Predictorii univariați semnificativi ai punctului final secundar de mortalitate din toate cauzele sau transplant cardiac urgent au fost o RVEF, HFSS și sodiu seric sub mediana și un nivel NT-proBNP peste mediana. În mod deosebit, 83% dintre pacienții care au atins punctul final combinat au avut un nivel de NT-proBNP peste valoarea mediană.

Tabelul 3descrie valorile medii și mediane ale diferiților parametri clinici, inclusiv FEVS, VO2 de vârf, HFSS și NT-proBNP, la supraviețuitori, la cei care nu au supraviețuit și la cei care au decedat sau au fost transplantați de urgență. Nivelul median al NT-proBNP la pacienții care au decedat a fost de 3052pg/ml, comparativ cu cel al supraviețuitorilor de 1222pg/ml (P<0,001), iar nivelul median al NT-proBNP la pacienții care au decedat sau au necesitat un transplant urgent a fost de 5518pg/ml, comparativ cu cel al supraviețuitorilor de 1177pg/ml (P<0.001).

Analiza de regresie multiplă a hazardurilor proporționale Cox a fost efectuată folosind predictorii univariați de mai sus (TA sistolică, sodiu seric, VO2 de vârf, HFSS și RVEF) și repetată pentru a forța introducerea în model a LVEF. Analiza a fost efectuată mai întâi cu variabile dihotomizate în jurul valorii lor mediane și apoi a fost repetată folosind variabile continue, cu rezultate identice. NT-proBNP a rămas singurul predictor independent al mortalității din toate cauzele (χ2=6,03, P=0,01). Pentru criteriul final combinat al mortalității din toate cauzele sau al transplantului cardiac de urgență, singurul predictor independent a fost din nou o valoare NT-proBNP peste valoarea mediană (χ2=12,68, P=0,0004). LVEF, Peak VO2și HFSS nu au fost predictori independenți ai mortalității sau ai necesității unui transplant urgent.

Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru mortalitatea din toate cauzele sunt reprezentate în Fig. 3pentru variabilele cel mai frecvent asociate cu un rezultat slab în insuficiența cardiacă avansată (LVEF, Peak VO2și HFSS), precum și NT-proBNP. Singurul predictor al mortalității din toate cauzele a fost un NT-proBNP peste valoarea mediană (log rank statistic=10,99, P=0,0009). Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier pentru mortalitatea din toate cauzele și transplantul urgent sunt prezentate în Fig. 4pentru aceleași variabile. Factorii predictivi ai mortalității sau CTx urgent au fost FEVS (log rank statistic=5,92, P=0,015) și NT-proBNP (log rank statistic=15,36, P=0,0001). în Fig. 5se observă un rezultat mai slab asociat cu creșterea concentrațiilor de NT-proBNP reprezentate sub formă de cuartile (log rank statistic=12,7 (P=0,005) pentru mortalitatea din toate cauzele și 21,22 (P=0.0001) pentru mortalitatea din toate cauzele și transplantul urgent).

4 Discuții

Acest studiu confirmă în primul rând prognosticul nefavorabil asociat cu insuficiența cardiacă avansată; în cadrul cohortei, 14,1% dintre pacienți au decedat în perioada mediană de urmărire de 374 de zile și 16,9% fie nu au supraviețuit, fie au fost transplantați de urgență. Rata mortalității la 1 an de 16,7 % este în concordanță cu ratele de mortalitate raportate într-un studiu recent privind antagoniștii beta-adrenoreceptorilor în insuficiența cardiacă avansată – studiul COPERNICUS16 – în care ratele anuale de mortalitate au fost de 18,5 % în grupul placebo și de 11,4 % în grupul tratat cu carvedilol. Caracterul cu adevărat avansat al insuficienței ventriculare stângi în această populație de referință pentru transplant este evidențiat și de faptul că 85% dintre pacienți se aflau fie în clasele III sau IV NYHA, iar FEVS medie a fost de 14,9% și VO2 mediu de vârf a fost de 11,8 ml/kg/min.

