Managementul alergiei la heparine în îngrijirea postoperatorie: Alergia subcutanată și toleranța intravenoasă
Cornelia S Seitz1, Eva-B. Brocker2, Axel Trautmann3
Dermatologie Online Journal 14 (9): 4

1. Departamentul de Dermatologie, Venerologie și Alergologie, Universitatea din Würzburg, Germania. [email protected]
2. Direktorin der Universitäts-Hautklinik, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, șef al Departamentului de Dermatologie, Universitatea din Würzburg. [email protected]
3. Departamentul de Dermatologie, Venerologie și Alergologie, Universitatea din Würzburg, Germania. [email protected]

Abstract

Placile eritematoase sau eczematoase pruriginoase din jurul punctelor de injectare sunt efecte secundare destul de frecvente ale tratamentului cu heparină și sunt simptome clinice ale unei hipersensibilități de tip întârziat la heparine. În cele mai multe cazuri, schimbarea tratamentului subcutanat de la heparină nefracționată la heparină cu greutate moleculară mică sau tratamentul cu heparinoide nu aduce ameliorări, din cauza reactivității încrucișate extinse. Interesant este faptul că s-a demonstrat că pacienții cu hipersensibilitate de tip întârziat la heparinele injectate subcutanat tolerează aplicarea intravenoasă de heparină în teste de provocare controlate. Un pacient cu hipersensibilitate de tip întârziat cunoscută la heparine a primit heparinoidul, danaparoid, pe cale subcutanată pentru profilaxia trombozei după o intervenție chirurgicală ortopedică. După primele câteva injecții, au apărut plăci eczematoase; administrarea anticoagulantului a fost continuată și a dus treptat la apariția unei eczeme generalizate, în ciuda tratamentului cu glucocorticoizi topici și orali. Cu toate acestea, pacientul a necesitat continuarea anticoagulării. După întreruperea injecțiilor subcutanate și trecerea la heparină intravenoasă, a avut loc o ameliorare rapidă și o eliminare a leziunilor cutanate. Prin urmare, în cazurile de hipersensibilitate de tip întârziat la heparinele injectate subcutanat, trecerea de la administrarea de heparină subcutanată la cea intravenoasă poate fi justificată.

Introducere

Immobilizarea după intervenții chirurgicale articulare și osoase necesită profilaxia trombozei peri- și postoperatorii. În cele mai multe cazuri, pentru anticoagulare se utilizează heparine nefracționate sau cu greutate moleculară mică aplicabile subcutanat. Plăcile eritematoase sau eczematoase pruriginoase din jurul punctelor de injectare sunt efecte secundare destul de frecvente ale tratamentului cu heparină și reprezintă simptomele clinice ale unei hipersensibilități de tip întârziat la heparine . Latența obișnuită pentru apariția leziunilor caracteristice în timpul tratamentului în curs este de 7 până la 10 zile; în cazul sensibilizării anterioare și al reexpunerii leziunile cutanate apar în decurs de 1 până la 3 zile. Spectrul leziunilor cutanate variază de la eritem ușor cu infiltrație mică până la plăci eczematoase tipice cu papulovezicule situate pe un fond eritematos infiltrat. Mai rar, în cazurile cu continuarea injecțiilor subcutanate în ciuda reacției locale, se poate observa o eczemă generalizată sau un exantem cu accentuare în jurul punctelor de injectare . Testarea alergiei pacienților din aceste studii cu un panel de diferite preparate de heparină a evidențiat o reactivitate încrucișată extinsă între heparine care a exclus un rol cauzal al conservanților adăugați uneori în soluția de heparină, cum ar fi metabisulfitul de sodiu, alcoolul benzilic sau clorocresolul.

