Discuție

Utilizarea antagoniștilor vitaminei K, cum ar fi warfarina, în timpul sarcinii prezintă un potențial de malformație fetală, în special dacă este administrată în primul trimestru. Între 6 și 12 săptămâni de gestație, sinteza fetală a proteinelor care fac parte integrantă din formarea oaselor și a cartilajelor poate fi afectată de trecerea transplacentară a warfarinei, rezultând o embriopatie bine definită a warfarinei.1 Mai mult, teratogenitatea warfarinei este aparent dependentă de doză, malformațiile mai frecvente și mai grave apărând atunci când sunt necesare doze de warfarină de >5 mg/zi pentru a menține un timp de protrombină terapeutic.2

Embriopatia cu warfarină, cunoscută și sub numele de sindromul fetal cu warfarină sau sindromul di Sala, se caracterizează în principal prin hipoplazie nazală și anomalii ale scheletului, inclusiv membre și degete scurte (brahidacizie) și epifiză țepoasă.34 O analiză sistematică a datelor referitoare la sarcinile anticoagulate pentru protezele cardiace materne a raportat că, din 41 de copii născuți vii care s-au născut cu malformații în urma warfarinizării materne, 29 prezentau hipoplazia nazală clasică și rigiditatea epifizelor, în timp ce 4 prezentau anomalii neurologice (hidrocefalie și dificultăți de învățare), 4 prezentau fisură labială și/sau palatină și alți 4 prezentau anomalii izolate ale unui sistem de organe.5 Deși există numeroase cazuri raportate de embriopatie cu warfarină, hemoragia fetală asociată cu warfarinizarea mamei este un fenomen relativ rar, a cărui incidență poate să nu fie previzibilă din INR-ul matern.6-8 Cazul pe care îl raportăm este nou din punct de vedere fenotipic prin faptul că a fost caracterizat de coagulopatie și hemoragie fetală izolată, reflectând probabil warfarinizarea continuă până la parturiție.

Un regim de anticoagulare optim pentru femeile gravide cu valve cardiace mecanice ar fi atât eficient în prevenirea evenimentelor tromboembolice materne, cât și nedeteritoriu pentru fătul în curs de dezvoltare; cu toate acestea, consensul în ceea ce privește un astfel de regim rămâne evaziv: warfarina este asociată cu o embriopatie bine documentată și cu rate semnificative de uzură fetală, în timp ce anticoagularea suboptimală face ca o persoană care prezintă deja un risc crescut de evenimente tromboembolice să fie mai susceptibilă decât de obicei în timpul stării hipercoagulabile a sarcinii. O mare parte din literatura de specialitate publicată disponibilă raportează siguranța relativă (pentru mamă și făt) și eficacitatea regimurilor de anticoagulare în sarcină care includ anticoagulante orale (aproape exclusiv warfarină sau derivați ai acesteia) singure, heparină subcutanată în doze mici sau în doze ajustate (heparină cu greutate moleculară mică sau heparină nefracționată) sau o combinație a celor două, adesea warfarina fiind convertită în heparină în timpul primului trimestru vital (și, aproape universal, peripartum).

Cele de mai sus sunt ilustrate de o analiză sistematică a literaturii de specialitate publicată în 2000, care reunește date din 28 de studii publicate (8 studii prospective), cuprinzând un total de 976 de femei în timpul a 1234 de sarcini.5 Pe lângă compararea celor trei regimuri de mai sus, a fost raportat un alt grup “de control” care nu a primit anticoagulante (medicamentele antiplachetare nu au fost considerate anticoagulante) în timpul sarcinii. Ratele globale de pierderi fetale (avorturi spontane, nașteri de copii morți și decese neonatale) au fost de 19,6% în grupul de control (nicio diferență între cele care au primit agenți antiplachetarieni și cele care nu au primit niciun medicament), comparativ cu 33,6% în cazul în care warfarina a fost utilizată singură (cazul în 69% dintre sarcinile raportate) și 42,9% în cazul heparinei utilizate în mod izolat pe tot parcursul sarcinii. Înlocuirea warfarinei cu heparina la sau înainte de 6 săptămâni de gestație a redus ratele pierderilor fetale la 16,3%, un beneficiu care nu a fost observat atunci când heparina a înlocuit warfarina după un prag de 6 săptămâni (35,7% pierderi fetale). Utilizarea doar a heparinei sau conversia timpurie în primul trimestru (≤6 săptămâni) de la warfarină la heparină a prevenit în totalitate incidența anomaliilor congenitale. Fără conversie (warfarină pe tot parcursul), malformațiile au apărut la 6,4%, iar cu conversie după 6 săptămâni, 11,1% au prezentat o embriopatie demonstrabilă.

