Atenționări

Inclusă ca parte a secțiunii “PRECAUȚII”

PRECAUȚII

Leziuni hepatice

Administrarea de paracetamol în doze mai mari decât cele recomandate poate duce la leziuni hepatice, inclusiv riscul de insuficiență hepatică și deces . Nu depășiți doza zilnică maximă recomandată de paracetamol . Doza zilnică maximă recomandată de paracetamol include toate căile de administrare a paracetamolului și toate produsele care conțin paracetamol administrate, inclusiv produsele combinate.

Aveți grijă la administrarea paracetamolului la pacienții cu următoarele afecțiuni: insuficiență hepatică sau boală hepatică activă, alcoolism, malnutriție cronică, hipovolemie severă (de ex, datorită deshidratării sau pierderii de sânge), sau insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min) .

Reacții cutanate grave

Rar, paracetamolul poate provoca reacții cutanate grave, cum ar fi pustuloza exantematică generalizată acută (AGEP), sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN), care pot fi fatale. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele reacțiilor cutanate grave, iar utilizarea medicamentului trebuie întreruptă la prima apariție a erupției cutanate sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.

Risc de erori de medicație

Aveți grijă la prescrierea, prepararea și administrarea OFIRMEV (paracetamol) injectabil pentru a evita erorile de dozare care ar putea duce la supradozaj accidental și deces. În special, aveți grijă să vă asigurați că:

• doza în miligrame (mg) și mililitri (ml) nu este confundată;
• dozarea se bazează pe greutate pentru pacienții sub 50 kg;
• pompele de perfuzie sunt programate corespunzător; și
• doza zilnică totală de paracetamol din toate sursele nu depășește limitele zilnice maxime .

Alertă și hipersensibilitate

Au fost raportate după introducerea pe piață cazuri de hipersensibilitate și anafilaxie asociate cu utilizarea paracetamolului. Semnele clinice au inclus umflarea feței, gurii și gâtului, dificultăți respiratorii, urticarie, erupții cutanate și prurit. Au existat rapoarte rare de anafilaxie cu risc vital care au necesitat asistență medicală de urgență. Întrerupeți imediat administrarea OFIRMEV dacă apar simptome asociate cu alergie sau hipersensibilitate. Nu utilizați OFIRMEV la pacienții cu alergie la paracetamol.

Toxicologie nonclinică

Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității

Carcinogeneză

Studii pe termen lung la șoareci și șobolani au fost finalizate de către Programul Național de Toxicologie pentru a evalua potențialul carcinogen al paracetamolului. În cadrul unor studii de hrănire de 2 ani, șobolanii F344/N și șoarecii B6C3F1 au fost hrăniți cu o dietă care conținea paracetamol până la 6000 ppm. Șobolanii femele au demonstrat dovezi echivoce de activitate cancerigenă pe baza unei incidențe crescute a leucemiei cu celule mononucleare la o doză de 0,8 ori mai mare decât doza zilnică maximă pentru om (MHDD) de 4 grame/zi, pe baza unei comparații a suprafeței corporale. În schimb, nu a existat nicio dovadă de activitate cancerigenă la șobolani masculi (de 0,7 ori) sau șoareci (de 1,2-1,4 ori doza MHDD, pe baza unei comparații a suprafeței corporale).

Mutageneză

Acetaminofenul nu a fost mutagena în testul de mutație inversă bacteriană (testul Ames). În schimb, paracetamolul a fost testat pozitiv în testul in vitro al limfomului de șoarece și în testul in vitro al aberațiilor cromozomiale folosind limfocite umane. În literatura de specialitate publicată, paracetamolul a fost raportat ca fiind clastogen atunci când a fost administrată o doză de 1 500 mg/kg/zi la modelul de șobolan (de 3,6 ori mai mare decât MHDD, pe baza unei comparații a suprafeței corporale). În schimb, nu a fost observată nicio clastogenitate la o doză de 750 mg/kg/zi (de 1,8 ori MHDD, pe baza unei comparații a suprafeței corporale), ceea ce sugerează un efect de prag.

Împiedicarea fertilității

În studiile efectuate de Programul Național de Toxicologie, evaluările fertilității au fost finalizate la șoarecii Swiss prin intermediul unui studiu de reproducere continuă. Nu au existat efecte asupra parametrilor de fertilitate la șoarecii care au consumat de până la 1,7 ori MHDD de paracetamol, pe baza unei comparații a suprafeței corporale. Deși nu a existat niciun efect asupra motilității spermatozoizilor sau a densității spermatozoizilor în epididim, a existat o creștere semnificativă a procentului de spermatozoizi anormali la șoarecii care au consumat de 1,7 ori MHDD (pe baza unei comparații a suprafeței corporale) și a existat o reducere a numărului de perechi de împerechere care au produs o a cincea fătare la această doză, ceea ce sugerează potențialul de toxicitate cumulativă în cazul administrării cronice de paracetamol aproape de limita superioară a dozei zilnice.