În cele mai multe cazuri, schimbarea terapiei subcutanate de la heparina nefracționată la heparina cu greutate moleculară mică sau tratamentul cu heparinoide nu asigură o ameliorare, din cauza reactivității încrucișate extinse. Teoretic, heparina intravenoasă la persoanele sensibilizate (de exemplu, pacienții cu hipersensibilitate de tip întârziat la heparine subcutanate) poate ajunge la nivelul pielii prin circulația sanguină și poate declanșa o erupție eczematoasă generalizată hematogenă. Cu toate acestea, rapoartele anterioare și studiile noastre anterioare , arată că pacienții cu hipersensibilitate de tip întârziat pot tolera aplicarea intravenoasă de heparină în teste de provocare controlate la o dată ulterioară.

Sinopsis clinic

După stabilizarea intramedulară a unei fracturi spiralate lungi a humerusului, inclusiv a capului humeral, cu un cui de blocare, unei femei obeze în vârstă de 69 de ani (indice de masă corporală = 45) cu antecedente de hipersensibilitate de tip întârziat la heparine i s-a administrat subcutanat heparinoidul danaparoid (Orgaran™, conține conservantul metabisulfit de sodiu) de două ori pe zi pentru profilaxia trombozei venoase profunde. Cu un an înainte, ea suferise eitem local și prurit după injecții subcutanate de enoxaparină (Clexane™, nu conține conservant) și, respectiv, dalteparină (Fragmin™, nu conține conservant). De data aceasta, la numai o zi după prima injecție de danaparoid a dezvoltat un eritem infiltrat cu papule și vezicule, în concordanță cu dermatita alergică de contact, în jurul punctelor de injectare. Pacienta a necesitat în continuare anticoagulare, iar injecțiile subcutanate au fost continuate, inițial în partea inferioară a abdomenului, iar ulterior în zonele neafectate din partea superioară a coapselor. În zilele următoare a apărut o erupție eczematoasă generalizată care nu a putut fi controlată nici cu glucocorticoizi topici, nici pe cale orală.

În ziua postoperatorie 6, pacientul a fost transferat de la unitatea de chirurgie ortopedică la departamentul de dermatologie. Ea a prezentat o eczemă generalizată pe trunchi și pe extremitățile proximale (Fig. 1a, 1b, 1c). Examinarea clinică la acest moment, a evidențiat locuri de injectare pe partea superioară a coapselor, unde plăcile eczematoase aveau încă o configurație rotundă (Fig. 1d).

Histopatologia a evidențiat spongioză epidermică însoțită de un infiltrat limfocitar perivascular superficial (Fig. 2a, 2b).

Figura 1a	Figura 1b

.

Figura 1c	Figura 1d

Figura 1. 1a: Erupție eczematoasă generalizată la 6 zile după inițierea tratamentului anticoagulant cu injecții subcutanate de danaparoid de două ori pe zi. 1b: Regiunile intertriginoase prezintă o accentuare a inflamației cutanate eczematoase, de exemplu, prim-plan al regiunii submamare. 1c: Injecțiile de danaparoid au fost administrate în primele 3 zile în abdomenul inferior. În ziua 6, din cauza confluenței și răspândirii leziunilor eczematoase pe abdomenul inferior, plăcile unice inițiale din jurul punctelor de injectare nu au mai putut fi identificate. 1d: Începând cu ziua 4, danaparoidul a fost injectat în partea superioară a coapsei. Aici, un singur loc de injectare poate fi încă discriminat în ciuda confluenței și răspândirii eczemelor.

Figura 2a	Figura 2b
Figura 2a & 2b. Histopatologia arată limfocite dermice care infiltrează epiderma spongioasă, dând naștere aspectului clinic eczematos.