Studiul nostru a demonstrat, de asemenea, pentru prima dată, că concentrațiile de NT-proBNP sunt markeri independenți atât ai mortalității, cât și ai decesului sau transplantului urgent la pacienții cu insuficiență cardiacă avansată referiți pentru a lua în considerare un transplant cardiac. Ca atare, această lucrare confirmă cercetările anterioare care au demonstrat că o concentrație crescută de BNP este asociată cu o rată de supraviețuire mai slabă la pacienții cu ICC datorată disfuncției sistolice în clasele II și II NHYA,8în LVD minim simptomatic9și, într-adevăr, în populația generală.7 Interesant este faptul că grupul lui Pacher a demonstrat, de asemenea, foarte recent, că BNP este un predictor al morții subite în insuficiența cardiacă.13 Studiul nostru nu a fost suficient de puternic pentru a comenta modul de deces la această populație cu insuficiență cardiacă și ne-am limitat analizele la mortalitatea din toate cauzele. Peptida natriuretică atrială (ANP) s-a dovedit a fi, de asemenea, un predictor independent al mortalității într-o cohortă de pacienți trimiși la spital pentru o evaluare suplimentară a insuficienței lor cardiace. Cu toate acestea, în acel studiu, doar 38% dintre pacienți se aflau în clasele NYHA III/IV, comparativ cu 85% în această lucrare, iar FEVS medie a fost de 27% și VO mediu de vârf de 217,1 ml/kg/min, ceea ce indică faptul că nu era vorba de un grup de pacienți la fel de sever.17

Acest studiu extinde, de asemenea, cunoștințele noastre actuale despre puterea prognostică a NT-proBNP în domeniul insuficienței cardiace avansate. Richards et al. au arătat că NT-proBNP este un predictor independent atât al prognosticului nefavorabil, cât și al apariției insuficienței cardiace după infarctul miocardic14 și la pacienții cu ICC de etiologie ischemică.11 În schimb, studiul nostru include pacienți cu cardiomiopatii atât ischemice, cât și dilatate. Stanek și colab. au raportat recent că NT-proBNP (precum și BNP) este un predictor independent al prognosticului la 91 de pacienți cu disfuncție avansată a LV.18 Cu toate acestea, lucrarea descrisă aici se referă la un grup mai sever decât în lucrarea lui Stanek, unde 86% dintre subiecți se aflau în clasa NHYA II. Interesant este faptul că Zugck et al. au publicat, de asemenea, pe o cohortă de 408 pacienți trimiși pentru evaluarea ambulatorie sau spitalicească a insuficienței cardiace19 și au arătat că NT-proBNP a fost un predictor independent al evenimentelor cardiace (spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau deces cardiovascular) în cohorta totală, dar nu și în subgrupul care a primit tratament cu beta-blocante. În schimb, în acest studiu, NT-proBNP a prezis un rezultat slab independent de tratament. În plus, încă o dată, observațiile lui Zugck au fost într-o cohortă cu ICC mai puțin severă; media NHYA a fost de 2,3 comparativ cu 3,0 în această lucrare, iar valorile medii ale FEVS și ale VO2 de vârf au fost de 22% și 14,9 ml/kg/min.

Utilitatea markerilor tradiționali ai severității insuficienței cardiace în predicția prognosticului în această cohortă de pacienți merită discutată. Nu am constatat că nici FEVS, VO2 de vârf, RVEF, sodiul seric sau tensiunea arterială sistolică nu au fost predictori independenți ai decesului. Acest lucru se poate datora, desigur, numărului relativ mic de decese sau duratei insuficiente de urmărire până în prezent. Alternativ, explicația poate fi dată de gravitatea populației de pacienți la care s-a făcut referire – cu o FEVS medie de 14,9±7,1% și un VO2 mediu de vârf de 11,8±3,6 ml/kg/min. Este posibil să avem o răspândire insuficientă a acestor parametri pentru a permite o discriminare adecvată. Cu toate acestea, acest lucru reflectă situația din viața reală a încercării de a prezice prognosticul într-un mediu de trimitere pentru transplant, spre deosebire de o populație mai eterogenă de insuficiență cardiacă. NT-proBNP a fost în mod clar capabil să atribuie o supraviețuire slabă cu o putere mult mai mare.