Studii publicate la rozătoare raportează că tratamentul oral cu paracetamol la masculi cu doze de 1,2 ori mai mari sau egale cu MHDD (pe baza unei comparații a suprafeței corporale) are ca rezultat scăderea greutății testiculelor, reducerea spermatogenezei, reducerea fertilității și reducerea situsurilor de implantare la femelele cărora li s-au administrat aceleași doze. Aceste efecte par să crească odată cu durata tratamentului.

Într-un studiu publicat la șoareci, administrarea orală a 50 mg/kg de paracetamol la șoareci gestanți din ziua 7 de gestație până la naștere (0.06 ori MHDD, pe baza unei comparații a suprafeței corporale) a redus numărul de foliculi primordiali la descendenții femelelor și a redus procentul de sarcini la termen și numărul de pui născuți la aceste femele expuse la paracetamol în uter.

Într-un studiu publicat, administrarea orală a 350 mg/kg de paracetamol la șobolani gravide (0.85 de ori MHDD, pe baza unei comparații a suprafeței corporale) din ziua 13 până în ziua 21 de gestație (mame) a redus numărul de celule germinale din ovarul fetal, a scăzut greutatea ovarelor și a redus numărul de pui pe rând la femelele F1, precum și greutatea ovarelor la femelele F2.

Utilizare la populații specifice

Gestație

Rezumat al riscurilor

Studiile epidemiologice publicate cu utilizarea paracetamolului oral în timpul sarcinii nu au raportat o asociere clară între utilizarea paracetamolului și malformațiile congenitale, avorturile spontane sau rezultatele adverse materne sau fetale . Nu au fost efectuate studii de reproducere la animale cu paracetamol IV. Studiile privind reproducerea și dezvoltarea la șobolani și șoareci din literatura de specialitate publicată au identificat evenimente adverse la doze relevante din punct de vedere clinic cu paracetamol. Tratamentul șobolanilor gestanți cu doze de paracetamol aproximativ egale cu doza zilnică maximă la om (MHDD) a evidențiat dovezi de fetotoxicitate și creșteri ale variațiilor osoase la fetuși. Într-un alt studiu, s-a observat necroză în ficatul și rinichii atât la șobolanii gravide, cât și la fetuși, la doze aproximativ egale cu MHDD. La șoarecii și șobolanii tratați cu paracetamol la doze cuprinse în intervalul de dozare clinică, au fost raportate efecte adverse cumulative asupra capacității de reproducere. La șoareci, s-a observat o reducere a numărului de fătări ale perechii parentale de împerechere, precum și o creștere întârziată, spermatozoizi anormali la urmași și o greutate redusă la naștere la generația următoare. La șobolani, fertilitatea femelelor a fost diminuată în urma expunerii in utero la paracetamol .

Nu se cunoaște riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore și al avorturilor spontane pentru populația indicată. Toate sarcinile au un risc de fond de malformații congenitale, pierderi sau alte rezultate adverse. În populația generală din S.U.A., riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore și al pierderilor de sarcină în cazul sarcinilor recunoscute clinic este de 2-4% și, respectiv, 15-20%.

Date

Date umane

Rezultatele unei mari cohorte prospective bazate pe populație, incluzând date de la 26.424 de femei cu copii singuri născuți vii care au fost expuse la paracetamol oral în timpul primului trimestru, nu indică un risc crescut de malformații congenitale, comparativ cu un grup de control de copii neexpuși. Rata malformațiilor congenitale (4,3%) a fost similară cu cea din populația generală. Un studiu caz-control, bazat pe populație, din cadrul National Birth Defects Prevention Study a arătat că 11.610 copii cu expunere prenatală la paracetamol în primul trimestru nu au prezentat un risc crescut de malformații congenitale majore, comparativ cu 4.500 de copii din grupul de control. Alte date epidemiologice au arătat rezultate similare. Cu toate acestea, aceste studii nu pot stabili cu certitudine absența oricărui risc din cauza limitărilor metodologice, inclusiv a prejudecăților de rechemare.

Date la animale

Studii la șobolani gravide care au primit paracetamol oral în timpul organogenezei la doze de până la 0.85 de ori doza zilnică maximă pentru om (MHDD = 4 grame/zi, pe baza unei comparații a suprafeței corporale) au prezentat dovezi de fetotoxicitate (greutate și lungime fetală reduse) și o creștere legată de doză a variațiilor osoase (osificare redusă și modificări rudimentare ale coastelor). Descendenții nu au prezentat dovezi de malformații externe, viscerale sau scheletice. Atunci când șobolanii gestanți au primit paracetamol pe cale orală pe tot parcursul gestației la doze de 1,2 ori mai mari decât MHDD (pe baza unei comparații a suprafeței corporale), au apărut zone de necroză atât în ficatul și rinichii șobolanilor gestanți, cât și la fetuși. Aceste efecte nu au apărut la animalele care au primit paracetamol pe cale orală la doze de 0,3 ori mai mari decât MHDD, pe baza unei comparații a suprafeței corporale.

