Obiective de învățare
- Identificați semnele inflamației și febrei și explicați de ce apar
- Explicați avantajele și riscurile pe care le prezintă răspunsurile inflamatorii
Răspunsul inflamator, sau inflamația, este declanșat de o cascadă de mediatori chimici și de răspunsuri celulare care pot apărea atunci când celulele sunt deteriorate și stresate sau atunci când agenții patogeni reușesc să spargă cu succes barierele fizice ale sistemului imunitar înnăscut. Deși inflamația este în mod obișnuit asociată cu consecințele negative ale leziunilor sau bolilor, este un proces necesar în măsura în care permite recrutarea apărării celulare necesare pentru a elimina agenții patogeni, pentru a elimina celulele deteriorate și moarte și pentru a iniția mecanisme de reparare. Cu toate acestea, o inflamație excesivă poate duce la leziuni tisulare locale și, în cazuri severe, poate deveni chiar mortală.
Inflamație acută
Un răspuns timpuriu, dacă nu imediat, la leziunea tisulară este inflamația acută. Imediat după o leziune, va avea loc o vasoconstricție a vaselor de sânge pentru a minimiza pierderea de sânge. Cantitatea de vasoconstricție este legată de cantitatea de leziune vasculară, dar este de obicei scurtă. Vasoconstricția este urmată de vasodilatație și de creșterea permeabilității vasculare, ca rezultat direct al eliberării de histamină de la mastocitele rezidente. Fluxul sanguin crescut și permeabilitatea vasculară pot dilua toxinele și produsele bacteriene la locul leziunii sau al infecției. Acestea contribuie, de asemenea, la cele cinci semne observabile asociate cu răspunsul inflamator: eritem (roșeață), edem (umflătură), căldură, durere și alterarea funcției. Vasodilatația și creșterea permeabilității vasculare sunt, de asemenea, asociate cu un aflux de fagocite la locul leziunii și/sau al infecției. Acest lucru poate spori răspunsul inflamator, deoarece fagocitele pot elibera substanțe chimice proinflamatorii atunci când sunt activate de semnalele de stres celular eliberate de celulele deteriorate, de PAMP-uri sau de opsoninele de pe suprafața agenților patogeni. Activarea sistemului complement poate spori și mai mult răspunsul inflamator prin producerea anafilatoxinei C5a. Figura 1 ilustrează un caz tipic de inflamație acută la locul unei răni cutanate.
Figura 1. (a) Mastocitele detectează leziuni ale celulelor din apropiere și eliberează histamină, inițiind un răspuns inflamator. (b) Histamina crește fluxul sanguin la locul plăgii, iar creșterea permeabilității vasculare permite fluidului, proteinelor, fagocitelor și altor celule imune să pătrundă în țesutul infectat. Aceste evenimente au ca rezultat umflarea și înroșirea locului rănit, iar fluxul sanguin crescut către locul rănit face ca acesta să se simtă cald. Inflamația este, de asemenea, asociată cu durerea datorită faptului că aceste evenimente stimulează receptorii nervoși ai durerii din țesut. Interacțiunea PRR-urilor fagocitare cu semnalele de primejdie celulară și PAMP-urile și opsoninele de pe suprafața agenților patogeni duce la eliberarea mai multor substanțe chimice proinflamatorii, sporind răspunsul inflamator.
În timpul perioadei de inflamație, eliberarea de bradikinină face ca capilarele să rămână dilatate, inundând țesuturile cu lichide și ducând la edem. Un număr din ce în ce mai mare de neutrofile sunt recrutate în zonă pentru a lupta împotriva agenților patogeni. Pe măsură ce lupta continuă, se formează puroi din acumularea de neutrofile, celule moarte, fluide tisulare și limfă. În mod obișnuit, după câteva zile, macrofagele vor ajuta la eliminarea acestui puroi. În cele din urmă, reparația țesuturilor poate începe în zona rănită.
Inflamație cronică
Figura 2. Un tubercul este un granulom în țesutul pulmonar al unui pacient cu tuberculoză. În această micrografie, globulele albe (colorate în violet) au zidit un buzunar de țesut infectat cu Mycobacterium tuberculosis. Granuloamele apar, de asemenea, în multe alte forme de boală. (credit: modificare a lucrării lui Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S)
Când inflamația acută nu este capabilă să elimine un agent patogen infecțios, poate apărea inflamația cronică. Aceasta are adesea ca rezultat o luptă continuă (și uneori inutilă) la nivel inferior între organismul gazdă și agentul patogen. Zona rănită se poate vindeca la un nivel superficial, dar agenții patogeni pot fi încă prezenți în țesuturile mai profunde, stimulând o inflamație continuă. În plus, inflamația cronică poate fi implicată în progresia bolilor neurologice degenerative, cum ar fi Alzheimer și Parkinson, a bolilor de inimă și a cancerului metastatic.
