Dacă acesta este cazul, pancreatita cronică obișnuită ar putea include, de asemenea, stadiul avansat al AIP. Acest lucru este susținut de observația că IgG4 serice rămân ridicate la peste 60% dintre pacienți după ameliorarea clinică (19). Pentru a clarifica dacă pancreatita cronică obișnuită include stadiul avansat al AIP, am măsurat nivelurile serice de IgG4 la 175 de pacienți cu pancreatită cronică care au fost diagnosticați înainte de 1995, când a fost propus pentru prima dată conceptul de AIP. Concentrații serice ridicate de IgG4 au fost găsite la 7,4% dintre pacienții cu pancreatită cronică obișnuită, sugerând că stadiul avansat al PIA poate duce la dezvoltarea pancreatitei cronice obișnuite (21). În mod similar, nivelul seric IgG4 a fost ridicat la 11,9% din serurile pacienților coreeni cu pancreatită cronică obișnuită (2). Un studiu francez a arătat că mai mult de o treime dintre pacienții cu PIA au dezvoltat anomalii imagistice pancreatice de atrofie, calcificare și/sau neregularități ale canalelor și insuficiență funcțională în termen de 3 ani de la diagnosticare (28). În cele din urmă, un caz de AIP autopsiat a prezentat constatări patologice similare pancreatitei cronice în locul constatărilor tipice ale AIP de infiltrație limfoplasmacitică abundentă, infiltrație de plasmocite purtătoare de IgG4 și flebită obstructivă (25).

Formarea de calculi pancreatici

Caracteristicile pancreatitei cronice includ constatări clinice de disfuncție exocrină sau endocrină, constatări imagistice de calcificări pancreatice în parenchim sau în duct și dilatare neregulată a MPD și constatări patologice de pierdere a celulelor acinare sau ductale, fibroză și formare de calculi. Dintre toate aceste constatări, formarea de calculi pancreatici este o constatare imagistică reprezentativă care se corelează deosebit de bine cu anomalii funcționale și patologice.

Prevalența raportată a formării de calculi pancreatici în PIA a fost variabilă. Formarea de calculi crescută sau de novo, inclusiv calculi mici, a fost observată la 28 din 69 (41%) de pacienți urmăriți timp de cel puțin 3 ani la instituția noastră (Spitalul Universitar Shinshu). Analiza multivariată a identificat îngustarea atât a canalelor Wirsung, cât și a canalelor Santorini la momentul diagnosticului ca fiind un factor de risc independent pentru formarea de calculi pancreatici, care probabil a condus la stază de suc pancreatic și la dezvoltarea de calculi (30). Un studiu de urmărire pe termen lung a arătat că 16 din 73 (22 %) de pacienți cu AIP au evoluat spre pancreatită cronică, care a îndeplinit criteriile clinice japoneze revizuite de diagnosticare a pancreatitei cronice în stadiul cronic (29). Cu toate acestea, alte studii au indicat o prevalență mai mică a formării de calculi pancreatici în timpul urmăririi pe termen lung (41, 42). O analiză recentă multicentrică, internațională, a estimat că au apărut calculi pancreatici la doar 7 % dintre subiecții cu imagistică de urmărire care a permis evaluarea bolii de calcul (8). Sunt necesare studii suplimentare pentru a explica aceste discrepanțe și pentru a înțelege dacă formarea de calculi poate fi prevenită.

Recidiva bolii

AIP este o boală cronică ce poate avea o evoluție clinică recidivantă. Pentru a ilustra frecvența și distribuția recidivelor bolii, am analizat fișele medicale a 84 de pacienți cu AIP, care au fost urmăriți mai mult de 1 an la Spitalul Universitar Shinshu. Douăzeci și opt dintre cei 84 de pacienți (33%) au prezentat un total de 60 de recidive, inclusiv pancreatită autoimună (n = 26 de ori), colangită sclerozantă (n = 18), leziuni ale glandelor lacrimale și salivare (n = 5) și fibroză retroperitoneală (n = 4). Șaptezeci și doi la sută dintre recidive au apărut în etapa de întreținere a terapiei cu corticosteroizi. Deși niciun marker la diagnostic nu a prezis în mod semnificativ recurența, IgG și complexele imune au avut tendința de a fi ridicate în grupul de recidivă în comparație cu grupul de non-recidivă. În timpul urmăririi clinice, apariția calculilor pancreatici a fost mai frecventă în grupul cu recidivă (14 pacienți, 50%) decât în grupul fără recidivă (13 pacienți, 23%). În mod colectiv, o treime dintre pacienții cu AIP au dezvoltat un calcul pancreatic. Observarea atentă cu markeri de activitate în timpul urmăririi și intervenția timpurie cu terapie cu corticosteroizi poate ajuta la prevenirea recidivei în astfel de cazuri (22).