Din cauza dificultăților în încercarea de a prezice un rezultat negativ în insuficiența cardiacă avansată bazându-se pe parametrii unici de severitate, HFSS a fost dezvoltat pentru a încerca să prezică în mod mai fiabil pe cei care vor avea un avantaj de supraviețuire definit în urma transplantului cardiac. Acesta este primul studiu, după cunoștințele noastre, care compară concentrațiile de NT-proBNP cu HFSS în ceea ce privește utilitatea lor în atribuirea unei supraviețuiri mai slabe. NT-proBNP a apărut ca fiind modalitatea superioară, într-adevăr, a fost singurul predictor independent al mortalității din toate cauzele sau al criteriului final combinat al mortalității din toate cauzele și al transplantului urgent în studiul nostru. Având în vedere că rata mortalității la un an după transplant este de aproximativ 15-20%20 , este de o importanță vitală să se încerce să se selecteze pentru procedură pe cei a căror rată de mortalitate depășește această valoare. De remarcat că în acest grup de pacienți, rata mortalității la monitorizarea noastră mediană de 374 de zile a fost de 22,5% la cei cu o concentrație de NT-proBNP mai mare decât valoarea mediană, în comparație cu 5.6% la cei cu o concentrație de NT-proBNP mai mică decât valoarea mediană, iar 80% dintre decese și 83% dintre punctele finale secundare au avut loc în acest grup cu un NT-proBNP peste nivelul median al cohortei.

Acest studiu a demonstrat pentru prima dată că NT-proBNP ar putea avea un potențial semnificativ pentru a ajuta la decizia care dintre pacienții noștri cu insuficiență cardiacă avansată ar putea beneficia de resursa rară a unui transplant cardiac. Mai sunt încă multe de făcut pe un număr mai mare de pacienți trimiși pentru transplant cardiac pentru a ajuta la identificarea modului în care acest test ar putea să se potrivească din punct de vedere clinic. În special, trebuie să știm dacă o anumită concentrație de NT-proBNP în momentul trimiterii ar fi utilă sau dacă o valoare care crește sau nu scade odată cu optimizarea tratamentului pentru insuficiență cardiacă ar fi superioară. Este probabil ca BNP să producă rezultate similare. Cu toate acestea, NT-proBNP ar putea fi un marker de prognostic mai util decât BNP, în special în cazul în care tratamentul viitor cu BNP intravenos sau inhibarea neutro-endopeptidazei (care ar putea interfera cu măsurarea BNP, dar nu și a NT-proBNP) devine uzual în practica clinică. Prin urmare, sunt necesare studii mai ample pentru a compara NT-proBNP și BNP în ceea ce privește potențialul lor prognostic în acest grup de pacienți și pentru a determina dacă putem utiliza aceste peptide natriuretice în mod izolat și, dacă nu, ce parametri clinici, invazivi și neinvazivi ar fi util de utilizat în combinație cu acestea.

Deși există diferențe în concentrațiile absolute de BNP21și NT-proBNP între bărbații și femeile normale, din câte știm, nu există diferențe între sexe în ceea ce privește puterea prognostică a NT-proBNP la pacienții cu ICC; cu toate acestea, numărul nostru este prea mic pentru a testa acest lucru din punct de vedere formal. În mod similar, concentrațiile BNP și NT-proBNP sunt, de asemenea, mai mari la pacienții cu insuficiență renală semnificativă. Cu toate acestea, în această cohortă de pacienți, mediana creatininei a fost de 120μmol/l . Absența insuficienței renale semnificative în cohorta noastră reflectă, probabil, faptul că disfuncția renală este o contraindicație relativă pentru transplantul cardiac ulterior.

În acest studiu, plasma a fost prelevată pentru analiza NT-proBNP la primul contact cu fiecare pacient, înainte de a se face orice modificare a tratamentului. În timp ce ajustările terapiei pot influența atât rezultatul, cât și concentrația NT-proBNP, în această lucrare abordăm doar ipoteza conform căreia o concentrație inițială crescută de NT-proBNP ar fi predictivă pentru un rezultat negativ.

Pe măsură ce peptidele natriuretice și în special BNP și NT-proBNP încep să fie utilizate clinic pentru diagnosticul insuficienței cardiace și sunt acum disponibile teste rapide, este ispititor să ne gândim că acum am putea avea un marker simplu, neinvaziv al severității insuficienței cardiace care să ne ajute să deslușim problema complexă de a ști pe cine să trimitem pentru transplant cardiac.

Am dori să mulțumim pentru ajutorul și sprijinul Dr. Roger Carter PhD, Dr. Bill Martin PhD, Dr. JJ Morton PhD, precum și pacienților și personalului Unității scoțiene de transplant cardiopulmonar. Am dori, de asemenea, să recunoaștem asistența financiară a British Heart Foundation.