Inflamația cronică poate duce la formarea de granuloame, buzunare de țesut infectat zidite și înconjurate de WBC. Macrofagele și alte fagocite duc o luptă nereușită pentru a elimina agenții patogeni și materialele celulare moarte din interiorul unui granulom. Un exemplu de boală care produce o inflamație cronică este tuberculoza, care duce la formarea de granuloame în țesuturile pulmonare. Un granulom tuberculos se numește tuberculoză (figura 2). Tuberculoza va fi abordată mai detaliat în secțiunea Infecții bacteriene ale tractului respirator.
Inflamația cronică nu este asociată doar cu infecțiile bacteriene. Inflamația cronică poate fi o cauză importantă a leziunilor tisulare cauzate de infecțiile virale. Cicatricile extinse observate în cazul infecțiilor cu hepatita C și al cirozei hepatice sunt rezultatul inflamației cronice.
Gândiți-vă la asta
- Numiți cele cinci semne ale inflamației.
- Un granulom este o formă acută sau cronică de inflamație? Explicați.
Edemul cronic
Figura 3. Elefantiază (edem cronic) a picioarelor din cauza filariozei. (credit: modificare a lucrării realizate de Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor)
În plus față de granuloame, inflamația cronică poate duce, de asemenea, la edeme pe termen lung. O afecțiune cunoscută sub numele de filarioză limfatică (cunoscută și sub numele de elefantiază) oferă un exemplu extrem. Filarioza limfatică este cauzată de nematozi microscopici (viermi paraziți) ale căror larve sunt transmise între gazdele umane de către țânțari. Viermii adulți trăiesc în vasele limfatice, unde prezența lor stimulează infiltrarea cu limfocite, plasmocite, eozinofile și trombocite (o afecțiune cunoscută sub numele de limfangită). Din cauza naturii cronice a bolii, pot apărea în cele din urmă granuloame, fibroză și blocarea sistemului limfatic. În timp, aceste blocaje se pot agrava prin infecții repetate de-a lungul deceniilor, ducând la o piele îngroșată cu edeme și fibroză. Limfa (lichidul extracelular al țesuturilor) se poate revărsa din zonele limfatice și se poate întoarce în țesuturi, provocând umflături extreme (figura 3). Urmează frecvent infecții bacteriene secundare. Deoarece este o boală cauzată de un parazit, eozinofilia (o creștere dramatică a numărului de eozinofile din sânge) este caracteristică infecției acute. Cu toate acestea, această creștere a numărului de granulocite antiparazitare nu este suficientă pentru a elimina infecția în multe cazuri.
Filarioza limfatică afectează aproximativ 120 de milioane de persoane din întreaga lume, majoritatea concentrate în Africa și Asia. Îmbunătățirea condițiilor sanitare și controlul țânțarilor pot reduce ratele de transmitere.
Febră
Febra este un răspuns inflamator care se extinde dincolo de locul infecției și afectează întregul corp, ducând la o creștere generală a temperaturii corpului. Temperatura corpului este în mod normal reglată și menținută de hipotalamus, o secțiune anatomică a creierului care funcționează pentru a menține homeostazia în organism. Cu toate acestea, anumite infecții bacteriene sau virale pot duce la producerea de pirogeni, substanțe chimice care modifică efectiv “setarea termostatului” hipotalamusului pentru a ridica temperatura corpului și a provoca febră. Pirogenii pot fi exogeni sau endogeni. De exemplu, endotoxina lipopolizaharidă (LPS), produsă de bacteriile gram-negative, este un pirogen exogen care poate induce leucocitele să elibereze pirogeni endogeni, cum ar fi interleukina-1 (IL-1), IL-6, interferonul-γ (IFN-γ) și factorul de necroză tumorală (TNF). Într-un efect în cascadă, aceste molecule pot duce apoi la eliberarea de prostaglandină E2 (PGE2) de către alte celule, resetând hipotalamusul pentru a iniția febra (figura 4).
