Microbiologie

Mycoplasma pneumoniae este o molicută, o clasă de bacterii care nu au un perete celular. Clasa include organisme care sunt atât comensale, cât și patogene pentru animale și plante, dar omul este singura gazdă cunoscută pentru M. pneumoniae. Lipsa peretelui celular face posibilă cultivarea M. pneumoniae în laborator pe medii fără celule numai dacă acestea sunt suplimentate cu steroli și alți nutrienți furnizați de extractul de drojdie și de serul animal.

Epidemiologie

M. pneumoniae a fost recunoscut pentru prima dată ca agent patogen uman atunci când a fost izolat de la adulți cu sindrom de pneumonie atipică (9, 12). Alte cauze ale acestui sindrom includ viruși respiratori, specii de Legionella, Chlamydia pneumoniae și Chlamydia psittaci. M. pneumoniae provoacă infecții respiratorii la copiii de toate vârstele, la adolescenți și la adulții din a doua până la a patra decadă a vieții. Simptomele respiratorii superioare sunt manifestarea sa cea mai frecventă la copiii cu vârsta mai mică de 5 ani (1, 15, 16). S-a demonstrat că pneumonia cauzată de M. pneumoniae este responsabilă pentru aproximativ 20% din bolile tractului respirator inferior observate la elevii de gimnaziu și de liceu și până la 50% la studenți și adulți tineri (10, 14, 16, 18, 29). Prevalența infecției cu M. pneumoniae poate varia în funcție de populație și de metodele de diagnosticare utilizate. Infecția cu M. pneumoniae tinde să prezinte epidemii ciclice la fiecare 3-5 ani; aceste epidemii sunt deosebit de probabile să apară vara sau la începutul toamnei (1, 13, 20, 26).

Manifestări clinice

M. pneumoniae determină infecții ale tractului respirator superior și inferior. Debutul este gradual, iar febra și tusea sunt cele mai frecvente manifestări de prezentare. Tusea este de obicei neproductivă și poate fi prelungită și severă. Cu excepția cefaleei, simptomele sistemice, cum ar fi frisoane, manifestări gastrointestinale, mialgii, sunt neobișnuite. Simptomele și gravitatea bolii cauzate de M. pneumoniae au fost similare la pacienții tineri și la cei mai în vârstă, iar rata mortalității a fost scăzută, chiar și la vârstnici (4, 28).

Ghidul Societății japoneze de pneumologie (JRS) privind PAC a inclus cinci parametri pentru diferențierea între pneumonia atipică (M. pneumoniae) și cea bacteriană (S. pneumoniae). Acești parametri au fost: 1) tuse persistentă, 2) constatări auscultatorii limitate la examenul toracic, 3) producție minimă de spută, 4) un număr de globule albe periferice sub 10.000/mm3. 5) boli comorbide non-severe. Pe baza datelor prospective de la 4532 de pacienți cu PAC incluși în rețeaua germană de competență pentru PAC (CAPNETZ), autorii au constatat că pacienții cu pneumonie cu M. pneumoniae erau semnificativ mai tineri, aveau mai puține comorbidități, prezentau o boală mai puțin severă, prezentau un răspuns inflamator mai scăzut în ceea ce privește numărul de leucocite și valorile CRP și aveau rezultate mai bune (43). Cao și coautorii au demonstrat, de asemenea, că, în comparație cu pneumonia bacteriană și virală, pacienții cu PAC infectați cu M. pneumoniae au fost mai tineri, au avut un scor PSI mai mic și au avut mai puține șanse de a avea spută adecvată pentru colorația Gram și cultură (5).

Deși eficientă în reducerea simptomelor, terapia cu antibiotice nu eradică în mod fiabil excreția de M. pneumoniae. Atunci când sunt inițiate în primele 3-4 zile de boală, antibioticele sunt benefice atât la adulți, cât și la copii cu afecțiuni ale tractului respirator inferior (17, 40, 41), deși impactul lor asupra simptomelor tractului respirator superior nu a fost bine studiat. Exfolierea organismului din tractul respirator poate persista timp de săptămâni sau luni, chiar și la pacienții cu simptome minime sau inexistente și chiar și după un tratament antibiotic adecvat (39, 41).

