Asociația dintre infecție și infarctul miocardic
Infarctul miocardic acut a fost asociat cu infecții bacteriene, virale și parazitare. Infecțiile bacteriene asociate cu IM includ pneumonia dobândită în comunitate, meningita, boala inflamatorie pelvină, septicemia stafilococică cu meningoencefalită și gingivita ; 7-8% dintre pacienții internați cu pneumonie pneumococică dezvoltă IM . Astfel, IM este o complicație semnificativă a pneumoniei severe. IM este, de asemenea, observată în asociere cu infecții cu etiologie atât bacteriană cât și virală, cum ar fi rinosinuzita și faringita exsudativă . Este, de asemenea, raportată în asociere cu gripa și malaria . Vaccinarea împotriva gripei pare să scadă riscul de IM .
Creșterea vâscozității sângelui datorată reacției de fază acută este o explicație plauzibilă pentru aceste asocieri. Într-un studiu prospectiv, o creștere cu o deviație standard a vâscozității sângelui a crescut riscul relativ al unui eveniment cardiovascular cu un factor de 1,2 . Acest lucru a fost identic cu riscul relativ asociat cu concentrația de colesterol LDL (risc relativ = 1,2, IC 95%: 1,07-1,35) . Concentrația de fibrinogen este, de asemenea, un factor de risc pentru bolile cardiovasculare. Într-o meta-analiză, raportul de șanse sumar pentru un eveniment cardiovascular la subiecții din tertila superioară a concentrației de fibrinogen comparativ cu cea inferioară a fost de 2,3 (IC 95%: 1,9-2,8) .
Diverse manifestări ale infecției, cum ar fi febra, tahicardia indusă de durere și vasodilatația locală, necesită un debit cardiac și o cerere de oxigen miocardic crescute . Rezistența vasculară crescută și postîncărcarea cardiacă cauzată de reactanții de fază acută cresc și mai mult cererea miocardică de oxigen. Hemoconcentrația, cauzată de scăderea aportului de lichide, de creșterea pierderilor insensibile de apă din cauza febrei și de edemul datorat creșterii permeabilității capilare, crește vâscozitatea sângelui, postîncărcarea și cererea de oxigen. Aceste anomalii ar putea fi suficiente pentru a provoca ischemie miocardică și infarct în prezența unei boli coronariene preexistente sau a unei oxigenări deficitare din cauza pneumoniei. Vâscozitatea crescută a sângelui crește, de asemenea, stresul de forfecare asupra endoteliului, favorizând ruperea calotei subțiri a plăcilor aterosclerotice vulnerabile (stres de forfecare = viteză de forfecare x vâscozitate) .
În general, amploarea unui răspuns de fază acută se corelează cu severitatea unei infecții. Impactul răspunsului de fază acută asupra vâscozității sângelui explică de ce severitatea pneumoniei se corelează cu riscul de infarct miocardic și riscul crescut la începutul infecției . Vâscozitatea crescută a sângelui asociată cu pneumonia severă a fost observată de Sir William Osler la începutul secolului XX. Înainte de apariția antibioticelor, flebotomia terapeutică, care scade vâscozitatea sângelui, era încă practicată în mod curent de unii medici. Osler a scris: “Noi angajăm mult mai frecvent acum decât acum câțiva ani…. Sângerarea chiar la debutul bolii la persoanele robuste și sănătoase la care boala se instalează cu mare intensitate și febră mare este o bună practică. Târziu în cursul evoluției, dilatarea marcată a inimii drepte este indicația obișnuită” .
Cum s-a menționat mai sus, creșterea vâscozității sângelui crește riscul de tromboză. Inflamația creează, de asemenea, o stare procoagulantă prin alte câteva mecanisme, inclusiv trombocitoza și concentrația crescută a factorului tisular circulant. Riscul de IM rămâne ridicat timp de 10 ani după o pneumonie severă . Acest lucru se explică, de asemenea, prin riscul crescut de tromboză cauzat de inflamație. Remodelarea fibroasă sau “organizarea” unui tromb mural are ca rezultat o leziune care nu se poate distinge de o placă aterosclerotică . Într-o arteră coronară, aceste leziuni vor crește riscul de IM pe termen lung.