Figura 4. Rolul hipotalamusului în răspunsul inflamator. Macrofagele recunosc agenții patogeni dintr-o zonă și eliberează citokine care declanșează inflamația. De asemenea, citokinele trimit un semnal pe nervul vag către hipotalamus.
Ca și alte forme de inflamație, febra sporește apărarea imunitară înnăscută prin stimularea leucocitelor să ucidă agenții patogeni. Creșterea temperaturii corpului poate, de asemenea, să inhibe creșterea multor agenți patogeni, deoarece agenții patogeni umani sunt mezofili, creșterea optimă având loc în jurul a 35 °C (95 °F). În plus, unele studii sugerează că febra poate stimula, de asemenea, eliberarea de compuși care sechestrează fierul din ficat, înfometând astfel microbii care se bazează pe fier pentru a se dezvolta.
În timpul febrei, pielea poate părea palidă din cauza vasoconstricției vaselor de sânge din piele, care este mediată de hipotalamus pentru a devia fluxul sanguin de la extremități, minimizând pierderea de căldură și crescând temperatura centrală. Hipotalamusul va stimula, de asemenea, tremuratul mușchilor, un alt mecanism eficient de generare a căldurii și de creștere a temperaturii centrale.
Faza de criză apare atunci când febra cedează. Hipotalamusul stimulează vasodilatația, rezultând o revenire a fluxului sanguin la nivelul pielii și o eliberare ulterioară de căldură din corp. Hipotalamusul stimulează, de asemenea, transpirația, care răcește pielea pe măsură ce transpirația se evaporă.
Deși o febră de nivel scăzut poate ajuta o persoană să depășească o boală, în unele cazuri, acest răspuns imunitar poate fi prea puternic, provocând leziuni ale țesuturilor și organelor și, în cazuri severe, chiar moartea. Răspunsul inflamator la superantigeni bacterieni este un scenariu în care se poate dezvolta o febră care pune viața în pericol. Superantigenii sunt proteine bacteriene sau virale care pot provoca o activare excesivă a celulelor T din cadrul apărării imune adaptative specifice, precum și o eliberare excesivă de citokine care stimulează excesiv răspunsul inflamator. De exemplu, Staphylococcus aureus și Streptococcus pyogenes sunt capabili să producă superantigeni care provoacă sindromul șocului toxic și, respectiv, scarlatina. Ambele afecțiuni pot fi asociate cu febră foarte mare, care pune în pericol viața, de peste 42 °C (108 °F).
Gândiți-vă
- Explicați diferența dintre pirogenii exogeni și endogeni.
- Cum inhibă febra agenții patogeni?
Clinical Focus: Angela, rezolvare
Acest exemplu încheie povestea Angelei care a început în Introducere, Apărare chimică și Apărare celulară.
Datorită morții premature a tatălui ei, medicul Angelei suspectează că aceasta suferă de angioedem ereditar, o tulburare genetică care compromite funcția proteinei C1 inhibitor. Pacienții cu această anomalie genetică pot avea episoade ocazionale de umflături în diferite părți ale corpului. În cazul Angelei, umflarea a apărut în tractul respirator, ceea ce a dus la dificultăți de respirație. Umflarea poate apărea, de asemenea, în tractul gastrointestinal, provocând crampe abdominale, diaree și vărsături, sau în mușchii feței sau ai membrelor. Această umflătură poate să nu răspundă la tratamentul cu steroizi și este adesea diagnosticată greșit ca fiind o alergie.
Pentru că există trei tipuri de angioedem ereditar, medicul comandă un test de sânge mai specific pentru a căuta nivelurile de C1-INH, precum și un test funcțional al inhibitorilor C1 ai Angelei. Rezultatele sugerează că Angela are angioedemul ereditar de tip I, care reprezintă 80%-85% din toate cazurile. Această formă a afecțiunii este cauzată de o deficiență a inhibitorilor C1 esterazei, proteinele care, în mod normal, ajută la suprimarea activării sistemului complementului. Atunci când aceste proteine sunt deficitare sau nefuncționale, stimularea excesivă a sistemului poate duce la producerea de anafilatoxine inflamatorii, ceea ce are ca rezultat umflarea și acumularea de lichid în țesuturi.
