Abstract

Migrena este considerată o boală neurovasculară care implică dilatarea arterelor cerebrale. Donatorii de oxid nitric (NO) induc dilatarea arterelor cerebrale și extracraniene și migrena, dar NO are mai multe mecanisme de acțiune în plus față de vasodilatația mediată de guanozina monofosfat ciclic (cGMP). Am examinat dacă sildenafilul (Viagra®), un inhibitor selectiv al fosfodiesterazei 5 (PDE5) care hidrolizează cGMP, care acționează exclusiv prin creșterea cGMP, poate induce migrena și dilatarea arterelor cerebrale. Am inclus 12 pacienți cu migrenă fără aură în acest studiu încrucișat dublu-orb, controlat cu placebo, în care s-a administrat placebo sau sildenafil 100 mg pe cale orală în două zile separate. Viteza fluxului sanguin în artera cerebrală medie (Vmca) a fost înregistrată prin ultrasonografie Doppler transcraniană, iar fluxul sanguin cerebral regional în teritoriul arterei cerebrale medii (rCBFmca) a fost măsurat cu ajutorul SPECT (tomografie computerizată cu emisie de un singur foton) și inhalarea de xenon 133. Diametrele arterelor radială și temporală au fost studiate prin ultrasonografie de înaltă frecvență. Răspunsul la cefalee, sensibilitatea mușchilor pericranieni, tensiunea arterială și frecvența cardiacă au fost măsurate în mod repetat. Am constatat că atacul de migrenă a fost indus de sildenafil la 10 din 12 pacienți cu migrenă și de placebo la doi din 12 pacienți (P = 0,01). Vmca (P = 0,1) și rCBFmca (P = 0,93) au rămas neschimbate după sildenafil. Diametrul arterelor temporală (P = 0,47) și radială (P = 0,87) și sensibilitatea pericraniană (P = 0,16) nu au fost afectate de sildenafil. Presiunea arterială sistolică și diastolică a rămas neschimbată, dar frecvența cardiacă a crescut de la o medie de 62 ± 2 la 74 ± 3 bătăi/min (P = 0,01) după sildenafil. Rezultatele noastre demonstrează că migrena poate fi indusă printr-un mecanism dependent de cGMP și arătăm pentru prima dată că acest lucru are loc fără dilatarea inițială a arterei cerebrale medii. Propunem că mecanismele de declanșare pot rezidă în terminalele nervoase senzoriale perivasculare sau în trunchiul cerebral. Cu toate acestea, pot fi posibile și alte locuri de acțiune și sunt necesare studii viitoare pentru a elucida acest lucru. În utilizarea clinică a sildenafilului, pacienții care suferă de migrenă ar trebui să fie informați cu privire la riscul de apariție a crizelor de migrenă.

Introducere

Cercetarea de noi mecanisme cauzale implicate în migrenă depinde de studii efectuate la pacienți, deoarece nu există un model animal validat. Cu toate acestea, studiul atacurilor spontane este dificil și, de cele mai multe ori, poate fi realizat doar la câteva ore după debut. Acest lucru complică interpretarea rolului cauzal al constatărilor anormale. Studiul inducerii experimentale a migrenei, pe de altă parte, poate dezvălui mecanisme importante implicate în inițierea atacului.

Trinitratul de gliceril (GTN), un promedicament pentru oxidul nitric (NO), induce atacuri de migrenă nediferențiabile de atacurile spontane la ∼80% dintre persoanele care suferă de migrenă (Thomsen et al., 1994). Tratamentul crizelor spontane de migrenă cu un inhibitor al oxidului nitric sintetazelor, enzimele care catalizează producția de NO, este eficient la 60% dintre pacienți (Lassen et al., 1997). În experimentele pe animale, perfuzia de GTN este asociată cu modificări inflamatorii în meninge și potențează expresia genei imediate timpurii c-fos în nucleul caudalis al nervului trigemen din trunchiul cerebral (Jones et al., 2001; Reuter et al., 2001). Astfel, NO poate nu numai să inițieze atacul de migrenă, dar poate fi, de asemenea, implicat în propagarea durerii pe tot parcursul atacului.

