Petrolatum și cerințe de reglementare

Petrolatul există încă din 1872.1 Denumirile mai comune ale acestui material sunt vaselina sau Vaselina® (o marcă înregistrată a Unilever). A evoluat de la o substanță ceroasă relativ impură la produsul extrem de rafinat pe care îl cunoaștem astăzi.

Petrolatul este utilizat în sute de aplicații diferite care variază de la lustruirea pantofilor la lubrifianți dielectrici, la medicamente și produse cosmetice. Această lucrare se referă la utilizarea petrolatumului foarte rafinat în aplicații alimentare, farmaceutice și cosmetice.2 Vom discuta despre cerințele US Food and Drug Administration (FDA) și despre testul FDA pentru hidrocarburi aromatice polinucleare (PNA). De asemenea, vom discuta despre utilizarea petrolatumului în produsele medicamentoase și despre obligațiile pe care le au producătorii atunci când vând petrolatum pe piața medicamentelor. În cele din urmă, vom explica Directiva Uniunii Europene (UE) privind substanțele periculoase și de ce petrolatumul se află pe o listă de substanțe cancerigene.

Ce este petrolatumul?

Această întrebare nu este pusă din punct de vedere tehnic, ci mai degrabă dintr-o perspectivă de reglementare. Petrolatul cu numărul CAS 8009-03-8 are următoarea definiție.

O combinație complexă de hidrocarburi obținută sub formă de semisolid din deparafinarea
ulei rezidual parafinic. Se compune predominant din hidrocarburi saturate, cristaline și
lichide, cu număr de atomi de carbon predominant mai mare decât C25.

Aceasta este descrierea pe care o veți obține dacă introduceți numărul 8009-03-8 în diverse site-uri web, inclusiv în Inventarul TSCA (Toxic Substances Control Act) al EPA. Ceea ce este important la această definiție este ceea ce nu spune despre petrolatum. Nu oferă niciun detaliu despre procesare și, mai important, nu oferă niciun criteriu de puritate. Prin urmare, acest număr CAS se aplică atât materialelor nerafinate, grele și ceroase, cât și produselor foarte rafinate care respectă standardele United States Pharmacopeia (USP)3 și FDA. Există și alte numere CAS pentru petrolatumuri care oferă scurte descrieri ale prelucrării. Cu toate acestea, niciunul nu oferă niciun fel de criterii de puritate pentru petrolatum. Nici aceste alte numere CAS nu sunt enumerate în inventarul TSCA.

Fabricare și specificații

Componentele pentru petrolatum provin din rafinăriile de uleiuri lubrifiante parafinice. Petrolatul poate fi considerat ca o combinație de ulei mineral și ceară de petrol. Separarea componentelor de ceară din petrol implică deparafinarea cu solvent și filtrarea cerii dintr-o suspensie de solvent-ulei la temperaturi scăzute. Cu toate acestea, cele mai bune componente de petrolatum provin din uleiuri ceroase în care ceara microcristalină nu a fost separată din ulei. Acest “petrolatum natural” are o înclinație mult mai bună de a menține împreună componentele de ulei și de ceară și, prin urmare, prezintă mai puține scurgeri de ulei sau sinureză în timp. Acest lucru nu înseamnă că uleiurile minerale sau cerurile nu sunt adăugate la petrolatum. Acestea pot fi adăugate pentru a produce grade specifice de petrolatum cu proprietăți fizice ușor diferite.

Procesul de purificare pentru fabricarea petrolatumului implică, de obicei, hidrogenarea și/sau adsorbția. Reacția de hidrogenare se realizează pe un catalizator la temperaturi și presiuni ridicate. Acest proces saturează mulți dintre compușii aromatici și îndepărtează hidrocarburile polare, cum ar fi cele care conțin sulf, azot sau oxigen. Procesul de adsorbție se realizează prin percolarea petrolatumului lichid topit peste un absorbant, cum ar fi argila sau bauxita. Produsul rezultat în urma etapei de absorbție are un conținut mai mic de compuși aromatici și un conținut mai mic de hidrocarburi polare. Ca și în cazul hidrogenării, petrolatul rezultat are o culoare mult mai deschisă decât materialul de plecare. Cel mai important, petrolatumul derivat din aceste procese trece testul de puritate al FDA care limitează conținutul de hidrocarburi aromatice polinucleare.