Manifestări extrapulmonare: A fost raportată o mare varietate de manifestări cutanate – cea mai frecventă fiind eritemul multiform (sindromul Stevens-Johnson). Complicațiile vasculare includ fenomenul Raynaud și ocluzia vasculară cu infarct. Anomalii cardiace au fost raportate la pacienții spitalizați, aritmiile fiind cea mai frecventă manifestare. Au fost raportate, de asemenea, artrită, manifestări neurologice, hepatită, pancreatită și afecțiuni oculare. Majoritatea rapoartelor sunt anecdotice, iar boala este de obicei atribuită lui M. pneumoniae doar pe baza testelor de anticorpi; cu toate acestea, izolarea organismului din sânge, LCR, lichid sinovial și leziuni cutanate la unii pacienți atestă faptul că poate avea loc diseminarea. Patogenia acestor manifestări este necunoscută, dar au fost postulate reacții imunologice și aglutinine reci.

Diagnostic de laborator

Când sputa este disponibilă, colorația Gram arată leucocite, dar nu bacterii predominante. Cultura convențională folosind bulionul cu organisme asemănătoare pleuropneumoniei (PPLO), care necesită mai mult de 2 săptămâni, nu a fost efectuată de rutină. Comparativ cu testele serologice, sau cu tehnicile moleculare, sensibilitatea culturii poate fi de 60-70% (21, 30). Metodele de cultură sunt utilizate doar pentru studierea rezistenței la M. pneumoniae.

Metodele serologice sunt acum utilizate frecvent pentru diagnosticarea infecțiilor cu M. pneumoniae. Dar diagnosticul fiabil al infecțiilor cu M. pneumoniae încă nu se poate face pe baza unor seruri unice din faza acută; seruri pereche obținute în timpul fazei acute și a celei de convalescență pentru a demonstra creșteri ale titrului de anticorpi; se consideră că o creștere de patru ori este semnificativă (3, 34). Nici cultura, nici testele serologice nu pot furniza informații în timp util pentru a ghida alegerea agenților chimioterapici care trebuie utilizați pentru intervenția timpurie.

Aglutininele reci sunt anticorpi IgM care pot apărea în a doua săptămână de boală. Ele sunt detectate la un titru mai mare de 1:64 la 50-75% dintre pacienții cu pneumonie cauzată de M pneumoniae, dar testul este nespecific, ceea ce îl face să aibă mai mult o valoare istorică decât o utilitate clinică.

Diagnosticul PCR este deja disponibil în unele centre, va deveni din ce în ce mai disponibil și este probabil să înlocuiască serodiagnosticul pe termen lung. PCR în timp real are atât o sensibilitate cât și o specificitate ridicată și poate detecta ADN-ul agentului patogen chiar și atunci când este afectat de administrarea empirică de antibiotice. Atât sensibilitatea (60-100%), cât și specificitatea (96,7-100%) a PCR în timp real sunt mai mari decât cele ale testelor serologice pentru M. pneumoniae (11, 19, 34). Aproape toate cazurile pozitive la PCR (>90%) au fost, de asemenea, confirmate serologic (31, 34). Atunci când este disponibilă, PCR a sputei sau a probei din tractul respirator inferior ar trebui să fie metoda de alegere pentru diagnosticarea M. pneumoniae. În absența sputei, se recomandă un tampon de gât pentru PCR pentru M. pneumoniae.

Patogenie

M. pneumoniae se răspândește prin picături respiratorii și se atașează de celulele epiteliale respiratorii ciliate prin intermediul unei proteine de atașare. Se produc toxine, ceea ce duce la ciliostază și eventual la descuamarea celulelor epiteliale ciliate. Macrofagele și leucocitele polimorfonucleare contribuie la exsudatele inflamatorii din tractul respirator superior și, în cazul pneumoniei, din cel inferior.