De asemenea, există dovezi ale unei legături încrucișate între NO și neurotransmițătorul calcitonin gene-related peptide (CGRP), despre care s-a constatat că este eliberat în timpul atacurilor de migrenă (Goadsby et al., 1990) la nivelul nucleotidelor ciclice, și se sugerează că efectele vasodilatatoare ale NO și CGRP interacționează la acest nivel (Gray și Marshall, 1992; Wei și colab., 1992; Pelligrino și Wang, 1998). Cu toate acestea, aceste legături sunt încă în curs de discuție și de investigare, iar rolul lor în inducerea migrenei nu este pe deplin clarificat.

Efectul principal al NO este acela de a activa guanilatciclaza solubilă intracelulară și, astfel, de a cataliza formarea de guanozină monofosfat ciclic (cGMP). Cu toate acestea, NO are o varietate de alte acțiuni, cum ar fi legarea la canalele ionice, activarea fosfokinazelor și, eventual, activarea directă a fibrelor nervoase nociceptive prin formarea de radicali liberi, cum ar fi ionii hidroxil (Garthwaite și Boulton, 1995). Rămâne de demonstrat care dintre aceste mecanisme sunt cele mai importante în migrenă.

Pentru a răspunde la această întrebare, am efectuat un studiu dublu-orb încrucișat care a comparat efectul placebo cu cel al sildenafilului (Viagra®), un inhibitor foarte selectiv al fosfodiesterazei 5 (PDE5), care este principala enzimă responsabilă de descompunerea cGMP. Inhibarea acestei enzime duce la acumularea de cGMP, iar efectul sildenafilului imită, prin urmare, unul dintre efectele NO (activarea guanilatciclazei solubile și creșterea formării de cGMP), dar nu și celelalte efecte ale acestuia. Studiul nostru a oferit un răspuns clar la această întrebare și, de asemenea, în mod neașteptat, a modificat viziunea noastră asupra semnificației dilatației inițiale a arterei cerebrale medii în migrenă.

Metode

Pacienți și designul studiului

Acesta a fost un studiu încrucișat dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, în care pacienții cu migrenă au primit în două ocazii, la cel puțin 1 săptămână distanță, o doză fie de sildenafil (Viagra, Pfizer A/S, Ballerup, Danemarca) 100 mg, fie de placebo într-o capsulă de gelatină netransparentă. O asistentă care nu a fost implicată în alt mod în studiu a organizat randomizarea, în care jumătate dintre pacienți urmau să primească sildenafil și cealaltă jumătate placebo în prima zi. Studiul a fost aprobat de comitetul de etică al comitatului Copenhaga și de autoritățile sanitare daneze și s-a desfășurat în conformitate cu declarația Helsinki II. Toți pacienții au fost recrutați de la Centrul danez pentru cefalee și și-au dat consimțământul informat înainte de includere. Ne-am propus să includem 12 pacienți care sufereau de migrenă fără aură. Aceștia aveau o frecvență a atacurilor cuprinsă între una și trei la fiecare 6 săptămâni și nu mai mult de 6 zile de cefalee de tip tensional pe lună. În rest, erau sănătoși, aveau o greutate corporală cuprinsă între 60 și 90 kg și nu luau zilnic medicamente, cu excepția contraceptivelor. Un total de 17 pacienți au fost eligibili, dar cinci pacienți au renunțat după prima zi de studiu (doi bărbați și trei femei) și au fost înlocuiți, rămânând 12 pacienți care au finalizat studiul (12 femei). Aceștia aveau o vârstă medie de 37,3 ± SEM, 3,2 ani și o greutate corporală medie de 69 ± 2,8 kg. Trei dintre cei care au abandonat nu au dorit să continue, din cauza inducerii unui atac de migrenă severă în prima zi de studiu, doi după sildenafil și unul după placebo. Unul suferea de frica de ace și nu a putut finaliza prima zi de studiu (placebo) din cauza hiperventilației, iar unul a avut un atac de sincopă ușoară după placebo la sfârșitul primei zile de examinare și nu a dorit să revină.