Specificații privind proprietățile fizice

După ce au realizat un petrolatum de bază purificat, producătorii pot lucra apoi cu această bază pentru a crea diverse calități care îndeplinesc cerințe specifice. USP, de exemplu, stabilește un interval pentru consistență și punct de topire și o culoare maximă în cele două monografii pentru petrolatum, White Petrolatum USP și Petrolatum USP. Diferența de bază între aceste categorii este culoarea maximă. White Petrolatum USP poate avea o anumită culoare galbenă, dar Petrolatum USP are o culoare galbenă definită.

Farmacopeea Europeană (EP) nu folosește termenul petrolatum, dar are White Soft Paraffin care corespunde White Petrolatum USP și Yellow Soft Paraffin care corespunde Petrolatum USP. Testele fizice din aceste monografii EP au metode și intervale ușor diferite față de cele din monografiile USP pentru petrolatum. Teste similare se regăsesc, de asemenea, în Farmacopeea Japoneză și în Food Chemical Codex (FCC).

Specificații de puritate

Cel mai important test de puritate pentru petrolatum este procedura analitică pentru PNA-uri. S-a demonstrat că anumiți compuși aromatici polinucleari condensați provoacă cancer la animale și la oameni. La mijlocul anilor 1960, FDA și alții au întreprins programe ample de cercetare pentru a dezvolta o metodă care să limiteze conținutul de PNA din petrolatum și ceară de petrol. Punctul culminant al acestor lucrări a dus la testul care se găsește în prezent în CFR la ceara de petrol, 21 CFR 172.886(b).

Pe baza recuperării unor PNA model adăugați la probele de ceară de petrol, Howard et al. au estimat că totalul PNA “ar fi de ordinul a 0,6 ppm (excluzând crizenele și trifenilenul).”4 Deoarece maximele de absorbanță pentru petrolatum din 21 CFR 172.880 (a se vedea tabelul 1) sunt ușor mai mari decât cele pentru ceară, totalul de PNA din petrolatum este de aproximativ 1 ppm dacă absorbanțele sunt aproape de maxime.

Tabel 1
Listele de petrolatum din
Code of Federal Regulations

21 CFR 172.880 (Adaos direct în alimente)
Limitele UV:
280 – 289 nm: 0,25 max
290 – 299 nm: 0,20 max
300 – 359 nm: 0,14 max
360 – 400 nm: 0,04 max

21 CFR 178.3700 (Contact alimentar)
Limitele UV: Aceleași ca mai sus

21 CFR 573.720 (hrană pentru animale)
Limitele UV: Aceleași ca mai sus

În această procedură, PNA-urile sunt extrase într-un amestec de dimetilsulfoxid și acid fosforic. După numeroase spălări, PNA-urile concentrate se măsoară prin absorbție UV în izooctan. Aceasta este metoda primară de analiză a PNA-urilor totale, așa cum este descrisă în 21 CFR 172.886(b). În cazul în care absorbanțele în acest punct al procedurii sunt sub limitele stabilite de 21 CFR 172.880, proba este considerată “reușită”. Ar trebui să subliniem faptul că cea de-a 5-a ediție a FCC, în vigoare de la 1 ianuarie 2004, face referire la aceeași cerință de puritate pentru petrolatum.5 Dacă proba nu trece în acest punct, 21 CFR 172.886(b) permite (în partea secundară a metodei) o “curățare” suplimentară pentru a elimina compușii care interferează. Deoarece această parte opțională a procedurii implică numeroase manipulări, este posibil să fie dificil de obținut rezultate fiabile. Practica industriei este de a executa numai partea primară a procedurii. În cazul în care proba nu trece, este necesară o prelucrare suplimentară, mai degrabă decât o testare suplimentară. Utilizarea doar a părții primare a procedurii oferă o marjă de siguranță în limitarea numărului total de PNA din produs. De asemenea, se evită expunerea la benzen, care este utilizat în partea secundară a testului, dar nu și în partea primară. Benzenul este cunoscut ca fiind cauza leucemiei la om, astfel încât utilizarea sa în procedurile de laborator de rutină este evitată pe cât posibil.