SUSCEPTIBILITATE IN VITRO ȘI IN VIVO

Medicament unic

În mod intrinsec, absența pereților celulari la M. pneumoniae conferă rezistență la β-lactame. M. pneumoniae sunt de obicei sensibile la toate macrolidele, cetolidele și tetraciclinele (tabelul 1). Izolatele de M. pneumoniae rezistente la macrolide care posedă o mutație neucleolidă în ARNr 23S au fost izolate pentru prima dată de la pacienți pediatrici cu PAC din Japonia 2001 (33). La pacienții adulți japonezi cu PAC, tulpinile rezistente la macrolide au fost izolate pentru prima dată în 2007 (23). Apariția izolatelor rezistente la macrolide nu a fost raportată nu numai în Japonia, ci și în alte țări, inclusiv în Franța, SUA, Danemarca și China. În China a fost raportată o rată de izolare remarcabil de ridicată a tulpinilor rezistente la macrolide atât la pacienții pediatrici (90%), cât și la pacienții adulți (68,7%) (6, 27) (tabelul 2) Tetraciclinele sunt administrate pentru tratamentul infecțiilor cu M. pneumoniae la adulți și la pacienții pediatrici > 8 ani, dar dezvoltarea rezistenței la tetracicline nu a fost încă raportată. Telitromicina este prima dintr-o nouă familie de antimicrobiene, cetolidele, care a fost aprobată pentru utilizarea în tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate. CMI-urile pentru minociclină și fluorochinolone în cazul tulpinilor rezistente la macrolide au fost echivalente cu cele din tulpinile sensibile. Nu au fost observate tulpini cu rezistență la minociclină și fluorochinolone în rândul izolatelor clinice. Cu toate acestea, este posibil să apară infecții cu M. pneumoniae rezistent la fluorochinolone, având în vedere creșterea ratei de prescriere a fluorochinolonelor în rândul pacienților adulți.

Medicamente combinate

Susceptibilitatea lui M. pneumoniae la terapia cu un singur medicament a făcut inutilă studierea susceptibilităților cu ajutorul medicamentelor combinate.

TERAPIA ANTIMICROBIALĂ

Medicament de elecție

Macrolidele sunt considerate, de obicei, de primă intenție pentru tratamentul infecției cu M. pneumoniae. Tratamentul pneumoniei cu M. pneumoniae cu claritromicină sau azitromicină are ca rezultat un beneficiu clinic egal cu cel observat în cazul tratamentului cu eritromicină (7, 8, 37, 38), iar un regim de trei zile de azitromicină pare a fi la fel de eficient ca și cel de cinci zile (37). Cura microbiologică nu a fost comparată cu atenție în aceste studii, dar deoarece nu se cunoaște semnificația clinică a persistenței bacteriologice, eradicarea poate să nu fie o măsură adecvată pentru eficacitate. Tratamentul pneumoniei cu M. pneumoniae cu roxitromicină a dus la rezultate bune până la excelente la 12 din 13 pacienți și la eradicarea organismului la 4 din cei 6 pacienți supuși la cultură (24).

Studiile timpurii la adulți au indicat că atât eritromicina cât și tetraciclina au fost mai eficiente decât placebo (25) sau penicilina (35, 39) în reducerea duratei simptomelor, a spitalizării și a radiografiei toracice anormale la adulții tineri (recruți militari și studenți) cu pneumonie M. pneumoniae. Etiologia a fost documentată prin cultură și/sau răspuns pereche de anticorpi antimicoplasmatici în aceste studii. La copii au fost demonstrate beneficii mai puțin impresionante ale antibioterapiei (17, 36). Inițierea tratamentului în primele cinci zile de boală este importantă pentru obținerea unui beneficiu maxim.