Seriile publicate au raportat rate de recidivă similare în PIA, variind între 30% și 50% (9, 16, 24, 26, 26, 40, 43). Pacienții cu recidivă au avut, în general, 1 sau 2 episoade, deși unii au avut mai multe recidive. S-a raportat că terapia cu corticosteroizi a crescut semnificativ rata de remisiune și a redus rata de recidivă a AIP (16, 26). Astfel, terapia cu corticosteroizi este considerată în prezent tratamentul standard pentru inducerea remisiunii în AIP (13). Deși remisiunea spontană apare la unii pacienți cu AIP, acești pacienți sunt, de obicei, buni candidați pentru terapia cu corticosteroizi (9, 13, 16, 24, 26). Conform Ghidului japonez de consens pentru managementul PIA, indicațiile pentru terapia cu corticosteroizi la pacienții cu PIA sunt simptome precum icterul obstructiv, durerea abdominală și durerile de spate, precum și prezența leziunilor extrapancreatice simptomatice (15). În principiu, terapia cu corticosteroizi ar trebui administrată tuturor pacienților diagnosticați cu AIP (15).

Din moment ce AIP este manifestarea pancreatică a bolii legate de IgG4, alte manifestări ale bolii legate de IgG4 pot fi observate la recidiva bolii (23, 38). În plus față de leziunile pancreatice, alte manifestări frecvente includ colangita sclerozantă, leziuni ale glandelor lacrimale/salivare, fibroza retroperitoneală și pneumonita interstițială (8, 24). Aceste leziuni răspund, de asemenea, bine la terapia cu corticosteroizi. În populația studiată de noi, prima, a doua și a treia recidivă au apărut la medii de 33, 66 și 122 de luni după terapia cu steroizi, iar 72% dintre recidive au apărut în timpul etapei de terapie de întreținere. Alte studii au arătat că recidiva apare, în general, în primii 3 ani de la diagnostic (26). La cei care dezvoltă o recidivă, 56% au recidivat în decurs de 1 an, iar 92% au recidivat în decurs de 3 ani de la începerea tratamentului cu steroizi (16). Deși recidiva în studiul nostru a avut loc mai ales în timpul etapei de menținere a tratamentului cu corticosteroizi, rata de recidivă a pacienților cu PIA aflați în tratament de menținere a fost de 23%, ceea ce a fost semnificativ mai mică decât la pacienții care au întrerupt tratamentul de menținere (34%) (16). Conform Ghidului japonez de consens pentru managementul PIA, se recomandă tratamentul de întreținere (2,5 – 5 mg/zi) pentru a preveni recidiva, iar oprirea tratamentului de întreținere trebuie planificată în cel puțin 3 ani în cazurile cu ameliorare serologică și radiologică (15).

Studiile anterioare au indicat că diverși factori la diagnostic, inclusiv implicarea tractului biliar proximal, tumefacția pancreatică difuză, icterul, IgG4, complexul imunitar, receptorul IL2 solubil și complementul sunt factori predictivi de recidivă (9, 21, 24, 26, 41). Au fost raportate antigene HLA specifice pentru a prezice recurența AIP, iar înlocuirea acidului aspartic la poziția 57 din HLA DQβ1 a fost raportată ca afectând recurența pancreatitei autoimune (35). Am raportat că ridicarea serică a IgG4 și a complexului imunitar a precedat manifestările clinice de recurență (18). În consecință, măsurătorile seriale ale IgG, IgG4 și complexului imun în perioada de urmărire pot fi utile pentru a prezice recidiva (13, 18, 21).