În zilele de examinare am măsurat valorile inițiale după 30 min de repaus, iar subiectul a fost ținut pentru observație și măsurători în poziție decubit dorsal într-un mediu liniștit pentru o perioadă de 180 min. S-au efectuat achiziții SPECT (tomografie computerizată cu emisie de fotoni unici) la momentul inițial și la 60 și 120 min. Următoarele măsurători au fost efectuate la momentul inițial și la fiecare 15 min timp de 180 min: ultrasonografia Doppler transcraniană (TCD), diametrul arterelor radială și temporală; tensiunea arterială; frecvența cardiacă; și scorul de cefalee. La un pacient nu a fost posibilă măsurarea fluxului sanguin cerebral (CBF) și a diametrului arterei temporale în ambele zile de studiu din cauza unor probleme tehnice.

Înregistrări ale durerilor de cap

Intensitatea durerilor de cap a fost notată pe o scală verbală de la 0 la 10, unde 1 reprezintă o durere de cap foarte ușoară (inclusiv o senzație de apăsare sau pulsație), 5 o durere de cap de intensitate moderată și 10 cea mai gravă durere de cap posibilă (Iversen et al., 1989). Caracteristicile durerii de cap, localizarea, efectele secundare și consumul de medicamente au fost înregistrate și toți subiecții au continuat aceste înregistrări la fiecare oră la domiciliu până la 13 h după administrarea medicamentului.

Ecografie Doppler transcraniană

O medie în timp a vitezei maxime a sângelui în artera cerebrală medie (Vmca) a fost înregistrată bilateral prin TCD (2 MHz, Multidop X Doppler; DWL, Sipplingen, Germania) cu măsurători simultane de CO2 la sfârșitul respirației (PetCO2). A fost utilizată media a patru măsurători, cuprinzând aproximativ patru cicluri cardiace fiecare pe un interval de 30 s. Un punct fix pentru măsurarea Vmca a fost ales de-a lungul arterei cerebrale medii și a fost utilizat pe tot parcursul studiului la fiecare individ (Kruuse et al., 2000). Artera cerebrală medie a fost aleasă pentru măsurare datorită unei reproductibilități mai bune decât măsurătorile în arterele cerebrale posterioare sau anterioare, așa cum s-a demonstrat în studiile metodologice anterioare (Thomsen și Iversen, 1993) și pentru că intervalul de timp pentru măsurători a permis măsurători doar într-un singur set de artere în timpul studiului. Nu există tehnici disponibile pentru măsurarea diametrului arterelor piale. Au fost studiați doar pacienții care sufereau de migrenă fără aură și, prin urmare, artera cerebrală posterioară nu a prezentat un interes major în prezentul studiu, având în vedere reproductibilitatea mai slabă a măsurătorilor.

SPECT

Măsurătorile CBF au fost efectuate prin inhalare de xenon 133 și prin tomografie computerizată cu emisie de fotoni unici (SPECT), folosind o cameră dedicată creierului (Ceraspect; DSI, Waltham, MA, SUA) cu un cristal de NaI inelar staționar și un sistem de colimator cu rotație rapidă, și un protocol dinamic de inhalare de 133Xe folosind algoritmul Kanno-Lassen (Kanno și Lassen, 1979; Kruuse și colab, 2000). Am utilizat un Datex Normocap 200 (Dameca, Rødovre, Danemarca) pentru măsurătorile PeCO2 și un Ceretronic (Xenon Administration System XAS SM 32C; Randers, Danemarca) pentru administrarea 133Xe. S-a calculat CBF regional mediu (rCBF) în zona de perfuzie a arterei cerebrale medii (rCBFmca) pentru fiecare parte. Deoarece nu au existat modificări atunci când cele două părți au fost analizate separat, a fost utilizată media rCBFmca din stânga și din dreapta. S-a calculat, de asemenea, CBF global (gCBF).

Diametrii arterelor temporale și radiale

Am măsurat diametrul ramurii frontale a arterei temporale superficiale și diametrul arterei radiale proximal la pliul distal volar al încheieturii mâinii folosind o unitate cu ultrasunete de înaltă rezoluție (Dermascan C; Cortex Technology, Hadsund, Danemarca) (20 MHz, lățime de bandă 15 MHz) (Nielsen et al., 1993). S-au trasat semne pe piele pentru a se asigura că măsurătorile repetate au fost efectuate în același loc și pentru a asigura reproductibilitatea măsurătorilor de la o zi la alta.