Terapie alternativă

În prezent, există dovezi limitate privind semnificația clinică a infecției cu M. pneumoniae rezistent la macrolide în rândul pacienților pediatrici. Suzuki și colaboratorii au arătat că numărul total de zile febrile și numărul de zile febrile în timpul administrării macrolidelor au fost mai mari la pacienții infectați cu M. pneumoniae rezistent la macrolide (33). În acest studiu, durata tratamentului și timpul până la dispariția febrei au fost semnificativ mai lungi la cei infectați cu tulpini rezistente. Nu s-a observat nicio ameliorare clinică la 72 de ore de la inițierea tratamentului cu azitromicină la pacienții infectați cu M. pneumoniae cu CMI ≥ 2μg/ml de azitromicină. Atunci când macrolidele sunt ineficiente împotriva infecției cu M. pneumoniae, tetraciclina sau doxiciclina sunt agenți alternativi. Fluorochinolonele pentru tractul respirator, cum ar fi moxifloxacina, levofloxacina, sparfloxacina și gemifloxacina, pot fi utilizate pentru pacienții adulți cu infecții cu M. pneumoniae rezistente la macrolide. Fluorochinolonele nu sunt autorizate pentru utilizare la copii.

Terapie emiurgică

Diagnosticul de laborator în timp util al M. pneumoniae și al altor cauze de pneumonie atipică (Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae, Chlamydia psittaci) de obicei nu este disponibil. Terapia antibiotică prezumtivă trebuie selectată pe baza eficacității preconizate împotriva acestor agenți patogeni, precum și împotriva cauzelor bacteriene tipice de pneumonie (Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae). Ghidurile de tratament pentru adulții cu pneumonie dobândită în comunitate (2) recomandă o macrolidă, una dintre fluorochinolonele cu activitate substanțială împotriva S. pneumoniae sau doxiciclina, pentru pacienții care nu necesită spitalizare. Pentru cei care necesită spitalizare se recomandă adăugarea unui antibiotic beta-lactaminic sau o terapie cu un singur medicament folosind o fluorochinolonă cu activitate sporită împotriva S. pneumoniae. Studiile clinice ale telitromicinei indică faptul că ar trebui să se aștepte ca aceasta să fie la fel de eficientă ca și macrolidele sau chinolonele în tratamentul pneumoniei dobândite în comunitate. Dozele de antibiotice recomandate sunt enumerate în tabelul 3.

Boala extrapulmonară

Rolul antibioterapiei în tratamentul bolii extrapulmonare cu M. pneumoniae nu a fost bine studiat. Deși se presupune că mecanismele imune au un rol în hemoliză, afectarea SNC și artrită, terapia cu corticosteroizi nu s-a dovedit a fi benefică. Boli subiacente S-a demonstrat că pacienții cu anemie falciformă prezintă simptome mai severe și mai prelungite ale tractului respirator atunci când sunt infectați cu M. pneumoniae decât persoanele sănătoase. Antibioterapia prezumtivă pentru pneumonia dobândită în comunitate la astfel de pacienți trebuie să includă o terapie eficientă împotriva M. pneumoniae. S-a constatat că micoplasmele, altele decât M. pneumoniae, cauzează artrită și boli invazive la pacienții imunocompromiși, dar nu s-a constatat în mod constant că imunodeficiența subiacentă și terapia imunosupresoare sunt factori predispozanți pentru complicațiile asociate cu infecția cu M. pneumoniae.

TERAPIE ADJUNCTIVĂ

Terapia simptomatică (medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) poate fi utilă la începutul evoluției infecției pentru ameliorarea febrei, a durerilor de cap și a durerilor de gât. Agenții antitusivi oferă, în general, puțină ameliorare a tusei prelungite.

ENDOPORTURI PENTRU MONITORIZAREA TERAPIEI

Terapia cu antibiotice are ca rezultat doar o ameliorare modestă a tusei, febrei, mialgiei și a altor afecțiuni sistemice în comparație cu infecția netratată. Cu sau fără terapie, tusea persistă mult dincolo de rezolvarea bolii generalizate. Ca și în cazul majorității cauzelor de pneumonie dobândită în comunitate, radiografia toracică poate rămâne anormală timp de 4-6 săptămâni după infecția acută.