Recidiva după rezecția chirurgicală a pancreasului

Recent, Detlefsen et al. au raportat că 21 din 51 de pacienți cu PIA (41,2%) care au fost supuși rezecției chirurgicale a pancreasului au prezentat recidivă în timpul urmăririi pe termen lung; locurile de recidivă au fost pancreasul (n = 8) și canalele biliare extrapancreatice (n = 7) (3). Rata de recurență și locurile de recidivă au fost similare cu cele din grupul de nerezecție. Rezultatele lor sunt în contrast cu un studiu anterior, care a arătat o scădere a riscului de recidivă la cei supuși rezecției chirurgicale (36).

Funcția pancreatică

Funcția exocrină a pancreasului

AIP este asociată cu disfuncția exocrină în 83% – 88% din cazuri în timpul stadiului inflamator acut (11, 13, 14, 34). În urma tratamentului cu corticosteroizi și în timpul stadiului cronic, disfuncția exocrină se rezolvă la majoritatea pacienților. Cu toate acestea, disfuncția exocrină persistă sau se poate dezvolta în timpul urmăririi pe termen lung la unii pacienți, ceea ce poate fi asociat cu trecerea la pancreatita cronică (42).

Funcția endocrină pancreatică

Diabet zaharat apare în 42% – 78% din cazuri în timpul stadiului acut al PIA (11, 13, 14, 33, 34). Similar cu disfuncția exocrină, disfuncția endocrină, în special diabetul zaharat, este adesea ameliorată după terapia cu corticosteroizi (9, 31, 34, 42). Miyamoto et al. au raportat ameliorarea diabetului zaharat la 10 din 16 (63%) pacienți cu PIA la 3 ani după terapia cu corticosteroizi, ceea ce indică faptul că terapia cu corticosteroizi este adesea eficientă pentru tratamentul diabetului în PIA (31). Cu toate acestea, terapia cu corticosteroizi determină uneori deteriorarea controlului glicemic, în special la pacienții în vârstă, și, prin urmare, necesită o administrare prudentă (33). Ito et al. au raportat că 10 din 50 de pacienți cu AIP care au primit tratament cu insulină au suferit crize de hipoglicemie, ceea ce sugerează necesitatea vigilenței atunci când se administrează terapia cu insulină (12). O treime dintre pacienții AIP cu diabet zaharat sufereau de diabet zaharat la debutul AIP; acești pacienți aveau frecvent antecedente familiale de diabet zaharat și aveau o stare nutrițională precară. Jumătate dintre pacienții cu PIA sunt diagnosticați cu diabet zaharat la debutul PIA; cu toate acestea, doar 10% dintre pacienții cu PIA au continuat să aibă diabet zaharat după terapia cu corticosteroizi (12, 33).

PAC și complicațiile cancerului pancreatic și ale altor tumori maligne

Pancreatita cronică a fost considerată drept factor de risc pentru apariția cancerului pancreatic (27). Prin urmare, dacă AIP poate evolua spre pancreatită cronică, se poate complica, de asemenea, cu cancer pancreatic. Un studiu japonez a indicat că speranța medie de viață a pacienților de sex masculin și feminin cu pancreatită cronică a fost cu 11 și, respectiv, 17 ani mai scurtă decât cea a populației generale. Cauza principală a decesului a fost malignitatea, ceea ce indică faptul că ratele standard de deces pentru cancerul de canal biliar și pancreatic au fost foarte ridicate (3,44 și, respectiv, 7,84). Este posibil ca imunodeficiența datorată terapiei cu corticosteroizi și inflamația cronică a pancreasului să contribuie la apariția malignității.

Au existat câteva rapoarte anterioare de PIA complicată cu cancer pancreatic (4, 5, 10, 32, 44). Trăsăturile caracteristice ale cancerului pancreatic complicat cu AIP sunt apariția mai frecventă la nivelul regiunilor corpului și cozii în comparație cu cancerul pancreatic obișnuit(15) și apariția mai precoce după diagnosticarea AIP în comparație cu pancreatita cronică. Aceste rezultate ridică posibilitatea ca AIP să contribuie la apariția cancerului pancreatic, însă aceste cazuri sunt foarte supuse prejudecăților de selecție.