Nu există un tratament pentru angioedemul ereditar, dar tratamentul la timp cu C1-INH purificat și concentrat de la donatori de sânge poate fi eficient, prevenind rezultate tragice precum cel suferit de tatăl Angelei. O serie de medicamente terapeutice, fie că sunt aprobate în prezent, fie că se află în stadii avansate de testare la om, pot fi, de asemenea, luate în considerare ca opțiuni de tratament în viitorul apropiat. Aceste medicamente acționează prin inhibarea moleculelor inflamatorii sau a receptorilor pentru moleculele inflamatorii.
Din fericire, afecțiunea Angelei a fost rapid diagnosticată și tratată. Deși ar putea avea episoade suplimentare în viitor, prognosticul ei este bun și se poate aștepta să ducă o viață relativ normală, cu condiția să caute tratament la debutul simptomelor.
Concepte cheie și rezumat
- Inflamația rezultă din răspunsul colectiv al mediatorilor chimici și al apărării celulare la o leziune sau infecție.
- Inflamația acută este de scurtă durată și localizată la locul leziunii sau al infecției. Inflamația cronică apare atunci când răspunsul inflamator nu are succes și poate avea ca rezultat formarea de granuloame (de exemplu, în cazul tuberculozei) și cicatrizări (de exemplu, în cazul infecțiilor virale cu virusul hepatitei C și al cirozei hepatice).
- Cele cinci semne cardinale ale inflamației sunt eritemul, edemul, căldura, durerea și alterarea funcției. Acestea rezultă în mare parte din răspunsurile înnăscute care atrag un flux sanguin crescut către țesutul lezat sau infectat.
- Febra este un semn de inflamație la nivelul întregului sistem care crește temperatura corpului și stimulează răspunsul imunitar.
- Atât inflamația cât și febra pot fi dăunătoare dacă răspunsul inflamator este prea sever.
Alegere multiplă
Ce se referă la umflarea ca rezultat al inflamației?
- eritem
- edem
- granulom
- vasodilatație
Ce tip de inflamație apare la locul unei leziuni sau infecții?
- acută
- cronică
- endogenă
- exogenă
Cumpleți spațiul gol
A(n) ________ este o zonă peretată de țesut infectat care prezintă o inflamație cronică.
________ este partea din corp responsabilă cu reglarea temperaturii corpului.
Căldura și roșeața, sau ________, apar atunci când micile vase de sânge dintr-o zonă inflamată se dilată (se deschid), aducând mai mult sânge mult mai aproape de suprafața pielii.
Gândiți
Diferențiați pirogenii exogeni și endogeni și dați un exemplu pentru fiecare dintre ei.
Gândire critică
Dacă o infecție bacteriană gram-negativă ajunge în sânge, cantități mari de LPS pot fi eliberate în sânge, rezultând un sindrom numit șoc septic. Moartea datorată șocului septic este un pericol real. Răspunsurile imune și inflamatorii copleșitoare care apar în cazul șocului septic pot provoca o scădere periculoasă a tensiunii arteriale; coagularea intravasculară a sângelui; dezvoltarea de trombi și embolii care blochează vasele de sânge, ducând la moartea țesuturilor; insuficiența mai multor organe; și moartea pacientului. Identificați și caracterizați două-trei terapii care ar putea fi utile în stoparea evenimentelor și rezultatelor periculoase ale șocului septic odată ce acesta a început, având în vedere ceea ce ați învățat despre inflamație și imunitatea înnăscută în acest capitol.
În Lubeck, Germania, în 1930, unui grup de 251 de sugari i s-a administrat accidental un vaccin contaminat pentru tuberculoză care conținea Mycobacterium tuberculosis viu. Acest vaccin a fost administrat pe cale orală, expunându-i direct pe sugari la bacteria mortală. Mulți dintre acești sugari au contractat tuberculoza, iar unii au murit. Cu toate acestea, 44 dintre sugari nu au contractat niciodată tuberculoza. Pe baza cunoștințelor dumneavoastră despre sistemul imunitar înnăscut, ce apărare înnăscută ar fi putut inhiba M. tuberculosis suficient de mult pentru a împiedica acești sugari să contracteze boala?
- Centers for Disease Control and Prevention. “Paraziți-Filiarioza limfatică”. 2016. http://www.cdc.gov/parasites/lymphaticfilariasis/gen_info/faqs.html. ↵
- N. Parrow et al. “Sequestration and Scavenging of Iron in Infection”. Infection and Immunity 81 no. 10 (2013):3503-3514 ↵
.