Aplicații farmaceutice

Ne vom îndrepta acum atenția asupra utilizărilor petrolatumului în produsele medicamentoase. Aceasta se limitează în primul rând la aplicații topice pe piele sau pe anumite mucoase. Mai întâi trebuie să facem o distincție între aplicațiile cosmetice și cele medicamentoase. Principala diferență constă în faptul că produsele medicamentoase au un ingredient activ și se pot face anumite afirmații de eficacitate pe baza acelui ingredient activ. Produsele cosmetice pot modifica aspectul, dar nu ar trebui să aibă niciun efect fiziologic asupra pielii.

Când petrolatul este utilizat în produsele medicamentoase, acesta poate fi fie un ingredient activ, fie un excipient. Un excipient este ingredientul neactiv din formulare. Acesta poate fi denumit, de asemenea, “suport” sau “vehicul” pentru ingredientul activ, deoarece poate cuprinde 95% sau mai mult din totalul formulării. Dar petrolatumul poate fi considerat, de asemenea, ca ingredient activ în medicamentele eliberate fără prescripție medicală (OTC). Petrolatul, împreună cu alte ingrediente, a fost listat de către FDA într-o publicație din 1983 în Federal Register numită Tentative Final Monograph for Skin Protectants.6 Acest lucru a făcut posibil ca orice formulă care conține între 30% și 100% petrolatum să poată face mențiunea de pe etichetă ca fiind un agent de protecție a pielii. Astfel de produse sunt medicamente OTC și, prin urmare, sunt reglementate de FDA ca medicamente. În iunie 2003, FDA a publicat “Regula finală” în Registrul Federal7 care a inclus petrolatul pe lista agenților de protecție a pielii, atâta timp cât concentrația este cuprinsă între 30% și 100%. CFR va fi actualizat în iunie 2004.

Exemple de produse medicamentoase în care petrolatumul este ingredientul activ pot fi găsite în orice farmacie. Borcanele de vaselină vor prezenta în mod normal pe etichetele lor: Ingredient activ: Petrolatum alb USP. Același limbaj poate fi găsit, de exemplu, pe preparatele pentru iritații de scutec și în unguentele destinate utilizării pe hemoroizi.

Exigențele FDA pentru producătorii de medicamente

Produsele medicamentoase, atât cele cu prescripție medicală, cât și cele eliberate fără prescripție medicală, sunt reglementate îndeaproape de FDA. Ele sunt cu siguranță reglementate la locul unde medicamentul final este formulat și ambalat. Dar ele sunt, de asemenea, reglementate și la locul unde este fabricat medicamentul în vrac. Acest lucru înseamnă că producătorii de petrolatum care pretind că produsele lor sunt USP au anumite obligații. Unitățile lor de producție trebuie să respecte bunele practici de fabricație actuale (cGMP), așa cum sunt descrise în 21 CFR 211. O listă parțială a cerințelor este prezentată în tabelul de mai jos. Unitatea de producție trebuie, de asemenea, să fie înregistrată la FDA utilizând formularul 2656, iar formularul trebuie trimis la FDA în fiecare an, chiar dacă nu există modificări de raportat. Produsele care sunt utilizate ca medicamente trebuie, de asemenea, să fie incluse într-un formular FDA (Formularul 2657) care permite FDA să urmărească statutul acestora.

