În acest număr al revistei Diabetes Care, Dr. Mayer Davidson propune că prescrierea metforminului pentru pacienții cu prediabet este inadecvată (1). Noi nu suntem respectuos de acord. Hiperglicemia este un factor de risc continuu pentru rezultate adverse pentru sănătate. Atât gradul, cât și durata hiperglicemiei sunt asociate cu dezvoltarea și progresia complicațiilor microvasculare și macrovasculare ale diabetului (2), iar gestionarea agresivă timpurie a hiperglicemiei, atât în cazul diabetului de tip 1, cât și al celui de tip 2, conferă beneficii pentru sănătate pe tot parcursul vieții (3,4). Considerăm că abordarea Dr. Davidson privind așteptarea vigilentă, “de a urmări îndeaproape și de a introduce imediat metformină atunci când glicemia lor îndeplinește criteriile pentru diabet…”, este inadecvată. Numeroase studii au demonstrat că există o întârziere de 3-8 ani între debutul și diagnosticarea diabetului de tip 2 (5), iar la momentul diagnosticului, până la 8-16% dintre pacienți au retinopatie diabetică, 17-22% au microalbuminurie și 14-48% au polineuropatie periferică (6,7). O analiză epidemiologică recentă a diabetului nou-înființat în Marea Britanie a demonstrat un risc crescut, semnificativ din punct de vedere statistic, de complicații microvasculare la momentul diagnosticului în rândul persoanelor identificate anterior cu prediabet în comparație cu cele cu toleranță normală anterioară la glucoză (odds ratio ajustat de 1,76 pentru retinopatie și 1,14 pentru nefropatie) (8). Prin urmare, nu există niciun motiv să nu se administreze metformină, un tratament sigur, eficient și cu costuri reduse pentru a întârzia sau a preveni apariția diabetului de tip 2, persoanelor cu risc ridicat. Acestea fiind spuse, se aplică o serie de avertismente.

În primul rând, Programul de prevenire a diabetului (DPP) și, într-adevăr, majoritatea celorlalte studii majore de prevenire a diabetului au studiat persoane cu risc extrem de ridicat de evoluție către diabetul de tip 2 (9). Eligibilitatea presupunea ca subiecții să aibă supraponderabilitate sau obezitate și toleranță deficitară la glucoză (glucoză la 2 h după o sarcină orală de 75 g de glucoză de 140-199 mg/dL) și hiperglicemie la post (glucoză la post 95-125 mg/dL). După cum a subliniat Dr. Davidson, o serie de paneluri de consens au luat decizii pragmatice pentru a alinia criteriile de diagnostic mai simple și mai frecvent utilizate (HbA1c, glucoza la post) cu toleranța alterată la glucoză definită prin testul de toleranță la glucoză orală de 2 h (1). Deși poate că identifică un număr comparabil de persoane cu “prediabet”, este bine documentat faptul că criteriile de glicemie la jeun și HbA1c ale Asociației Americane de Diabet nu identifică aceleași persoane ca și criteriile utilizate pentru înscrierea în DPP. În comparație cu criteriul standard de aur al glicemiei de 2 h de 140-199 mg/dL, glicemia la jeun de 100-125 mg/dL este lipsită de specificitate și duce la multe diagnostice fals pozitive, în timp ce HbA1c de 5,7-6,4% este lipsită de sensibilitate și duce la multe diagnostice fals negative (10,11). Aplicarea fie a terapiei bazate pe stilul de viață, fie a terapiei cu metformină la persoanele cu risc mai scăzut de diabet de tip 2 va reduce eficacitatea și rentabilitatea terapiei și, în ceea ce privește metformina, poate reduce raportul beneficiu-risc. O abordare de medicină de precizie, cu terapia cu metformină rezervată persoanelor cu risc ridicat de evoluție spre diabet de tip 2, este optimă.

În al doilea rând, chiar și în cadrul populației aparent omogene a studiului DPP, a existat o eterogenitate substanțială a efectului tratamentului. Grupul de cercetare DPP a raportat că metforminul a fost mai eficient la participanții cu vârsta <60 de ani, cu IMC ≥35 kg/m2, cu grade mai mari de hiperglicemie la post și la femeile cu antecedente de diabet zaharat gestațional (12,13). Persoanele selectate pentru tratamentul cu metformină ar trebui să aibă o probabilitate ridicată de a beneficia. Această abordare a medicinei de precizie, denumită “tratament personalizat bazat pe beneficii”, calculează reducerea absolută a riscului unui individ ca fiind diferența dintre riscul individului fără tratament și cu tratament (14). Grupul de cercetare DPP a dezvoltat ecuații de risc care utilizează variabilele clinice măsurate la momentul inițial al DPP pentru a prezice riscul de progresie către diabet și a demonstrat că beneficiile tratamentului cu metformină au fost limitate la aproximativ jumătate din grupul de tratament cu metformină care prezentau un risc mai mare de progresie către diabetul de tip 2 (15). Astfel, deși DPP a demonstrat că tratamentul cu metformină funcționează, concentrarea exclusiv pe rezultatele agregate ale tratamentului poate duce la concluzia eronată că tratamentul cu metformină oferă beneficii egale tuturor celor care îl primesc. Medicina personalizată cere înțelegerea eterogenității efectelor tratamentului, permițând să se cuantifice beneficiile și riscurile pentru a facilita un tratament personalizat bazat pe beneficii și pentru a se asigura că persoanele selectate pentru tratamentul cu metformină sunt susceptibile de a beneficia.