VACCINE

Nu există un vaccin disponibil pentru a preveni infecția cu M. pneumoniae.

PREVENȚIE

Infecția cu M. pneumoniae a gospodăriei și a altor contacte apropiate este frecventă. Deoarece profilaxia cu tetraciclină sau azitromicină poate avea un anumit beneficiu în prevenirea răspândirii în gospodărie, utilizarea acestora poate fi luată în considerare dacă astfel de contacte au afecțiuni respiratorii subiacente sau anemie falciformă.

1. Alexander ER, Foy JM, Kenny GE, Kronmal RA, McMahan R, Clarke ER, MacColl WA, Grayston JT. Pneumonia datorată Mycoplasma pneumoniae: incidența sa în rândul membrilor unui grup medical cooperativ. N Engl J Med 1966;275:131-136

2. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File Jr TM, Musher DM, Fine MJ. Ghid de practică pentru managementul pneumoniei dobândite în comunitate la adulți. Clin Infect Dis 2000;31:347

3. Beersma MF, Dirven K, van Dam AP, Templeton KE, Claas EC, Goossens H. Evaluarea a 12 teste comerciale și a testului de fixare a complementului pentru imunoglobuline G (IgG) și anticorpi IgM specifici pentru Mycoplasma pneumoniae, cu PCR utilizat ca ”standard de aur”. J Clin Microbiol. 2005;43:2277-85.

4. Beovic´ B, Bonac B, Kese D, Avsic-Zupanc T, Kreft S, Lesnicar G, et al. Aetiology and clinical presentation of mild community. J Infect Chemother pneumonie bacteriană dobândită. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003;22:584-91.

5. Bin Cao, Li-Li Ren, Fei Zhao, Richard Gonzalez, Shu-Fan Song, Lu Bai, Yu Dong Yin, Yu-Yu Zhang, Ying-Mei Liu, Ping Guo, Jian-Zhong Zhang, Jian-Wei Wang, Chen Wang. Pneumonie virală și M. pneumoniae dobândită în comunitate și noua evaluare a rezultatelor clinice la pacienții adulți ambulatoriali. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010, în presă

6. Bin Cao, Chun-Jiang Zhao, Yu-Dong Yin, Fei Zhao, Shu-Fan Song, Lu Bai, Jian-Zhong Zhang, Ying-Mei Liu,Yu-Yu Zhang, Hui Wang, Chen Wang. Prevalența ridicată a rezistenței la macrolide în izolatele de Mycoplasma pneumoniae de la pacienții adulți și adolescenți cu infecții ale tractului respirator. Clin Infect Dis (în presă în iulie 2010)

7. Block S, Hedrick J, Hammerschlag MR, Cassell GH, Craft JC. Mycoplasma pneumoniae și Chlamydia pneumoniae în pneumonia pediatrică dobândită în comunitate: eficacitatea și siguranța comparativă a claritromicinei vs. eritromicina etilsuccinat. Pediatr Infect Dis J 1995;14:471-477

8. Cassell GH, Drnec J, Waites KB, Pate MS, Duffy LB, Watson HL, și McIntosh JC. Eficacitatea claritromicinei împotriva Mycoplasma pneumoniae. J Antimicrob Chem 1991;27, Suppl A, 47-59.

9.Chanock RM, Hayflick L, Barile MF. Creșterea pe mediu artificial a unui agent asociat cu pneumonia atipică și identificarea acestuia ca fiind un PPLO. Proc Nat Acad Sci SUA 1962;48:41-49.

10. Denny FW, Clyde WA Jr, Glezen WP. Boala Mycoplasma pneumoniae: spectru clinic, fiziopatologie, epidemiologie și control. J Infect Dis 1971;123:74-92.