Cu luarea în considerare atât a prezentării clinice, cât și a antecedentelor alergice anterioare ale pacientului, s-a stabilit diagnosticul de hipersensibilitate de tip întârziat la heparine și heparinoide subcutanate. Având în vedere experiența noastră anterioară în cazul pacienților cu toleranță intravenoasă la heparine, am decis să întrerupem injecțiile subcutanate de heparinoide și să administrăm heparină nefracționată (Liquemin™) pe cale intravenoasă (15.000 UI/24h) fără teste prealabile de alergie. În timpul tratamentului cu heparină intravenoasă și al aplicării concomitente de glucocorticoizi topici, eczema a dispărut în decurs de o săptămână.

Discuție

Alergia la heparinele injectate subcutanat este o problemă frecventă în îngrijirea postoperatorie a pacienților ortopedici care necesită anticoagulare din cauza imobilizării. Inițial s-au căutat heparinoizi alternativi din cauza complicației trombocitopeniei induse de heparină mediată de anticorpi. Deși danaparoidul are o reactivitate încrucișată foarte scăzută cu heparina pentru legarea de anticorpul indus de heparină, acesta a reacționat încrucișat cu heparina în producerea hipersensibilității de tip întârziat. Hipersensibilitatea de tip întârziat la heparine este declanșată în mod obișnuit prin expunerea pielii ca urmare a injecțiilor subcutanate. Sexul feminin și obezitatea sunt factori de risc pentru dezvoltarea hipersensibilității de tip întârziat la heparine, ceea ce implică influențe hormonale și metabolice . Aplicarea intravenoasă de heparină la persoanele sensibilizate poate duce, teoretic, la o eczemă generalizată. Este interesant faptul că pacienții afectați dezvoltă simptome alergice numai la heparinele și heparinoidele administrate subcutanat, dar tolerează administrarea intravenoasă . O explicație pentru acest fenomen poate fi o legare nespecifică a heparinelor la proteine și alte macromolecule după injectarea subcutanată. În acest context, diferențele de prezentare și procesare a antigenelor de heparină depind probabil de modalitatea de aplicare. Cu toate acestea, determinanții antigenici ai moleculei de heparină nu au fost încă elucidați. Întotdeauna, trebuie reținută cea mai importantă condiție în diagnosticul diferențial al plăcilor eritematoase și eczematoase după tratamentul subcutanat cu heparină: necroza cutanată indusă de heparină poate semăna inițial cu hipersensibilitatea de tip întârziat la heparină .

Datorită imobilizării postoperatorii și factorilor de risc suplimentari, inclusiv obezitatea, anticoagularea pentru profilaxia trombozei venoase profunde a fost strict necesară pentru pacientul nostru. Pentru a determina cel mai bun regim de tratament în aceste circumstanțe, există mai multe puncte care trebuie luate în considerare. În primul rând, există un grad ridicat de reactivitate încrucișată între toate heparinele nefracționate și cele cu greutate moleculară mică. Prin urmare, o simplă trecere la un alt preparat heparinic subcutanat nu este recomandabilă. O dermatită eczematoasă generalizată este semnul unui grad ridicat de sensibilizare la heparine și heparinoide, adică la polizaharidele anionice. Pentosanpolisulfatul (un heparinoid semisintetic) și pentasacaridul sintetic, fondaparinux, sunt, de asemenea, polizaharide anionice și, prin urmare, reactivitatea încrucișată este probabilă. Hirudinele recombinate (lepirudină, desirudină, bivalirudină) și alți inhibitori direcți ai trombinei, cum ar fi argatrobanul, sunt alternative potențiale la anticoagularea intravenoasă cu heparine. Cu toate acestea, utilizarea acestor compuși alternativi poate reprezenta o provocare, deoarece nu există antidoturi disponibile pentru cazurile de supradozaj și pot apărea complicații hemoragice . În plus, desirudina, bivalirudina și argatroban au restricții de aplicare și este evident că, în ciuda aprobării unor noi anticoagulante, heparinele rămân medicația de primă alegere .