Din moment ce AIP apare predominant la pacienții vârstnici, deficitul sistemului de imunosupraveghere poate fi asociat cu patogeneza sa, care la rândul său poate fi asociat cu apariția diferitelor tumori maligne, altele decât cancerul pancreatic (37). În plus față de AIP, boala legată de IgG4 a fost raportată ca fiind foarte complicată cu tumori maligne (45). În urmărirea clinică pentru AIP și boala legată de IgG4, se recomandă prudență în monitorizarea apariției unei malignități, însă sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica riscul real și cele mai adecvate metode de supraveghere a cancerului.

Prognosticul pe termen lung și rezultatul AIP de tip 2

Prognosticul pe termen lung și rezultatul AIP de tip 2 nu au fost pe deplin clarificate. Cele două subtipuri pot fi distinse definitiv pe baza histologiei lor (vezi Histologia pancreatitei autoimune). Pacienții cu AIP de tip 2 sunt mai tineri decât cei cu AIP de tip 1, nu prezintă tendința de gen masculin observată în cazul AIP de tip 1 și este puțin probabil să prezinte o creștere a IgG4 serice sau implicarea altor organe (39). O analiză internațională multicentrică a arătat că vârstele medii la diagnostic au fost de 61,4 și 39,9 ani pentru PIA de tip 1 și, respectiv, de tip 2, iar proporția de bărbați a fost de 77% în cazul PIA de tip 1 și de 55% în cazul PIA de tip 2. În plus, PIA de tip 2 a reprezentat o proporție mai mică de PIA în țările asiatice în comparație cu țările europene și nord-americane (8).

În timpul stadiului acut, constatările imagistice ale PIA de tip 2 par similare cu cele ale tipului 1, inclusiv umflarea pancreatică și îngustarea neregulată a MPD. Similar cu AIP de tip 1, cei cu AIP de tip 2 răspund favorabil la terapia cu corticosteroizi. Cu toate acestea, rata de recurență a PIA de tip 2 a fost semnificativ mai mică decât cea a PIA de tip 1, iar locul de recurență a PIA de tip 2 a fost limitat la pancreas. În timpul urmăririi au fost găsite puține pietre pancreatice în cazul PIA de tip 2, sugerând că este neobișnuit ca PIA de tip 2 să progreseze până la un stadiu avansat (8). Cu toate acestea, un alt studiu a indicat că rezultatul pacienților cu PIA de tip 2 nu a fost diferit de cel al pacienților cu PIA de tip 1, cu excepția diabetului, care a fost semnificativ mai mare la PIA de tip 1 (28). Prin urmare, sunt necesare studii suplimentare pentru a defini mai bine prognosticul și rezultatele pe termen lung ale PIA de tip 2.

Rezumat

PIA de tip 1 este o boală cronică, recidivantă. Deși faza inflamatorie acută este foarte receptivă la terapia cu corticosteroizi, există mai multe complicații potențiale pe termen lung care pot apărea. Disfuncția pancreatică endocrină și exocrină este mai tipică în timpul fazei acute. Acestea se pot rezolva cu terapia cu corticosteroizi, dar apar mai târziu, când pancreasul s-a atrofiat. Recidivele bolii sunt frecvente și se pot dezvolta în pancreas, în arborele biliar sau în alte locuri la distanță asociate cu IgG4-RD. Observarea atentă a simptomelor prodromale și a markerilor de activitate în timpul urmăririi, precum și intervenția timpurie cu terapie cu corticosteroizi pot contribui la limitarea morbidității cauzate de recidivele bolii. Se pot dezvolta calculi la nivelul canalului pancreatic și sunt mai probabile la cei cu boală recidivantă. Există un risc teoretic crescut de apariție a cancerului pancreatic, dar riscul real nu este pe deplin înțeles. În schimb, în AIP de tip 2, recidiva bolii și alte complicații pe termen lung sunt neobișnuite.