11. Dorigo-Zetsma JW, Zaat SA, Wertheim-van Dillen PM,Spanjaard L, Rijntjes J, van Waveren G, et al. Compararea PCR, a culturii și a testelor serologice pentru diagnosticarea infecției tractului respirator cu Mycoplasma pneumoniae la copii. J Clin Microbiol. 1999; 37: 14-7.

12. Eaton MD, Meiklejohn G, van Herick W. Studii privind etiologia pneumoniei atipice primare. J. Exp Med 1944; 79: 649-668.

13. Eun BW, Kim NH, Kim NH, Choi EH, Lee HJ. Mycoplasma pneumoniae la copiii coreeni: epidemiologia pneumoniei pe o perioadă de 18 ani. J Infect. 2008;56:326-31.

14. Evans AS, Allen V, Allen V, Sueltmann S. Infecții cu Mycoplasma pneumoniae la studenții de la Universitatea din Wisconsin. Am Rev Resp Dis 1967; 96:237-244.

15. Fernald GW, Collier AM, Clyde WA Jr. Infecții respiratorii datorate Mycoplasma pneumoniae la sugari și copii. Pediatr 1975;55:327-335

16. Foy HM, Grayston JT, Kenny GE, Alexander ER, McMahan R. Epidemiologia infecției cu Mycoplasma pneumoniae în familii. J Amer Med Assoc 1967;197:137-144.

17. Foy HM, Kenny GE, McMahan, McMahan, Mansy AM, Grayston JT. Mycoplasma pneumoniae într-o zonă urbană. Cinci ani de supraveghere. J Amer Med Assoc 1970;214:1666-1672.

18. Foy HM, Kenny GE, Cooney MK, Allan ID. Epidemiologia pe termen lung a infecțiilor cu Mycoplasma pneumoniae. J Infect Dis 1979;39:681-687.

19. Hardegger D, Nadal D, Bossart W, Altwegg M, Dutly F. Rapid detection of Mycoplasma pneumoniae in clinical samples by realtime PCR. J Microbiol Methods. 2000;41:45-51.

20. Hauksdóttir GS, Jónsson T, Sigurdardóttir V, Löve A. Seroepidemiologia infecțiilor cu Mycoplasma pneumoniae în Islanda 1987-96. Scand J Infect Dis. 1998;30:177-80.

21. Ieven M, Ursi D, Van Bever H, Quint W, Niesters HG, Goossens H. Detectarea Mycoplasma pneumoniae prin două reacții de polimerizare în lanț și rolul lui M. pneumoniae în infecțiile acute ale tractului respirator la pacienții pediatrici. J Infect Dis. 1996;173:1445-52.

22. Ishida T, Miyashita N, Nakahama C: Diferențierea clinică a pneumoniei atipice folosind ghidurile japoneze. Respirology 2007, 12:104-10.

23．Isozumi R, Yoshimine H, Morozumi M, Ubukata K, Ariyoshi K. Caz adult de pneumonie dobândită în comunitate cauzată de Mycoplasma pneumoniae rezistentă la macrolide. Respirology 2009;14(8):1206-8.

24. Kaku M, Kohno S, Koga H, Ishida K, Hara K: Eficacitatea roxitromicinei în tratamentul pneumoniei cu micoplasmă. Chimioterapie 1995;41:149-152.

25. Kingston JR, Chanock RM, Mufson MA, Hellman LP, James WD, Fox HH, Manko MA, Boyers J: Pneumonia agentului Eaton. J Amer Med Assoc 1961;176:118-123.

26. Lind K, Benzon MW, Benzon MW, Jensen JS, Clyde WA Jr. A seroepidemiological study of Mycoplasma pneumoniae infections in Denmark over the 50-year period 1946-1995. Eur J Epidemiol. 1997;13:581-6.

27. Liu Y, Ye X, Zhang H, Zhang H, Xu X, Li W, Zhu D, et al. Susceptibilitatea antimicrobiană a izolatelor de Mycoplasma pneumoniae și analiza moleculară a tulpinilor rezistente la macrolide din Shanghai, China. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:2160-2.