Acest raport de caz ilustrează aspecte importante ale alergiei de tip întârziat la heparinele injectate subcutanat și oferă o abordare a managementului pacienților afectați în mediile clinice de rutină:

1. În cazul hipersensibilității de tip întârziat la heparine, trebuie luat în considerare gradul ridicat de reactivitate încrucișată a diferitelor polizaharide anionice, adică heparine și heparinoide semisintetice.

2. Reacțiile de hipersensibilitate alergică nu sunt răspunsuri de tipul “totul sau nimic”, ci se pot prezenta ca un spectru de simptome în funcție de gradul de sensibilizare. Pacienții cu un grad destul de scăzut de sensibilizare pot dezvolta doar plăci eritematoase în jurul punctelor de injectare. Sensibilizarea severă, ca în cazul nostru, începe ca o reacție eczematoasă locală pronunțată Cu toate acestea, continuarea injecțiilor cu heparină în astfel de cazuri poate duce la dezvoltarea unei erupții generalizate.

3. Administrarea intravenoasă de heparină este de obicei tolerată de pacienții cu hipersensibilitate de tip întârziat la heparine și heparinoide injectate subcutanat. În cazuri urgente, utilizarea intravenoasă a heparinei fără testarea prealabilă a alergiei poate fi necesară și justificată în conformitate cu datele actuale.

1. Klein GF, Kofler H, Wolf H, Fritsch PO. Plăci infiltrate, eritematoase, asemănătoare unei eczeme: un efect secundar comun al tratamentului cu heparină subcutanată. J Am Acad Dermatol. 1989 Oct;21(4 Pt 1):703-7. PubMed
.2. Estrada Rodriguez JL, Gozalo Reques F, Ortiz de Urbina J, Matilla B, Rodriguez Prieto MA, Gonzalez Moran NA. Eczeme generalizate induse de nadroparin. J Investig Allergol Clin Immunol. 2003;13(1):69-70. PubMed
3. Kim KH, Lynfield Y. Enoxaparin-induced generalized exanthem. Cutis. 2003 Jul;72(1):57-60. PubMed
4. Grassegger A, Fritsch P, Reider N. Hipersensibilitate de tip întârziat și reactivitate încrucișată la heparine și danaparoid: un studiu prospectiv. Dermatol Surg. 2001 Jan;27(1):47-52. PubMed
5. Boehncke WH, Weber L, Gall H. Toleranța la administrarea intravenoasă de heparină și heparinoid la un pacient cu hipersensibilitate de tip întârziat la heparine și heparinoide. Dermatită de contact. 1996 Aug;35(2):73-5. PubMed
6. Trautmann A, Brocker EB, Klein CE. Provocarea intravenoasă cu heparine la pacienții cu reacții cutanate de tip întârziat după administrarea subcutanată a medicamentului. Dermatită de contact. 1998 Jul;39(1):43-4. PubMed
7. Gaigl Z, Pfeuffer P, Raith P, Brocker EB, Trautmann A. Toleranța la heparina intravenoasă la pacienții cu hipersensibilitate de tip întârziat la heparine: un studiu prospectiv. Br J Haematol. 2005 Feb;128(3):389-92. PubMed
8. Kroon C, de Boer A, Kroon JM, Schoenmaker HC, van den Meer FJ, Cohen AF. Influența grosimii pliului cutanat asupra absorbției heparinei. Lancet. 1991 Apr 20;337(8747):945-6. PubMed
9. Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, Kelton JG. Leziuni cutanate induse de heparină și alte sechele neobișnuite ale sindromului de trombocitopenie indusă de heparină: un studiu de cohortă imbricate. Chest. 2005 May;127(5):1857-61. PubMed
10. Kam PC, Kaur N, Kaur N, Thong CL. Inhibitori direcți ai trombinei: farmacologie și relevanță clinică. Anaesthesia. 2005 Jun;60(6):565-74. PubMed
11. Hyers TM. Managementul tromboembolismului venos: trecut, prezent și viitor. Arch Intern Med. 2003 Apr 14;163(7):759-68. PubMed