Scoringul de sensibilitate

Sensibilitatea mușchilor pericranieni a fost înregistrată prin palparea bilaterală a opt perechi de inserții musculare și tendinoase (mușchii maseter, temporal, frontal, sternocleidomastoidian și trapez, procesele coronoide și mastoidiene și inserțiile mușchilor gâtului) în conformitate cu sistemul de scorare a sensibilității totale pe o scară de patru puncte (0-3) (Langemark și Olesen, 1987).

Statistici

Toate valorile sunt prezentate ca medie ± eroarea standard a mediei (SEM), iar P < 0,05 a fost considerat semnificativ.

Dimensiunea eșantionului a fost aleasă pe baza rezultatelor unor studii anterioare similare efectuate de grupul nostru care au arătat inducerea migrenei la opt din 10 pacienți după administrarea de donatori de NO și la unul din 10 după placebo și modificări ale parametrilor hemodinamici cerebrali de cel puțin 5-10% (Thomsen et al, 1994). Măsurile primare de rezultat au fost inducerea unei migrene similare cu o criză de migrenă obișnuită, analizată cu ajutorul testului McNemar.

Scorurile totale de sensibilitate și de cefalee au fost reprezentate grafic în funcție de timp, iar aria de sub curbă și răspunsurile maxime au fost comparate cu ajutorul testului Wilcoxon rank sum.

Aria calculată sub curbă a fost aleasă ca măsură de sinteză atunci când s-a analizat diferența de răspuns (Vmca, CBF, rCBFmca, diametrul arterelor, tensiunea arterială, frecvența cardiacă, PeCO2) între tratamente, iar valorile au fost comparate cu ajutorul testului t împerecheat. Modificările în timp pentru fiecare variabilă în fiecare zi de tratament au fost analizate prin analiza varianței în două direcții cu factorii timp și subiect, iar analiza a fost repetată pentru fiecare variabilă unică (Statgraphics 3.3, Manogistics Inc, Rockville, MD, SUA).

În ziua placebo, un pacient a avut migrenă în timpul examinării și a trebuit să ia medicamente de salvare la 90 min. Datele care au urmat acestui moment din ziua placebo au fost excluse din analiza ulterioară.

Rezultate

O doză de 100 mg de sildenafil a indus simptome similare atacurilor de migrenă obișnuite ale pacientului la 10 din 12 pacienți care sufereau de migrenă fără aură. Nouă dintre acești pacienți au îndeplinit criteriile pentru migrena fără aură ale Societății Internaționale de Cefalee, iar un pacient a luat medicamente pentru migrenă înainte de îndeplinirea completă a acestor criterii (tabelul 1). După placebo, migrena fără aură a fost indusă la doi dintre cei 12 pacienți. Astfel, sildenafilul a indus semnificativ mai multe crize de migrenă decât placebo (P = 0,01). Toți pacienții au indicat că simptomele au fost similare cu cele ale atacului lor obișnuit de migrenă. Un pacient a raportat o ușoară durere de cap tranzitorie în ambele zile și unul a raportat că nu a avut dureri de cap în niciuna dintre zile. Timpul median până la scorul maxim al durerii de cap a fost de 4,5 h după administrarea sildenafilului. Intensitatea durerii de cap a progresat lent în timp. Scorul median al scorului maxim al cefaleei în timpul primelor 3 h a fost de 0 (interval 0-8) după placebo și de 1 (interval 0-9) după sildenafil (P = 0,61). Pentru perioada totală de observație de 13 h după administrarea sildenafilului, scorul median al durerii de cap de vârf a fost 0 (interval 0-9) pentru placebo și 6,5 pentru sildenafil (interval 0-10) (P = 0,02) (Fig. 1B) (Fig. 1B). Aria de sub curba cefaleei a fost semnificativ diferită între tratamentele cu placebo și sildenafil (P < 0,005).