În al treilea rând, Dr. Davidson folosește datele din studiul DPP metformin washout și din studiul Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) pentru a argumenta că, deoarece metforminul poate să nu provoace modificări de lungă durată în fiziopatologia prediabetului, acesta nu ar trebui să fie utilizat pentru prevenirea diabetului. Nu suntem de acord cu acest argument. Terapia antihipertensivă și hipolipemiantă sunt eficiente doar atât timp cât sunt continuate. Nimeni nu ar susține că acestea nu ar trebui să fie utilizate deoarece efectele lor asupra tensiunii arteriale și colesterolului dispar atunci când tratamentul este întrerupt. Complicațiile și comorbiditățile diabetului apar în funcție de gradul și durata hiperglicemiei. Modelarea prin simulare computerizată a demonstrat că metforminul a întârziat apariția diabetului cu 3,4 ani și a oferit o potențială reducere absolută de 8% a riscului de apariție a diabetului de tip 2 pe o perioadă de 30 de ani, reducând astfel expunerea glicemică cumulativă pe parcursul vieții și, prin aceasta, întârziind sau prevenind apariția complicațiilor și diminuarea calității vieții legate de sănătate care le însoțește (16).

În al patrulea rând, argumentul Dr. Davidson conform căruia “utilizarea metforminelor… ar crește considerabil costurile medicamentelor pentru plătitori, precum și pentru multe persoane” nu este susținut de dovezi. Metforminul este ieftin, iar analizele economice ale DPP și DPPOS au demonstrat că, într-o analiză prin intenție de tratament pe o perioadă de 10 ani, tratamentul cu metformină economisește costurile în comparație cu placebo – adică reduce atât costurile, cât și îmbunătățește rezultatele în materie de sănătate (15). Este rezonabil să ne așteptăm ca utilizarea selectivă a metforminei la persoanele cu cea mai mare probabilitate de a obține beneficii să genereze economii și mai mari de costuri.

În cele din urmă, am dori să subliniem faptul că există o cerere la nivel național pentru farmacoterapie în vederea îmbunătățirii sănătății. În 2018, 70 % din populația SUA din fiecare grupă de vârstă a raportat că a utilizat suplimente alimentare pentru beneficiile lor pentru sănătate și bunăstare (17). Veniturile din producția de vitamine și suplimente nutritive din SUA au depășit 32 de miliarde de dolari în 2019 (18). Multe dintre aceste suplimente, inclusiv scorțișoara, cromul, acidul α-lipoic și pepenele amar, sunt comercializate în mod specific pentru diabet și prevenirea diabetului. Este greșit să se permită comercializarea și vânzarea acestor terapii nedovedite pentru prevenirea diabetului și să se refuze persoanelor cu risc ridicat metforminul, un tratament dovedit a fi sigur, eficient și cu costuri reduse.

În concluzie, considerăm că metforminul ar trebui să fie utilizat pentru a trata prediabetul în mod selectiv. Eficacitatea, siguranța și rentabilitatea tratamentului cu metformină au fost demonstrate în rândul persoanelor cu risc foarte ridicat. Asigurarea obținerii acelorași efecte benefice este mai sigură atunci când terapia cu metformină este prescrisă persoanelor care îndeplinesc criteriile de eligibilitate pentru DPP. Recunoscând eterogenitatea efectului tratamentului, terapia cu metformină ar trebui, de asemenea, să se limiteze la persoanele care prezintă cel mai mare risc și care au cele mai mari șanse de a beneficia, inclusiv cele care sunt mai tinere, mai obeze, mai hiperglicemice sau care au antecedente de diabet zaharat gestațional. Respingem argumentul Dr. Davidson conform căruia nu există niciun beneficiu în cazul tratamentului agresiv precoce al prediabetului la persoanele cu risc foarte ridicat de a dezvolta diabet dacă procesul fiziopatologic de bază nu este modificat. Utilizarea timpurie a metforminei poate întârzia apariția hiperglicemiei evidente, dar adesea nerecunoscute, care provoacă complicații microvasculare și neuropatice și este asociată cu un risc cardiovascular crescut. Prin întârzierea sau prevenirea apariției diabetului, terapia cu metformină este probabil să aibă beneficii directe asupra complicațiilor pe termen lung și asupra calității vieții legate de sănătate.

• © 2020 by the American Diabetes Association