Abstract

Treizeci-.doi dintre cei 91 de pacienți (35%) au avut mai mult de 3 manifestări clinice la începutul perioadei de urmărire. În total, 67 (74%) pacienți au avut HP. PAI a fost prezentă la 47 (52%), iar 31 (34%) au avut, de asemenea, HP la începutul perioadei de urmărire (tabelul 1). Opt (9%) pacienți nu au avut nici HP, nici PAI la începutul perioadei de urmărire.

Dintre cei 91 de pacienți incluși, 29 (32% femei) au decedat în perioada 1971-2018. În total, 25 de decese s-au datorat unor boli și 4 unor accidente. Vârsta mediană la deces pentru toți pacienții a fost de 35,0 ani (interval, 11,0-62,8 ani). Vârsta mediană la deces a fost de 36,7 ani (interval, 11,0-62,8 ani) pentru pacienții decedați din cauze legate de boli și de 18,1 ani (interval, 13,4-43,9) pentru pacienții decedați din cauza accidentelor. În total, 21 de pacienți (72%) au decedat înainte de vârsta de 45 de ani. Vârsta mediană la deces pentru femei a fost de 34,6 ani (interval, 13,0-56,9 ani), iar pentru bărbați de 35,9 ani (interval, 11,0-62,8 ani).

Mortalitatea generală

Ratele medii de mortalitate pentru boli și accidente au fost ambele de aproximativ 10 ori mai mari (tabelul 2). SMR-urile pentru mortalitatea generală au fost semnificativ ridicate, iar riscurile excesive absolute au fost de 7 până la 14 ori mai mari în toate grupele de vârstă (tabelul 2). Rata cumulată a mortalității până la vârsta de 60 de ani a depășit 80% la pacienții cu APECED, în timp ce rata respectivă în populația generală a fost mai mică de 10% (Fig. 1).

RMS pentru toate cauzele, inclusiv accidente, a fost de 8,5 (IC 95%, 5,7-12; P < 0,001). SMR pentru toate bolile a fost de 11 (IC 95%, 7,2-16; P < 0,001) și pentru accidente, 7,2 (IC 95%, 2,0-18; P < 0,05). Nu au fost raportate decese datorate sinuciderii. Accidentele au fost clasificate ca fiind cădere accidentală, accident de transport pe apă și otrăvire accidentală (non-alcool).

Cea mai mare creștere relativă a mortalității a fost constatată în cele mai tinere grupe de vârstă < 45 de ani (tabelul 2). S-au constatat creșteri semnificative ale SMR-urilor în toate grupele de vârstă pentru mortalitatea generală și pentru mortalitatea legată de boală.

Mortalitatea specifică bolii

Mortalitatea specifică cauzei, pe sexe, este raportată în tabelul 3. SMR-urile pentru bolile endocrine și metabolice, altele decât diabetul (570; IC 95%, 270-1000) și pentru tumorile maligne orale și esofagiene (170; IC 95%, 68-360) au crescut semnificativ (tabelul 3). Nu au fost raportate decese datorate diabetului. SMR-urile pentru infecții (36; IC 95%, 6,4-110, un deces la fiecare sex) și pentru boli ale sistemului digestiv (37; IC 95%, 4,5-130; 2 decese la bărbați) au crescut. Conform clasificării ICD, 1 deces din categoria bolilor sistemului digestiv s-a datorat hepatitei, iar celălalt s-a datorat herniei inghinale, care a dus la aspirație după operație. Din cauza estimărilor imprecise, nu am putut evalua dacă mortalitatea datorată bolilor sistemului circulator și neurologice a fost diferită în cohorta APECED față de cea din populația generală. SMR pentru decesele legate de alcool a fost semnificativ crescută (8,0; 95% CI, 1,7-23).

Nu au existat diferențe semnificative în SMR pentru toate bolile, bolile endocrine și metabolice și tumorile maligne orale și esofagiene între subgrupurile stratificate în funcție de numărul și spectrul de manifestări la începutul urmăririi (Tabelul 4).

Discuție

Acest studiu de cohortă prospectiv raportează prima analiză sistematică a mortalității și a cauzelor de deces în APECED. În acest studiu efectuat pe 91 de pacienți cu APECED, arătăm că atât mortalitatea generală, cât și mortalitatea pentru mai multe cauze legate de boală au fost semnificativ crescute. Am constatat, de asemenea, o creștere semnificativă a mortalității din cauza infecțiilor, a cauzelor legate de alcool și a accidentelor. Am constatat cea mai mare creștere relativă a mortalității la copii și adulți tineri, iar majoritatea deceselor au avut loc înainte de vârsta de 45 de ani.

Majoritatea cauzelor deceselor pacienților par a fi legate de APECED. Am constatat cele mai mari rate de mortalitate și cel mai mare număr de decese în bolile endocrine atât la pacienții de sex feminin, cât și la cei de sex masculin. Această constatare este congruentă cu studiile anterioare care au raportat mai multe decese datorate unor cauze endocrine, cum ar fi criza hipocalcemică și criza suprarenală (7, 12, 14). Mortalitatea datorată afecțiunilor maligne orale și esofagiene a fost, de asemenea, puternic crescută. Studiile anterioare au arătat un risc crescut de tumori maligne orale la pacienții cu APECED. Funcția alterată a celulelor T și candidoza orală sunt raportate ca fiind factori probabili de creștere a riscului de carcinoame cu celule scuamoase (15, 19). Am constatat, de asemenea, o mortalitate crescută datorată bolilor sistemului digestiv, pe baza deceselor la pacienții de sex masculin cu APECED. Un pacient din această categorie a decedat din cauza hepatitei, care a fost, de asemenea, raportată anterior ca o cauză de deces în APECED (7, 12, 14). Constatările noastre confirmă observațiile din seriile de cazuri anterioare, care au raportat un număr mare de decese datorate cauzelor legate de boală.