Nouă pacienți au luat medicamente pentru a-și trata atacul de migrenă și unul a încercat să doarmă în timpul atacului. Toți pacienții, cu excepția unuia, au răspuns bine la tratamentul obișnuit al migrenei, care a fost în principal un triptan (tabelul 1). După sildenafil, un pacient a raportat palpitații de foarte scurtă durată, patru pacienți s-au plâns de congestie nazală, nouă au simțit căldură la nivelul feței sau al corpului și toți pacienții au prezentat roșeață obiectivă. După placebo, opt pacienți au avut bufeuri obiective și șase au raportat o senzație de căldură; niciunul nu a avut congestie nazală sau palpitații.

gCBF (P = 1,0) și rCBFmca (P = 0,93) nu au fost diferite între sildenafil și placebo. Valoarea inițială a rCBFmca a fost de 49,1 ± 2,1 ml/100 g țesut cerebral/min în ziua administrării placebo și de 49,4 ± 1.7 ml/100 g țesut cerebral/min în ziua administrării sildenafilului. PeCO2 (P = 0,18) și Vmca (P = 0,1) nu au fost diferite între placebo și sildenafil și au rămas neschimbate în comparație cu valorile inițiale (P = 0,4 în ambele zile pentru PeCO2; P = 0,57 și P = 0,82 pentru Vmca) (Fig. 2). La cinci pacienți au fost îndeplinite criteriile de migrenă în perioada de 3 h în laborator. Patru dintre acești pacienți au raportat o cefalee unilaterală inițială, dintre care una s-a transformat într-o cefalee bilaterală în 45 min. Vmca și rCBFmca nu au arătat nicio modificare sistematică pe partea cu cefalee în comparație cu partea fără cefalee înainte sau în timpul migrenei.

Nicio modificare semnificativă a diametrului arterei radiale (P = 0,87) sau temporale (P = 0,47) nu a fost observată după sildenafil în comparație cu placebo.

Presiunea arterială distolică și diastolică a rămas neschimbată, dar frecvența cardiacă a crescut de la o medie de 62 ± 2 la 74 ± 3 bătăi/min în prima oră după sildenafil (P = 0,01).

Nu a existat nicio diferență în scorul de sensibilitate pe ambele părți sau în scorul total de sensibilitate între placebo și sildenafil (P = 0,16). Scorul median al sensibilității totale a fost de 0 (interval 0-17) la momentul inițial în ziua de placebo și de 2 (interval 0-24) la momentul inițial în ziua de sildenafil. Doar doi dintre cei cinci pacienți care au suferit un atac de migrenă în timpul perioadei de observație de 3 h au prezentat o creștere a scorului total de sensibilitate; acest lucru nu a fost observat în ziua de placebo (P = 0,5).

Discuție

Pentru mai mult de un deceniu am explorat metode de inducere experimentală a migrenei pentru a înțelege biologia de bază a bolii și pentru a dezvolta noi ținte pentru dezvoltarea de medicamente pentru această afecțiune invalidantă (Iversen, 1995; Humphrey et al., 2001). Donatorul de NO GTN induce cefalee la voluntarii normali și migrenă la cei care suferă de migrenă (Olesen et al., 1995). La pacienții cu migrenă apare o cefalee ușoară temporară în timpul perfuziei, concomitent cu dilatarea arterelor cerebrale medii și temporale, iar această cefalee revine de obicei la nivelul de bază la scurt timp după perfuzie. Cu toate acestea, la o medie de 5 ore după GTN, pacienții au dureri de cap din ce în ce mai mari și simptome însoțitoare care sunt similare cu cele ale atacurilor de migrenă spontane obișnuite. Aceste crize de migrenă sunt ameliorate de sumatriptan în aceeași măsură ca și crizele de migrenă spontane. Dilatarea marcată a arterei cerebrale dispare la scurt timp după perfuzie și cu mult înainte de apariția atacului de migrenă.