Tabelul 2
Lista parțială a cerințelor cGMP

Înstruirea personalului
Etalonarea instrumentelor
Înregistrările loturilor
Controlul etichetei
Eșantioane de rezervă
Documentarea procedurilor
Testarea stabilității
Audituri

Din moment ce unitatea de producție este înregistrată la FDA, aceasta devine supusă inspecțiilor neanunțate ale agenției. Clienții care utilizează petrolatum în produsele medicamentoase vor audita, de asemenea, producătorii de petrolatum. Aceste audituri sunt efectuate pentru a verifica dacă petrolatumul este fabricat în conformitate cu cGMP. Nu numai că aceste audituri ale clienților sunt mai frecvente decât auditurile FDA, dar ele cuprind adesea o echipă de inspectori care pot petrece până la două zile la o instalație. De fapt, auditurile clienților de medicamente sunt surogate pentru o inspecție FDA, deoarece clientul trebuie să își mențină propriile certificări.

În timp ce o fabrică care respectă standardele ISO actuale ar avea un bun început în ceea ce privește respectarea cerințelor cGMP, standardele ISO reprezintă doar fundația. Standardele ISO impun ca instalațiile să aibă proceduri scrise și impun ca acestea să fie respectate. Cu cGMP, instalațiile trebuie să demonstreze că există proceduri care ar preveni apariția problemelor. Conceptul de cGMP este de a se asigura că medicamentele sunt sigure și eficiente pentru oameni și animale. Nu este suficient ca medicamentul în vrac să îndeplinească standardele din USP și FDA. Prelucrarea, testarea, ambalarea etc. sunt la fel de importante ca și specificațiile.

Secțiunea 501 (a) (2) (B) din Legea federală privind alimentele, medicamentele și produsele cosmetice prevede că un medicament este considerat a fi falsificat dacă produsul nu este fabricat conform cGMP. Există rapoarte frecvente în mass-media cu privire la nerespectarea normelor de către companiile mari și mici de medicamente care au costat aceste companii milioane de dolari în amenzi și retrageri de pe piață.

Activitate recentă de reglementare

În ultimul deceniu, uleiurile minerale și cerurile de petrol au fost supuse unei mai mari examinări din partea autorităților de reglementare, în special a celor din Europa. Petrolatul este implicat deoarece poate fi considerat o combinație de ulei mineral și ceară. Îngrijorarea a apărut deoarece s-a demonstrat că porțiuni foarte mici de hidrocarburi au fost absorbite de o anumită tulpină de șobolani, Fisher 344, în timpul studiilor de hrănire. Hidrocarburile s-au acumulat în ficat și în ganglionii limfatici mezenterici ai șobolanilor Fisher și au dus la răspunsul imunitar normal pe care l-ar provoca orice corp străin. Absorbția a fost constatată și la alte animale, dar nu în aceeași măsură ca la șobolanul Fisher. Toate animalele au fost capabile să elimine uleiul din sistemele lor în timp, atunci când acesta a fost eliminat din alimentația lor.

După examinarea acestor date, autoritățile de reglementare de la FDA nu au schimbat statutul alimentar al petrolatumului sau al cerii de petrol și al uleiului mineral. Autoritățile de reglementare europene au limitat contactul alimentar al uleiurilor și cerurilor minerale și, prin urmare, al petrolatumului.8 Ceara microcristalină și uleiurile minerale cu vâscozitate ridicată, cele două componente principale ale petrolatumului, au fost considerate ca având cel mai mic efect asupra animalelor de către JECFA9 (Comitetul mixt de experți al Organizației Mondiale a Sănătății și al Organizației Națiunilor Unite pentru Alimentație și Agricultură) și de către Comitetul științific pentru alimentație al Uniunii Europene (UE).10 Aceste opinii sunt reflectate în noile reglementări cu doze zilnice admisibile (DZA) mai mari pentru uleiurile minerale cu greutate moleculară ridicată și ceara microcristalină. Este important de subliniat faptul că, după ani de studii privind hrana animalelor, nu există nicio dovadă că aceste materiale au fost implicate ca fiind cancerigene. O trecere în revistă a acestei lucrări a fost prezentată la reuniunea NPRA din 2002 de la Houston.11