Incidența IM la pacienții cu malarie spitalizați (n = 1.531) a fost de 1,43%, comparativ cu 0,82% la toți pacienții fără malarie (n = 37.368) într-un studiu . Înainte de dezvoltarea anemiei compensatorii, vâscozitatea sângelui este crescută în malarie datorită hiperfibrinogenemiei, agregării crescute a eritrocitelor și scăderii deformabilității eritrocitelor . Deformabilitatea eritrocitelor la prezentare se corelează cu cea mai mică valoare a hemoglobinei în timpul spitalizării ulterioare, în concordanță cu teoria conform căreia această anemie este un răspuns pentru a normaliza vâscozitatea sângelui (vide infra) .
Plasmodium falciparum produce o arginază care duce la hipoargininemie, scăzând biodisponibilitatea atomilor de azot pentru sinteza oxidului nitric de către eritrocite. Aceasta scade deformabilitatea atât a eritrocitelor parazite cât și a celor neparazite . Infecția malarică determină, de asemenea, remodelarea extensivă a membranei celulelor eritrocitare, ceea ce scade potențialul zeta al acesteia, favorizând agregarea eritrocitelor . Aceste modificări patologice se suprapun peste obstrucția microcirculatorie cauzată de sechestrarea eritrocitelor parazite.
Pentru că riscul crescut de IM asociat cu infecția acută este cauzat în mare parte de răspunsul imunitar al gazdei, un răspuns exagerat la imunizarea activă poate crește, de asemenea, riscul de IM. Heplisav-B (Dynavax Technologies, Berkeley, CA) este un vaccin relativ nou împotriva hepatitei B care conține antigen de suprafață al hepatitei B recombinant derivat din drojdie, legat de o secvență oligodeoxinucleotidă care se leagă de receptorul 9 de tip toll-like. Acesta produce anticorpi seroprotectori la 90-100% dintre subiecți după două vaccinări la o lună distanță, în comparație cu 70,5%-90,2% dintre subiecții care au primit trei doze pe parcursul a șase luni ale unui alt vaccin împotriva hepatitei B, Engerix-B (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgia) . Un studiu de fază 3 a relevat un dezechilibru al IM între subiecții care au primit Heplisav-B și Engerix-B. Infarctul miocardic acut a apărut la 0,25% din 5.587 de subiecți care au primit Heplisav-B față de 0,04% din 2.781 de subiecți care au primit Engerix-B (risc relativ = 6,97, IC 95%: 0,92-52,97). O analiză statistică efectuată de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA a menționat că modul optim de interpretare a unui IC pentru evaluarea siguranței este că limita superioară de încredere este cel mai mare risc relativ care poate fi exclus pentru o anumită dimensiune a eșantionului. Riscurile mai mici nu au fost excluse. Din acest motiv, este în curs de desfășurare un studiu postcomercializare pentru a evalua apariția IM acut la 25.000 de subiecți. Raportul final al acestui studiu este programat să fie prezentat până la 30 iunie 2021 .
Koutsaimanis și Rée au raportat cazul unui bărbat în vârstă de 40 de ani, anterior sănătos, fără factori de risc cardiovascular, care a fost diagnosticat cu IM acut la șase zile după imunizarea pentru holeră . În ziua imunizării, acesta a suferit dureri, roșeață și umflături la locul de injectare. În a doua și a treia zi după imunizare, s-a simțit febril și a avut articulații sensibile și umflate. În a patra și a cincea zi după imunizare, a suferit două episoade de 30 de minute de dureri retrosternale strânse. În a șasea zi, durerea retrosternală a devenit continuă și a devenit din ce în ce mai greu de respirat. O electrocardiogramă a evidențiat un IM anterior acut extins. Enzimele cardiace au fost sensibil crescute. Această evoluție clinică este în concordanță cu o creștere a titrului IgM și o creștere a vâscozității sângelui datorate unui răspuns imun primar la vaccinare care a culminat cu IM.
