentru colorația cu roșu Congo, tioflavină T sau proteina amiloidă serică (SAP). Regiunea constantă a lanțului ușor al imunoglobulinelor se depune în această afecțiune, în comparație cu fibrilele de amiloid AL care sunt derivate din regiunea variabilă a lanțurilor ușoare.

Patogenia glomerulosclerozei în LCDD nu este în întregime clară, dar lanțurile Ig patogene stimulează celulele mezangiale să secrete componente ale matricei extracelulare prin intermediul factorilor de creștere, în special factorul de creștere transformant-beta, care acționează ca un autocoid și promovează celulele să producă proteine matriciale, cum ar fi colagenul de tip IV, laminina, fibronectina și tenascina.

Rinomul mielomului (nefropatie cast)

Mai mult de 50% dintre pacienții cu mielom multiplu mor din cauza insuficienței renale, iar un număr mare dintre aceste decese sunt atribuite în mod eronat așa-numitului rinichi mielomatos. Cu toate acestea, rinichiul mielomatos este doar una dintre cele câteva cauze de disfuncție renală la pacienții cu mielom multiplu, în care se observă în mod specific mulaje proteice care obstrucționează tubii distali și canalele colectoare.

Factorii care ar putea contribui la nefropatia cu mulaje de mielom includ următoarele:

1. Toxicitatea directă a lanțurilor ușoare intacte pentru celulele tubulare (în comparație cu depunerea de fragmente de lanțuri ușoare în boala de depunere a lanțurilor ușoare sau în amiloidoză)
2. Formarea complexelor proteice în nefronul distal
3. Ph-ul fluidului tubular
4. Reducerea fluxului de plasmă renală și a ratei de filtrare glomerulară (de ex, scăderea fluxului de urină)
5. Anomalii electrolitice sistemice (de exemplu, hipercalcemie, hiperuricemie, hiperviscozitate și deshidratare)

Utilizarea concomitentă a oricăruia dintre următoarele poate precipita leziuni renale acute:

• Agenți de radiocontrast
• Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
• Angiotensină-.inhibitori ai enzimei de conversie sau blocante ale receptorilor de angiotensină

Amiloidoza

Adams a recunoscut probabil asocierea dintre amiloidoză și mielomul multiplu în 1872, dar Magnus-Levy a sugerat o relație între proteinuria Bence Jones (BJP) și amiloidoza în 1931.

În 1971, Glenner și colab. au demonstrat că fibrilele amiloide de la un pacient cu amiloidoză primară aveau o secvență de aminoacizi aproape identică cu porțiunea variabilă a lanțurilor ușoare monoclonale (adică a proteinelor Bence Jones) și că fibrilele amiloide puteau fi create din proteinele Bence Jones, stabilind o legătură certă între lanțurile ușoare de imunoglobuline și un tip de amiloid.

Amiloidul nu este o substanță unică, ci o familie de glicoproteine complexe de compoziție variabilă care suferă transformări (misfolding) pentru a se transforma în fibrile beta-plecate. Amiloizii au o ultrastructură caracteristică comună (fibrile neramificate cu lățimea de 7,5-10 nm și lungime nedefinită) și proprietăți tinctoriale (birefringență verde când sunt colorați cu roșu Congo și fluorescență galben-verde intensă cu tioflavină T) și se leagă de amiloidul seric P (SAP). Sunt recunoscute mai multe forme de amiloidoză, în funcție de natura proteinei precursoare.

Amiloidul AL

Cășinile ușoare de imunoglobulină sunt principalul constituent al acestor proteine, care se găsește la pacienții cu amiloidoză primară și mielom multiplu. Dintre pacienții cu mielom multiplu, 6-24% dezvoltă amiloidoză. În schimb, în rândul pacienților care prezintă amiloidoză primară (AL), o proporție substanțială are sau dezvoltă în cele din urmă o discrasie a plasmocitelor cu plasmocitoză în măduva osoasă, lanțuri ușoare de imunoglobuline în ser și proteine Bence-Jones.

Amiloid AA (SAA)

Componenta majoră a amiloidului AA este o proteină formată din 76 de aminoacizi cu o greutate moleculară de 8500 d care nu are legătură cu imunoglobulinele. Acest tip se găsește la pacienții cu amiloidoză secundară asociată cu infecții cronice sau afecțiuni inflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă, sifilisul și osteomielita cronică.

Transthyretin (TTR; prealbumina)

Este transthyretin de tip sălbatic sau nemutat în amiloidoza senilă și o formă mutantă în amiloidoza familială.

Amiloidoza legată de dializă cu beta-2 microglobulină

Factorii care determină o depunere fibrilară sau granulară a unui anumit lanț ușor monoclonal sunt neclari și par să depindă de proprietățile biochimice sau de lanțurile ușoare și dacă acestea sunt intacte sau în fragmente. S-a demonstrat că lanțurile ușoare se autoasociază pentru a forma agregate cu greutate moleculară mare care se depun în țesuturi cu sau fără formarea de fibrile. Sarcina netă a proteinei poate fi un determinant important al potențialului amiloidogenic.

Studii pe modele animale și studii in vitro de amiloidoză secundară (AA) sugerează că, ca răspuns la leziuni cronice, monocitele sunt activate și eliberează interleukina 1, care acționează asupra ficatului pentru a induce sinteza unei proteine precursoare desemnată ca amiloid seric (SAA). SAA este apoi degradată de către macrofage sub influența anumitor factori favorizanți, numiți cofactori, cum ar fi componenta P a amiloidului seric (SAP), glicozaminoglicani și anumite apolipoproteine (E și J), și nu este clar dacă acești cofactori se depun în timpul fibrilogenezei sau după un eveniment fibrilogen.

.