UE și Directiva privind substanțele periculoase

Subiectul final de discuție își are originea în Uniunea Europeană în 1976. Directiva 76/769/CEE12 a prevăzut un mecanism de urmărire a substanțelor chimice comerciale utilizate în cadrul CE. Scopul său este similar cu TSCA, care este administrat în SUA în cadrul EPA. Această directivă restricționează comercializarea și utilizarea anumitor substanțe și preparate periculoase.

Directiva privind substanțele periculoase are diverse liste de substanțe chimice, dar cea care ne interesează cel mai mult este așa-numita listă CMR. Aceasta este o listă consolidată de substanțe care sunt considerate cancerigene, mutagene sau toxice pentru reproducere. O subparte a listei, categoria 2 de substanțe cancerigene, include șapte intrări pentru petrolatum. Una dintre ele se referă la petrolatum oxidat, alte cinci descriu diverse scheme de prelucrare pentru fabricarea petrolatumului, iar una dintre ele este descrierea și numărul CAS care este utilizat în mod obișnuit în comerț. Niciuna dintre descrieri nu definește în mod specific puritatea în termeni de limite ale conținutului de PNA. Presupunem că intrările de petrolatum au fost puse pe această listă deoarece produsele de petrolatum nerafinate ar putea conține compușii PNA care sunt cunoscuți ca fiind cancerigeni.

Din păcate, inițiatorii listei CMR au recunoscut că există grade rafinate de petrolatum care sunt în esență lipsite de PNA-uri. Ei au prevăzut acest lucru prin nota “N” de lângă fiecare intrare a petrolatumului. Nota N precizează:

Nu este necesar să se aplice clasificarea ca fiind cancerigenă dacă se cunoaște istoricul complet al rafinării și
se poate demonstra că substanța din care este produsă nu este cancerigenă.

Am interpretat acest lucru ca însemnând că petrolatumurile rafinate care trec de limitele UV din regulamentul 21 CFR 172.880 al FDA sunt scutite de consecințele de a se afla pe lista CMR. Importanța testului FDA, despre care am discutat anterior, este acum clară. Nu numai că aceste petrolatumuri îndeplinesc limitele UV pentru contactul direct cu alimentele, dar am făcut testul mai sever prin faptul că nu am folosit partea secundară a procedurii. Producătorii de petrolatum ar prefera să rafineze în continuare un produs decât să recurgă la partea a doua a 21 CFR 172.886 (b) pentru a obține o aprobare.

În plus față de nota N, există o notă L care face, de asemenea, parte din lista CMR. Deși nota L nu apare împreună cu intrările referitoare la petrolatum, aceasta face parte din lista CMR. Nota L precizează:

Nu este necesar să se aplice clasificarea ca fiind cancerigenă dacă se poate demonstra că substanța conține mai puțin de 3% extract de DMSO, măsurat conform IP 346.

Care petrolatum care trece de 21 CFR 172.880 va trece de IP 34613 cu câteva ordine de mărime. Dar IP 346 nu este destinat petrolatumului rafinat. Este utilizat în principal pentru uleiuri lubrifiante și produse ceroase, cum ar fi petrolatul nerafinat. Am efectuat acest test și am constatat că până și materiile noastre prime (înainte de prelucrare) trec destul de ușor. Aceasta este, probabil, o reflectare a utilizării extinse a hidrogenării în rafinăriile de uleiuri lubrifiante din zilele noastre.