Într-un studiu de reproducere continuă, șoarecii gestanți au primit 0,25, 0,5 sau 1,0% paracetamol prin intermediul dietei (357, 715 sau 1430 mg/kg/zi). Aceste doze sunt de aproximativ 0,43, 0,87 și, respectiv, 1,7 ori mai mari decât MHDD, pe baza unei comparații a suprafeței corporale.

Lăptarea

Rezumat al riscurilor

Nu există informații privind prezența OFIRMEV în laptele uman, efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producției de lapte. Cu toate acestea, un număr limitat de studii publicate raportează că paracetamolul trece rapid în laptele uman, cu niveluri similare în lapte și în plasmă. Sunt raportate doze neonatale medii și maxime de 1% și, respectiv, 2% din doza maternă ajustată în funcție de greutate, după o singură administrare orală de 1 gram APAP. Există un raport bine documentat privind o erupție cutanată la un sugar alăptat la sân care s-a rezolvat atunci când mama a întrerupt utilizarea paracetamolului și a reapărut atunci când a reluat utilizarea paracetamolului. Beneficiile pentru dezvoltare și sănătate ale alăptării trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei pentru OFIRMEV și orice efecte adverse potențiale asupra sugarului alăptat la sân cauzate de OFIRMEV sau de afecțiunea subiacentă a mamei.

Femei și bărbați cu potențial reproductiv

Pe baza datelor de la animale, utilizarea paracetamolului poate determina reducerea fertilității la bărbații și femeile cu potențial reproductiv. Nu se știe dacă aceste efecte asupra fertilității sunt reversibile. Studiile publicate pe animale au raportat că tratamentul oral cu paracetamol la masculi la doze care sunt de 1,2 ori mai mari sau egale cu MHDD (pe baza unei comparații a suprafeței corporale) determină scăderea greutății testiculelor, reducerea spermatogenezei și reducerea fertilității. La femelele cărora li s-au administrat aceleași doze, au fost raportate situsuri de implantare reduse. Alte studii suplimentare publicate pe animale indică faptul că expunerea la paracetamol in utero are un impact negativ asupra capacității de reproducere atât a puilor masculi, cât și a puilor femele, la expuneri relevante din punct de vedere clinic .

Utilizare pediatrică

Tratamentul durerii acute

Siguranța și eficacitatea OFIRMEV pentru tratamentul durerii acute la pacienții pediatrici cu vârsta de 2 ani și peste este susținută de dovezile provenite din studii adecvate și bine controlate ale OFIRMEV la adulți și de datele de siguranță și farmacocinetice de la pacienți adulți și 483 de pacienți pediatrici din toate grupele de vârstă .

Eficacitatea OFIRMEV pentru tratamentul durerii acute la pacienții pediatrici cu vârsta mai mică de 2 ani nu a fost stabilită.

La pacienții cu vârsta mai mică de 2 ani, eficacitatea nu a fost demonstrată într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 198 de pacienți pediatrici cu vârsta mai mică de 2 ani. Pacienții pediatrici cu vârsta mai mică de 2 ani, inclusiv nou-născuții cu vârsta gestațională cuprinsă între 28 și 40 de săptămâni la naștere, au fost randomizați pentru a primi opioid plus paracetamol sau opioid plus placebo. Nu s-a observat nicio diferență în ceea ce privește efectul analgezic al paracetamolului intravenos, măsurat prin evaluarea reducerii nevoii de tratament opioid suplimentar pentru controlul durerii.

Tratamentul febrei

Siguranța și eficacitatea OFIRMEV pentru tratamentul febrei la pacienții pediatrici, inclusiv la nou-născuții prematuri născuți la ≥ 32 de săptămâni de vârstă gestațională, este susținută de studii adecvate și bine controlate ale OFIRMEV la adulți, studii clinice la 244 de pacienți pediatrici cu vârsta de 2 ani și peste, și date de siguranță și farmacocinetice la 239 de pacienți cu vârsta mai mică de 2 ani, inclusiv nou-născuți cu vârsta gestațională ≥ 32 săptămâni

Utilizare în scopuri geriatrice

Din numărul total de subiecți participanți la studiile clinice cu OFIRMEV, 15% au avut vârsta de 65 ani și peste, în timp ce 5% au avut vârsta de 75 ani și peste. Nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între acești subiecți și subiecții mai tineri, iar alte experiențe clinice raportate nu au identificat diferențe în ceea ce privește răspunsurile între pacienții vârstnici și cei mai tineri, dar nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare a unor persoane în vârstă.

Pacienți cu insuficiență hepatică

Acetaminofenul este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă sau boală hepatică activă severă și trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică sau boală hepatică activă . Poate fi justificată o doză zilnică totală redusă de paracetamol.

Pacienți cu insuficiență renală

În caz de insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/min), pot fi justificate intervale de administrare mai lungi și o doză zilnică totală redusă de paracetamol.

.