Vâscozitatea crescută a sângelui cauzată de un răspuns imunitar pronunțat este o explicație rezonabilă pentru asocierea cauzală dintre vaccinare și IM acut, care anterior a fost pusă sub semnul întrebării deoarece nu a fost identificat niciun mecanism cauzal . Un IM cauzat de un răspuns imun pronunțat la vaccinare nu este incompatibil cu scăderea incidenței IM asociate cu vaccinarea împotriva gripei. Simptomele asociate cu răspunsul imun la vaccinarea antigripală sunt mai blânde decât gripa însăși, iar simptomele gripei sunt în general mai blânde la cei care au fost vaccinați.
Testarea vâscozității sângelui este, de obicei, disponibilă numai la laboratoarele de referință. Testarea pentru vâscozitatea plasmei este disponibilă pe scară mai largă, dar are o utilitate limitată, deoarece nu detectează contribuția hematocritului sau a agregabilității și deformabilității anormale a eritrocitelor . Testarea vâscozității serice este cea mai utilă metodă de detectare a hipergamaglobulinemiei și a unei concentrații crescute de proteine datorate contracției volumului. De departe, cea mai valoroasă investigație de laborator pentru determinarea riscului de infarct miocardic asociat cu infecția este rata de sedimentare a eritrocitelor (VSG), care este un marker surogat pentru concentrația de fibrinogen și vâscozitatea sângelui la viteze de forfecare scăzute. O VSG neașteptat de ridicată ar trebui să alerteze clinicianul cu privire la un risc crescut de IM. Ca un ultim cuvânt despre asocierea dintre IM și infecție, o analiză recentă care nu a luat în considerare vâscozitatea sângelui a concluzionat că majoritatea acestor IM nu au putut fi explicate în profunzime .
Infecție și tromboză venoasă
Vâscozitatea crescută a sângelui este un factor de risc pentru tromboza venoasă profundă . Curgerea sângelui este lentă în vene; prin urmare, vâscozitatea sângelui devine relativ ridicată (vâscozitate = tensiune de forfecare / viteză de forfecare). Asocierea dintre infecție și tromboza venoasă a fost analizată de Tichelaar și colab. . Aceștia au găsit dovezi convingătoare pentru o creștere de două ori a riscului de tromboză venoasă în urma pneumoniei, a infecției tractului urinar și a bolilor infecțioase acute nespecificate altfel. Aceștia au analizat, de asemenea, un studiu care a arătat o scădere a prevalenței trombozei venoase profunde la subiecții vaccinați împotriva gripei. Tromboza venoasă profundă a fost, de asemenea, observată în asociere cu osteomielita acută la copii . Dintre infecțiile cronice, tuberculoza activă și osteomielita cronică au fost asociate cu tromboembolismul venos sau cu tromboza venoasă profundă . Imobilizarea poate fi o comorbiditate care crește riscul de tromboză venoasă în infecțiile acute și cronice, în special osteomielita cronică.
Anemia hemolitică cauzată de malarie
Vâscozitatea sângelui este crescută în malarie la prezentare din cauza hiperfibrinogenemiei, a agregării eritrocitare crescute și a scăderii deformabilității eritrocitelor, așa cum s-a menționat mai sus. Într-un studiu al pacienților spitalizați cu insuficiență renală din cauza malariei falciparum, vâscozitatea sângelui a fost marcant crescută la internare și s-a normalizat la recuperare din cauza SVRR. Aceasta a fost însoțită de o scădere a hematocritului de 5,8% . Nouăzeci la sută din scăderea concentrației de hemoglobină s-a datorat eliminării celulelor neparazitate. Astfel, eliminarea eritrocitelor nu este un răspuns pentru a controla infecția.
Demonstrând efectul benefic al anemiei, o analiză recentă a raportat că mortalitatea la copiii și adulții cu malarie falciparum severă a fost cea mai scăzută la cei cu o concentrație a hemoglobinei între 3,5 g/dL și 5,5 g/dL. În cazul malariei cerebrale, mortalitatea a fost cea mai scăzută la cei cu o concentrație de hemoglobină între 7 și 9 g/dL . SVRR determină, de asemenea, reticulocitoza întârziată ca răspuns la anemia datorată malariei.