Este clar că tipurile rafinate de petrolatum sunt exceptate de pe lista CMR. Nu numai că trec testele cele mai stricte privind conținutul de PNA, dar nu există date pozitive la om sau la animale care să arate că acestea sunt cancerigene.14 Acest lucru a fost stabilit de către Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului (IARC)15 și, mai recent, pentru uleiul mineral și ceara microcristalină, componente ale petrolatumului, în studii acute și cronice privind alimentația animalelor.11

UE și Directiva privind produsele cosmetice

Directiva privind substanțele periculoase nu reprezenta anterior o problemă majoră pentru petrolatum, deoarece, din punct de vedere tehnic, nu se aplica materialelor utilizate în industria cosmetică și farmaceutică. Aceste domenii sunt exceptate deoarece sunt reglementate de alte agenții din UE. O scutire similară se aplică din punct de vedere tehnic în SUA în temeiul TSCA.

Dar agenția UE care reglementează produsele cosmetice a recunoscut că Directiva privind substanțele periculoase este menită să limiteze expunerea publicului la substanțe cancerigene, iar unele materiale cosmetice se regăsesc pe listă. În februarie 2003, cel de-al 7-lea amendament la directiva privind produsele cosmetice16 a inclus o interdicție privind utilizarea materialelor enumerate în CMR care ar putea fi găsite în produsele cosmetice. Din nou, testul FDA pentru PNA oferă o bază solidă pentru exceptarea petrolatumului rafinat de pe lista CMR și, prin urmare, astfel de petrolatumuri pot fi utilizate în produsele cosmetice în UE.

Deși am arătat de ce petrolatumul este sigur pentru utilizare în alimente, medicamente și produse cosmetice, rămâne faptul că acesta se găsește încă pe lista CMR. Acest lucru este greu de explicat pentru un produs care are aceeași denumire în USP și în Codul de reglementări federale. Petrolatul este, de asemenea, enumerat în Dicționarul internațional al ingredientelor cosmetice (INCI)17 ca termen adecvat pentru etichetarea ingredientelor cosmetice. Atât în UE, cât și în SUA, produsele cosmetice trebuie să prezinte ingredientele pe etichete. Acest lucru reprezintă o dilemă pentru companiile cosmetice care comercializează în UE. Chiar dacă firmele de produse cosmetice înțeleg de ce petrolatul rafinat nu este cancerigen, ar fi dificil de explicat consumatorilor care ar putea afla că petrolatul din crema lor de mâini este, de asemenea, listat ca fiind cancerigen.

Provocare viitoare

Provocarea pentru utilizatorii și producătorii de petrolatum este ce să facă în legătură cu denumirea “petrolatum”. Există denumiri alternative, cum ar fi “parafină moale”, “vaselină”, “petrolatum rafinat” sau “petrolatum purificat”. Dar nu este o chestiune simplă de a schimba pur și simplu numele. Termenul petrolatum este bine înrădăcinat în industria alimentară, farmaceutică și cosmetică. CFR utilizează petrolatum în titlurile celor trei regulamente prezentate în tabelul 1 și în numeroase alte intrări în care petrolatumul este permis pentru utilizări specifice. USP are cele două monografii ale petrolatumului și, datorită acestui fapt, petrolatumul este documentat în numeroase cereri de medicamente depuse la FDA. Deoarece petrolatumul este denumirea oficială în dicționarul INCI, petrolatumul nu se găsește doar în documentele companiilor de produse cosmetice, ci și pe nenumărate etichete de produse cosmetice.

Această lucrare a demonstrat că petrolatumul rafinat care îndeplinește specificațiile stabilite este sigur pentru utilizare în produsele alimentare, farmaceutice și cosmetice. Este provocarea noastră să ne asigurăm că acest mesaj este clar și răspicat și să ne ocupăm de orice modificări de nomenclatură care ar putea fi necesare.