Important, datele noastre indică, de asemenea, pentru prima dată, o mortalitate crescută datorată infecțiilor la pacienții cu APECED. Există puține studii anterioare care descriu pacienți cu infecții severe și care raportează decese datorate infecțiilor, cum ar fi septicemiile bacteriene de diferite specii, pneumonia, rujeola și gripa A (7, 12, 14, 20-22). S-a emis ipoteza că autoanticorpii anticitocină, găsiți la majoritatea pacienților, și asplenia pot juca un rol în predispunerea la infecții severe (23, 24). Cu toate acestea, nu a fost raportată până acum o mortalitate crescută din cauza infecțiilor. Observația noastră are implicații clinice semnificative și justifică cercetări suplimentare.

Mortalitatea datorată deceselor și accidentelor legate de alcool a fost, de asemenea, crescută la pacienți în comparație cu populația generală. Motivul creșterii riscului de accidente mortale nu este clar. Cele 54 de categorii de cauze de deces includ sinuciderile ca o categorie distinctă, dar nu au fost raportate sinucideri. Deoarece pacienții au un risc ridicat de decese legate de alcool, mortalitatea crescută pare să fie afectată de factori sociali și psihici, pe lângă boala clinică. Pe lângă manifestările clinice ale bolii, factorii psihosociali afectează, de asemenea, puternic mortalitatea, deoarece mulți pacienți suferă de depresie și deznădejde (9).

Studiul nostru arată că mortalitatea la pacienții cu APECED a fost crescută încă de la o vârstă fragedă și a fost crescută în mod similar în toate grupele de vârstă. Din cauza numărului mic de cazuri, nu am putut evalua dacă mortalitatea a fost afectată de severitatea bolii. În studiile anterioare, IAP a fost asociată cu o mortalitate crescută atribuită tumorilor maligne, bolilor cardiovasculare și infecțiilor (26, 27). Dimpotrivă, nu s-a constatat o creștere clară a mortalității la pacienții cu hipoparatiroidism (28).

Numărul mic de pacienți limitează puterea analizelor. Cohorta a fost alcătuită din 91 de pacienți, dintre care 29 au decedat până la sfârșitul anului 2018. Cu toate acestea, cohorta finlandeză este una dintre cele mai mari cohorte de pacienți cu APECED, cu o urmărire îndelungată. Datorită codurilor unice de identitate personală atribuite tuturor rezidenților din Finlanda din 1967 și sistemului complet de înregistrare a populației, legăturile dintre înregistrări sunt precise și nu există pierderi la urmărire (29). Chiar dacă există surse potențiale de erori în procesul de înregistrare a cauzelor de deces, conform anchetelor de validare, cauzele de deces finlandeze au fost considerate adecvate pentru a servi drept date de referință în statisticile SMR (30). Deoarece decesele observate și cele așteptate se bazează pe același registru, este puțin probabil ca eventualele inexactități în codificare să afecteze estimările SMR.

În concluzie, studiul nostru arată că mortalitatea generală și mortalitatea din cauze legate de APECED la toate vârstele sunt semnificativ crescute în comparație cu populația finlandeză. Aceste constatări sunt în concordanță cu studiile anterioare care au raportat decese datorate manifestărilor clinice ale bolii. În plus, rezultatele noastre sugerează o mortalitate crescută datorată unor cauze neraportate anterior, cum ar fi infecțiile. Aceste rezultate subliniază importanța unei monitorizări atente a pacienților, cu un accent deosebit pe manifestările endocrine, dezvoltarea neoplasmelor orale, infecțiile și factorii psihosociali.

Abbreviații

Abbreviații
• AER

  exces de risc absolut

• APECED

  poliglobulopatie autoimună-candidoză-distrofie ectodermică

• CMC

  candidoză mucocutanată cronică

• HP

  hipoparatiroidism

• PAI

  .

  insuficiență suprarenală primară

• SMR

  raport standardizat al mortalității

Recunoștințe

Recunoaștem activitatea asistentei de cercetare Nea Boman.

Sprijin financiar: Această lucrare a fost susținută prin granturi de la Centrul de Cercetare Pediatrică, Spitalul Universitar din Helsinki; Fundația Finlandeză pentru Cercetare Pediatrică; Fundația Medicală Finlandeză; Academia Finlandei; Fundația Sigrid Jusélius; Fundația de Cercetare Folkhälsan; Fundația Novo Nordisk; Fundația Suedeză pentru Cancerul Copiilor.

Informații suplimentare

Rezumat de dezvăluire: Autorii nu au nimic de dezvăluit.

Disponibilitatea datelor: Se aplică restricții privind disponibilitatea datelor generate sau analizate în timpul acestui studiu pentru a păstra confidențialitatea pacientului. Autorul corespondent va detalia, la cerere, restricțiile și orice condiții în care poate fi oferit accesul la unele date.