În studiul FEAST (Fluid Expansion as Supportive Therapy) privind terapia cu bolus de lichide la copiii cu infecții severe, inclusiv malarie, mortalitatea a crescut la subiecții cu anemie ușoară care au fost transfuzați comparativ cu cei care nu au fost transfuzați (risc relativ = 6,4, interval de încredere 95%: 3,1-12,9) . În mod similar, s-a demonstrat că transfuzia fie nu aduce niciun beneficiu, fie înrăutățește rezultatul în cazul hemoglobinopatiilor și al anemiilor din insuficiența renală cronică și sepsis . Aceste observații arată că anemia poate avea un beneficiu pentru supraviețuire atunci când există un potențial de creștere a vâscozității sângelui. În plus față de creșterea hematocritului, transfuzia crește vâscozitatea sângelui deoarece deformabilitatea hematiilor ambalate este diminuată în timpul depozitării.
Anemia de boală cronică
Zarychanski și Houston au propus în 2008 că anemia de boală cronică este un răspuns benefic . Ẑupanić-Krmek et al. au reexaminat această teorie în 2014 . Ei au observat că tratamentul anemiei bolilor cronice ar trebui să aibă un efect negativ dacă este un răspuns homeostatic. Ei au raportat că o metaanaliză a 51 de studii privind agenții de stimulare a eritropoiezei în cancer a arătat o mortalitate mai mare și un risc mai mare de tromboembolism venos atunci când obiectivul terapeutic a fost o concentrație normală de hemoglobină în comparație cu una mai mică. De asemenea, aceștia au observat că studiile privind transfuziile la pacienții în stare critică (sepsis, insuficiență cardiacă congestivă, pancreatită acută) au arătat o mortalitate crescută cu un prag de transfuzie de 10 mg/dL față de 7-8 gm/dL. În cele din urmă, o meta-analiză a agenților de stimulare a eritropoietinei în insuficiența renală cronică a arătat un exces de mortalitate, tromboze ale șuntului arteriovenos și hipertensiune arterială slab controlată la subiecții cu o concentrație țintă de hemoglobină mai mare . Tromboembolismul venos, tromboza șuntului arteriovenos și hipertensiunea arterială slab controlată sunt toate ușor de atribuit vâscozității crescute a sângelui. Aceste rezultate susțin teoria conform căreia anemia din boala cronică este un răspuns benefic, deoarece scade rezistența vasculară sistemică, crește debitul cardiac și îmbunătățește perfuzia tisulară.
În schimb, înțelepciunea primită sugerează că anemia din boala cronică este patologică și trebuie tratată. Gândirea curentă susține că această anemie se datorează “reprogramării” măduvei osoase pentru a produce celule mieloide în detrimentul celulelor eritroide sau este un răspuns pentru a sechestra fierul de la microorganismele invadatoare . Aceste raționamente sunt inadecvate din mai multe motive. În primul rând, măduva osoasă în anemiile de inflamație cronică este normală, cu excepția depozitelor de fier crescute . Mai mult, noțiunea de “reprogramare” nu explică anemiile asociate cu inflamația limfocitară, cum ar fi artrita reumatoidă, dermatita lupică, respingerea cronică a transplantului, bolile virale cronice și afecțiunile neinflamatorii, cum ar fi neoplaziile, insuficiența cardiacă congestivă și insuficiența renală. De asemenea, sechestrarea fierului pentru a preveni utilizarea acestuia de către microorganismele invadatoare este contraproductivă în multe afecțiuni asociate cu anemia bolilor cronice. Pare puțin probabil ca un organism să rețină un răspuns care scade fitness-ul evolutiv.
Aceste argumente arată clar că anemia de boală cronică este un răspuns adaptativ, benefic, cauzat de SVRR. Intervenția în această afecțiune ar trebui să fie întreprinsă în mod conservator și ghidată de datele privind vâscozitatea sângelui pacientului. Vâscozitatea crescută a sângelui, care poate fi cauzată de o compoziție plasmatică anormală și de multe anomalii eritrocitare diferite, este o anomalie comună, nespecifică, care este ușor de detectat de către receptorii de întindere a ventriculului stâng. Normalizarea vâscozității sângelui prin SVRR scade rezistența vasculară sistemică și îmbunătățește perfuzia tisulară. Tratamentul anemiei bolilor cronice cu agenți de stimulare a eritropoiezei sau cu transfuzii trebuie întreprins cu prudență și ghidat de monitorizarea vâscozității sângelui.
.