O dilatare imediată similară a arterei cerebrale medii a fost observată după tratamentul cu alte substanțe care induc migrena, cum ar fi histamina, CGRP și dipiridamolul, și, prin urmare, s-a considerat că joacă un rol cauzal în inducerea atacurilor de migrenă (Olesen et al., 1995). Cu toate acestea, studiul de față arată în mod clar că migrena poate fi indusă fără o dilatare inițială similară a arterei cerebrale medii. Timpul median până la cefaleea maximă este aproape egal cu cel observat după GTN, sugerând că sunt activate căi similare în ciuda lipsei unei dilatații semnificative a arterei. Astfel, studiul de față indică faptul că acțiunea de ridicare a cGMP a NO pare să joace un rol semnificativ în inducerea migrenei. În primul rând, sildenafilul nu are alte acțiuni decât inhibarea descompunerii cGMP; în al doilea rând, a fost cel puțin la fel de eficient ca GTN în provocarea migrenei. A fost mai eficient decât CGRP și probabil, de asemenea, mai eficient decât histamina (Lassen et al., 1996, 2002). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că prezentele constatări nu exclud posibilitatea ca NO să fie implicat în inducerea migrenei și prin alte mecanisme, dar sunt necesare studii suplimentare care să investigheze separat alte mecanisme de acțiune pentru a elucida acest lucru.

Sildenafilul este un inhibitor foarte selectiv al enzimei PDE5 care degradează cGMP (Wallis, 1999). PDE5 este localizată în mai multe locuri diferite din organism, inclusiv în mușchiul neted vascular al penisului. Această ultimă localizare stă la baza utilizării sildenafilului ca remediu pentru impotența masculină. Nu există încă studii publicate care să arate efectele sildenafilului asupra dilatației arterelor cerebrale în general sau asupra rolului specific al PDE5 în reglarea tonusului arterelor cerebrale umane. Acest lucru este parțial rezultatul dificultății de a obține suficient țesut uman pentru analiza enzimatică și a disponibilității limitate a inhibitorilor selectivi ai PDE5. Cu toate acestea, interesul trezitor pentru rolul fosfodiesterazelor legate de cGMP în creier și în circulația cerebrală va face, cel mai probabil, lumină asupra acestui aspect în viitorul apropiat.

În studiile preliminare am constatat prezența atât a ARNm PDE5A, cât și a proteinei PDE5A în arterele cerebrale medii, bazilare și meningeale umane obținute din examinări post-mortem (nepublicate). Acest lucru este în concordanță cu constatarea că proteina PDE5A este prezentă și activă în artera bazilară de cobai (Kruuse et al., 2001). De asemenea, s-a raportat recent că PDE5 este prezentă în țesutul cerebral, mai ales în cerebel și hipocampus, precum și în ganglionul cervical superior (Giorgi et al., 1994; Loughney et al., 1998; Giordano et al., 2001), iar sildenafilul a fost suspectat că are efecte centrale la om (Schultheiss și colab., 2001).

Concentrația plasmatică după ingestia a 100 mg de sildenafil este de 1 µg/ml și este maximă după ∼1 h (Jackson și colab., 1999). Creșterea intracelulară a cGMP și intensificarea relaxării prin NO are loc cu mult sub această concentrație plasmatică a sildenafilului (Jeremy et al., 1997; Ballard et al., 1998). Cu designul studiului și numărul de pacienți incluși, am reușit anterior să detectăm o modificare de 6% a diametrului arterelor cerebrale medii (Kruuse et al., 2000). Spre surprinderea noastră, sildenafilul nu a fost capabil să dilate semnificativ arterele cerebrale medii în doza utilizată în prezent atunci când a inclus un număr similar de subiecți. Astfel, este posibil ca creșterea în celulele musculare netede a cGMP să nu fie suficientă pentru un răspuns dilatativ. Acest lucru s-ar putea datora unui nivel de bază scăzut al producției de cGMP în arterele cerebrale sau eliminării rapide de către fosfodiesterazele de degradare a cGMP, altele decât PDE5. Alternativ, PDE5 din arterele cerebrale poate fi o izoformă care nu este suficient de inhibată de sildenafil sau sildenafilul poate să nu fie bine distribuit în celulele musculare netede ale arterelor cerebrale.