28. Marrie TJ. Epidemiologia pneumoniei ușoare. Semin Respir Infect. 1998;13:3-7.

29. Mogabgab WJ. Bolile respiratorii cu Mycoplasma pneumoniae și adenovirus la personalul militar și universitar 1959-66. Am Rev Resp Dis 1968;97:345-358.

30. Morozumi M, Hasegawa K, Chiba N, Iwata S, Kawamura N, Kuroki H, et al. Application of PCR for Mycoplasma pneumoniae detection in children with community-acquired pneumoniae. J Infect Chemother. 2004;10:274-9.

31. Morozumi M, Nakayama E, Iwata S, Aoki Y, Hasegawa K, Kobayashi R, et al. Detecția simultană a agenților patogeni în probe clinice de la pacienți cu pneumonie dobândită în comunitate prin PCR în timp real cu sonde balize moleculare specifice agenților patogeni. J Clin Microbiol. 2006;44:1440-6.

32. Niitu Y, Hasegawa S, Suetake T, Kubota H, Komatsu S, Horikawa M. Rezistența lui Mycoplasma pneumoniae la eritromicină și la alte antibiotice. J Pediatr 1970;76:438-443.

33. Okazaki N, Narita M, Yamada S, Izumikawa K, Umetsu M, Kenri T, Sasaki Y, Arakawa Y, Sasaki T. Caracteristicile tulpinilor de Mycoplasma pneumoniae rezistente la macrolide izolate de la pacienți și induse cu eritromicină in vitro. Microbiol Immunol. 2001;45:617-20.

34. Otomo S, Yamamura J, Hayashi E, Nakamura T, Kakinuma H, Nakamoto Y, et al. Analysis of children with Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae respiratory infections by real-time PCR assay and serological tests.APMIS. 2008;116:477-83.

35. Rasch JR, Mogabgab WJ. Efectul terapeutic al eritromicinei asupra pneumoniei cu Mycoplasma pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1965;5:693-698.

36. Sabato AR, Martin AJ, Martin AJ, Marmion BP, Kok TW, Cooper DM. Mycoplasma pneumoniae: Boala acută, antibioticele și funcția pulmonară ulterioară. Arch Dis Child 1984;59:1034-1037.

37. Schönwald S, Skerk V, Petricevic I, Car V, Majerus-Misic L, Gunjaca M. Compararea curelor de trei zile și cinci zile de azitromicină în tratamentul pneumoniei atipice. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:877-880.

38. Schönwald S, Gunjaca M, Kolacny-Babic L, Car V, Gosev M. Compararea azitromicinei și a eritromicinei în tratamentul pneumoniilor atipice. J Antimicrob Chemo 1990;25, Suppl A. 123-126.

39. Shames JM, George RB, Holliday WB, Rasch JR, Mogabgab WJ. Compararea antibioticelor în tratamentul pneumoniei micoplasmice. Arch Intern Med 1970;125:680-684.

40. Slotkin RI, Clyde WA Jr, Denny FW. Efectul antibioticelor asupra Mycoplasma pneumoniae in vitro și in vivo. Am J Epidemiol 1967;86:225-237.

41. Smith CB, Chanock RM, Chanock RM, Friedewald WT, Alford RH. Infecția cu micoplasmă la voluntari. Ann NY Acad Sci 1967;143:471-483.

42. Stopler T, Gerichter CB, Branski D. Mutanți rezistenți la antibiotice ai Mycoplasma pneumoniae. Israel J Med Sci 1980;16:169-173.

43. von Baum H, Welte T, Marre R, Suttorp N, Lück C, Ewig S. Mycoplasma pneumoniae pneumoniae revizuită în cadrul rețelei germane de competență pentru pneumonia dobândită în comunitate (CAPNETZ). BMC Infectious Diseases 2009;9:62.

.