Pentru mai multe informații despre Penreco Petrolatum USP accesați aici>

1. Chesebrough, Robert A., “Improvement in Products from Petroleum,” US Patent 127,568 June 4, 1872.
2. Pentru o recenzie recentă a petrolatumului în aplicații cosmetice și medicamentoase, vezi Morrison, David S., “Petrolatum: A Useful Classic,” Cosmetics & Toiletries 111(1):59, 1996.
3. The United States Pharmacopeia 26 – National Formulary 21, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2002 “Petrolatum,” p. 1441 și “White Petrolatum,” p. 1442.
4. Howard, John W.; Haenni, Edward O.; și Joe, Frank L., Jr., “An Ultraviolet Absortion Criterion for Total Polynuclear Aromatic Hydrocarbon Content of Petroleum Waxes in Food Additive Use,” Journal of the AOAC 48(2):304-315, 1965.
5. Food Chemical Codex, ediția a 5-a, 1 ianuarie 2004, 327.
6. Federal Register, 48. No.32, 15 februarie 1983, 6832.
7. Federal Register, 68. Federal Register, 68. Federal Register, 68. Federal Register, 68. Federal Register, 68. Federal Register. Nr. 107, 4 iunie 2003. 33362
8. Directiva 89/109/CEE a Consiliului din 21 decembrie 1988 JO L 40 11.2.1989, p. 38 privind materialele și obiectele din material plastic destinate să vină în contact cu produsele alimentare. Modificată ultima dată prin Directiva 2002/72/CE a Comisiei din 6 august 2002 JO L220 8.15.2002, p. 18, și rectificată în JO L 39, 13.2.2003, p. 1.
9. “Evaluarea toxicologică a anumitor aditivi alimentari și contaminanți: Mineral Oils (Food-Grade), Paraffin Waxes and Microcrystalline Waxes”, Food Additives Series 35, Pregătit de cea de-a patruzeci și patra reuniune a Comitetului mixt FAO/OMS de experți în aditivi alimentari (JECFA), 1996. Geneva: Organizația Mondială a Sănătății.
10. SCF (1995) “Aviz privind hidrocarburile minerale și sintetice” (exprimat la 22 septembrie 1995). CS/ADD/MsAd/132-Final. Bruxelles, Comisia Europeană.
11. Twerdoc, Lorraine, “Food Grade White Oils and Waxes – Update on Recent Research and Regulatory Review,” NPRA 2002 Lubricants and Waxes Meeting, LW-02-130,
12. Directiva 76/769/CEE a Consiliului din 27 iulie 1976, JO L 262, 27.9.1976, p. 201, referitoare la restricțiile privind comercializarea și utilizarea anumitor substanțe și preparate periculoase. Modificată ultima dată prin Directiva 2003/53/CE a Comisiei din 18 iunie 2003, JO L 178, 17.7.2003, p. 24. A se vedea, de asemenea: Directiva 67/548/CEE a Consiliului din 27 iunie 1967, JO 196, 16.8.1967, p. 1, privind clasificarea, ambalarea și etichetarea substanțelor periculoase. Modificată ultima dată prin Directiva 2001/59/CE a Comisiei din 6 august 2001, JO L 225, 21.8.2001, p.1.
13. IP Standards for Petroleum and its Products, Institute of Petroleum, Londra, “Polycyclic Aromatics in Petroleum Fractions by Dimethyl Sulfoxide – Refractive Index Method”, IP 346.
14. Oser, B. L.; Oser, M.; Carson, S. și Sternberg, S. S., “Toxicologic Studies of Petrolatum in Mice and Rats”, Toxicology and Applied Pharmacology 7:382-401, 1965
15. Agenția Internațională pentru Cercetare a Cancerului. IARC Monographs on “Mineral Oils,” Vol. 33, p. 87, 1984 și Suplimentul 7, p. 252, 1987. Lyon, Franța.
16. Directiva 76/768/CEE a Consiliului, JO L 262, 27.7.1976, p. 169, privind apropierea legislațiilor statelor membre referitoare la produsele cosmetice. Modificată ultima dată prin Directiva 2003/15/CE a Consiliului din 27 februarie 2003 JO L66, 11.3.2003, p. 26.
17. International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, publicat de The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA), ediția a noua, 2002.

.