Nu se cunoaște pragul posibil de inducere a durerii prin dilatare arterială, ceea ce face imposibilă excluderea posibilității ca și o dilatare minoră (nemăsurabilă prin metodele utilizate aici) să aibă importanță. Cu toate acestea, s-a constatat că variația normală de zi cu zi a vitezei sângelui este de 16%, iar variația de la o bătaie de inimă la alta de 10% pentru artera cerebrală medie (Thomsen și Iversen, 1993), iar aceasta nu este asociată cu cefaleea. Studii anterioare au arătat că o modificare inițială a vitezei sângelui peste acest prag este asociată cu cefaleea concomitentă și dezvoltarea ulterioară a migrenei (Thomsen și colab., 1994; Lassen și colab., 1995, 2002). Deoarece sildenafilul nu a modificat semnificativ diametrul arterelor cerebrale medii cu metode similare celor utilizate în studiile anterioare de inducere a migrenei, propunem că locul de acțiune al sildenafilului în inducerea migrenei este fie terminalele nervoase senzoriale perivasculare, fie SNC, inclusiv trunchiul cerebral. Acest lucru pare să fie în concordanță cu studiile anterioare care arată că sildenafilul acționează nu numai asupra celulelor musculare netede vasculare, ci și asupra fibrelor nervoase senzoriale în stimularea erecției penisului (Ballard et al., 1998; Medina et al., 2000) și că modulează căile centrale NO-cGMP în creierul de șobolan (Sato et al., 2001). Creșterea cGMP activează proteina kinazele dependente de nucleotide ciclice și canalele ionice cu nucleotide ciclice în țesutul vascular și, probabil, neuronal (Garthwaite și Boulton, 1995). Acest lucru ar putea cauza hiperexcitabilitatea terminalelor nervoase perivasculare și a fibrelor nervoase senzoriale sau ar putea facilita transmiterea impulsurilor în SNC. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru o înțelegere completă a mecanismelor și a posibilelor interacțiuni cu efectele altor molecule de semnalizare, cum ar fi CGRP.

Nu poate fi exclusă posibilitatea ca efectul generator de migrene al sildenafilului să fie cauzat de un efect asupra venelor cerebrale. Cu toate acestea, s-a constatat că sildenafilul are doar un efect minor asupra venelor (Jackson și colab., 1999; Wallis și colab., 1999). Mai mult, aplicarea manevrei lui Queckensted pentru a crește presiunea asupra sinusurilor venoase nu a crescut durerea la pacienții cu migrenă în timpul unui atac de migrenă, ceea ce pledează împotriva unui rol al dilatării sinusurilor venoase în durerea de migrenă (Daugaard et al., 1998).

Dacă sildenafilul induce migrenă prin creșterea capacității de răspuns a neuronilor centrali ai durerii, ar trebui să fie posibilă demonstrarea unor răspunsuri crescute la stimuli senzoriali. Cu toate acestea, nu am constatat o creștere semnificativă a sensibilității mușchilor pericranieni în faza inițială de generare a cefaleei, ceea ce pledează împotriva sensibilizării primare a SNC. Prin urmare, suntem în favoarea ipotezei că sensibilizarea și hiperexcitabilitatea terminalelor nervoase senzoriale perivasculare sau a neuronilor senzoriali de prim ordin sunt implicate în generarea migrenei. Cu toate acestea, ar trebui efectuate noi studii care să aplice tehnici de măsurare cantitativă a efectelor compușilor generatori de migrenă asupra sistemului nervos senzorial pentru a elucida acest aspect al generării migrenei.

Rezultatele prezente nu sunt importante doar pentru înțelegerea noastră a mecanismelor migrenei, ci au, de asemenea, implicații pentru utilizarea clinică a sildenafilului în impotența masculină. Deoarece 80% dintre persoanele care suferă de migrenă sunt susceptibile de a avea un atac de migrenă după utilizarea sildenafilului la o doză terapeutică, pacienții ar trebui să fie avertizați în prospectul medicamentului că, dacă suferă de migrenă, există o mare probabilitate de a avea un atac după utilizarea sildenafilului.

În concluzie, studiul de față sugerează un nou mecanism biochimic de inducere a migrenei care pare independent de o dilatare inițială a arterelor cerebrale medii. În utilizarea clinică a sildenafilului, ar trebui să se ofere informații mai bune despre riscul de migrenă.

Recunoștințe

Le mulțumim pacienților pentru participare, lui L. Elkaer, K. Brunsgaard și O. Jonassen pentru asistență tehnică și lui H. Dige-Petersen pentru utilizarea echipamentului. Pfizer A/S, Danemarca, a furnizat tabletele de sildenafil. Studiul a fost susținut prin granturi de la Universitatea din Copenhaga și de Fundația P. Carl Petersens.