Deși conversia timpurie de la warfarină la heparină pare a fi în mod convingător avantajoasă pentru făt (pierderi fetale semnificativ mai mici și abolirea aparentă a embriopatiei), acest beneficiu este contrabalansat de riscul crescut conferit mamei. Mai mult de două ori mai multe evenimente tromboembolice materne (ETE) au avut loc în urma trecerii de la warfarină la heparină în primul trimestru (3,9% față de 9,2%), iar utilizarea doar a heparinei a dus la ETE în până la o treime din sarcini (deși acest grup a fost foarte mic din punct de vedere numeric). În mod similar, ratele de deces matern s-au dublat atunci când warfarina a fost schimbată cu heparina în primul trimestru (1,9% și, respectiv, 4,2%) și au crescut dramatic (15,6%) în cazul utilizării doar a heparinei.

O analiză a literaturii publicate în următorii 10 ani (4 studii fiind prospective), cuprinzând 1343 de sarcini (dintre care 62% au fost anticoagulate doar cu warfarină pe tot parcursul), relatează o poveste remarcabil de asemănătoare.8 Rata pierderilor fetale cu warfarină singură a fost de 32,9%, scăzând la 19,9% în cazul conversiei timpurii la heparină (38,8% cu heparină singură). Conversia timpurie în primul trimestru la heparină sau utilizarea heparinei pe tot parcursul sarcinii a împiedicat din nou embriopatia legată de warfarină, deși în detrimentul unor complicații materne semnificativ mai frecvente: warfarina pe tot parcursul sarcinii a fost asociată cu un risc de 2,9% de ETE maternă și o incidență de 1,1% de deces matern; aceste riscuri au fost aproximativ dublate în urma conversiei timpurii la heparină (7.1% și, respectiv, 1,7%) și de patru ori mai mari în cazul utilizării exclusive a heparinei pe toată durata sarcinii (13,4% și, respectiv, 4,7%).

În general, două revizuiri sistematice ale literaturii, una acoperind epoca anterioară anului 2000 și cea de-a doua, primii 10 ani ai noului mileniu, raportează constatări aproape identice, în ciuda presupuselor progrese ale materialului valvei protetice în direcția unor materiale mai puțin trombogene. În timp ce unii autori raportează că incidența sindromului fetal cu warfarină a fost supraestimată până în prezent, aceștia se află într-o minoritate covârșitoare.9 Warfarina oferă cel mai mare beneficiu tromboprofilactic mamelor, dar este asociată cu rate apreciabile de pierderi fetale și malformații congenitale. Conversia warfarinei în heparină în perioada pivotală de dinaintea a 6 săptămâni de gestație reduce ratele de uzură fetală și previne anomaliile congenitale atribuibile warfarinei; cu toate acestea, acest lucru se face în detrimentul creșterii semnificative a riscului matern de complicații tromboembolice și de deces, un risc care crește și mai mult atunci când heparina este utilizată singură pe tot parcursul sarcinii (fără beneficiul reducerii pierderilor fetale).

Limitele datelor publicate până în prezent includ o penurie de studii prospective și informații incomplete, în special în ceea ce privește modalitățile de heparinizare și monitorizarea acestora. Studii mai recente au raportat un beneficiu discutabil în ceea ce privește rezultatele adverse materne în urma utilizării heparinei cu greutate moleculară mică în doză ajustată, anticoagularea aparent terapeutică nu conferă neapărat protecție împotriva ETE în sarcină.1011 Există o nevoie clară de studii prospective suplimentare bine concepute în acest domeniu.

Cele de mai sus subliniază enigma clinică dificilă a anticoagulării în sarcină și reiterează faptul că, chiar și în cazul unei monitorizări atente și al unei bune complianțe, incidența rezultatelor adverse pentru mamă și făt rămâne ridicată. Această populație de viitoare mame este una complexă și eterogenă, cu variabile multiple, nu în ultimul rând poziția și tipul de valvă protetică, funcția cardiacă și prezența aritmiei, astfel încât un regim de anticoagulare optimizat în sarcină este probabil să fie unul adaptat la fiecare individ în parte. Comună în toate cazurile este cerința de a furniza informații excelente și de a asigura o comunicare clară între profesioniștii din domeniul sănătății și părinți, garantând că deciziile luate cu privire la sarcină, în contextul anticoagulării materne, pot fi pe deplin informate.

.