Incidența depresiei clinice este ridicată, afectând până la 4,3% din rezidenții chinezi.1 Monoterapiile antidepresive sunt ineficiente la mulți pacienți.2 Mai mult, aproximativ o treime dintre pacienții cu tulburare depresivă majoră nu experimentează o ameliorare satisfăcătoare cu tratamentele lor și, prin urmare, li se modifică diagnosticul în depresie rezistentă la tratament (TRD).2 Diagnosticul TRD se pune atunci când pacienții care, în ciuda faptului că au primit tratamente adecvate (atât în ceea ce privește doza, cât și durata) cu cel puțin două antidepresive diferite, nu prezintă o ameliorare clară, după cum indică o reducere a scorului la itemul Hamilton Rating Scale for Depression-17 (Ham-D-17) mai mică de 50%.3,4

Studii anterioare au examinat opțiunile terapeutice pentru TRD, inclusiv terapiile de augmentare.4-6 Au fost raportate rezultate bune pentru combinarea litiului cu antidepresivele clasice, precum și pentru combinarea triiodotironinei cu buspirona.7 De asemenea, s-a sugerat că antipsihoticele atipice (AAP), cum ar fi olanzapina, pot fi utilizate ca un sinergist cu terapia cu fluoxetină.8

Se consideră că depresia este o tulburare neuromodulatoare care implică sistemele noradrenalină (NE) și serotonină (5-HT); unele studii au implicat, de asemenea, transmiterea dopaminei în sistemul limbic în depresie.9 Venlafaxina este un inhibitor dublu al recaptării NE și 5-HT care a fost recomandat pentru depresia bipolară de către Administrația americană a alimentelor și medicamentelor (U.S. Food and Drug Administration). Venlafaxina s-a dovedit anterior a fi utilă pentru ameliorarea simptomelor emoționale și cognitive9 și a fost un tratament eficient pentru depresia majoră.2,10 S-a sugerat că AAP-urile care antagonizează receptorii 5-HT2 ar putea spori efectele antidepresive ale inhibitorilor recaptării serotoninei.9 Astfel, am emis ipoteza că quetiapina, care antagonizează 5-HT2, precum și receptorii dopaminergici de tip 1 și 3 și receptorii histaminergici de tip 1, ar putea spori eficacitatea terapeutică a venlafaxinei prin creșterea nivelurilor sinaptice de 5-HT și DA. Studiul de față a examinat dacă eficacitatea venlafaxinei în tratamentul TRD ar putea fi îmbunătățită prin combinarea acesteia cu quetiapina.

Materiale și metode

Date clinice

O cohortă de 95 de pacienți (46 bărbați, 49 femei) cu TRD au fost înrolați în acest studiu în perioada ianuarie 2009 – iunie 2011. Pacienții au fost împărțiți aleatoriu într-un grup experimental (N=49; 24 bărbați, 25 femei) și un grup de control (N=46; 22 bărbați, 24 femei) prin aruncarea unei monede. Grupul de control a avut vârste cuprinse între 23 și 66 de ani, cu o medie de vârstă de 42,6 (SD: 5,4) ani, iar grupul experimental a avut vârste cuprinse între 21 și 63 de ani, cu o medie de vârstă de 41,8 (SD: 5,9) ani. Studiul a fost aprobat de comitetul nostru local de etică. Consimțământul scris a fost obținut de la toți pacienții atunci când s-au înscris în studiu.

Criteriile de includere au fost un diagnostic de TRD și nicio utilizare anterioară de venlafaxină sau quetiapină. Un diagnostic de TRD a fost acceptat atunci când au fost îndeplinite criteriile de diagnostic CCMD-3 și DSM-IV pentru episoadele depresive; scorul Ham-D-17 al pacientului a fost ≥20; și pacientul nu a obținut o reducere a scorului Ham-D-17 de cel puțin 50% cu tratamente antidepresive anterioare (cel puțin două terapii antidepresive diferite cu dozaj și interval de timp adecvate din punct de vedere clinic).

Tratament

După o fază de spălare a medicamentelor de 1 săptămână, pacienții au început o perioadă de tratament de 8 săptămâni, în conformitate cu repartizarea pe grupe. În primele 4 zile, toți subiecții au primit doar clorhidrat de venlafaxină, capsule de 75 mg cu eliberare susținută (Yi-Nuo-Si, de la Pfizer). Începând cu a 5-a zi, pacienții din grupul experimental au primit, de asemenea, quetiapină (Si-Rui-Kang, de la AstraZeneca, 200 mg pe capsulă) în doză de 100 mg/zi. Doza de quetiapină a fost apoi crescută cu 50-100 mg/zi la fiecare 3 zile. Doza finală de quetiapină a fost de 200-400 mg/zi, cu o doză medie de 324,42 (SD: 56,35) mg. În același timp, începând cu a 7-a zi, doza de venlafaxină pentru ambele grupuri a fost crescută la 225 mg/zi și ajustată în funcție de răspunsul pacientului la medicament(e).

Evaluare

Scalele Ham-D-17 și Hamilton Anxiety Scale (Ham-A) au fost administrate cu 1 zi înainte de perioada de tratament și apoi bisăptămânal în timpul perioadei de tratament. Scala simptomelor emergente de tratament (Treatment-Emergent Symptom Scale – TESS) a fost administrată, de asemenea, bisăptămânal în timpul perioadei de tratament. Un scor Ham-D-17 <7: vindecare; o rată de reducere mai mare de 50% a sugerat eficacitate; mai mult de 25% a sugerat progres/îmbunătățire; și o schimbare mai mică de 25% a sugerat un efect nefuncțional. Scorurile Ham-A și TESS au fost utilizate ca indici asociați. Tensiunea arterială a pacienților, greutatea corporală, panoul complet al hemogramelor, panoul biochimic complet, nivelul prolactinei plasmatice și electrocardiograma au fost evaluate la începutul studiului și la 2 săptămâni după începerea tratamentului.

Analiză statistică

Toate datele au fost reprezentate ca medii (deviații standard ) și analizate cu SPSS 12.0 software (Chicago, IL, S.U.A.). s-au aplicat testele χ2 și t, iar α <0,05 a fost considerat ca fiind semnificativ din punct de vedere statistic în toate cazurile.

Rezultate

Dosaje

În grupul experimental, 12 pacienți au avut o doză finală de venlafaxină de 150 mg/zi, iar 37 de pacienți au avut o doză finală de venlafaxină de 225 mg/zi (medie: 206,63 mg/zi). În grupul de control, 10 pacienți au avut o doză finală de venlafaxină de 150 mg/zi, iar 36 de pacienți au avut o doză finală de venlafaxină de 225 mg/zi (medie: 208,70 mg/zi). Doza de venlafaxină nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri (t=0,314; NS). Doza de venlafaxină nu s-a corelat cu scorurile Ham-D-17 ale pacienților.

Eficacitatea tratamentului

Datele privind eficacitatea tratamentului combinat și a monoterapiei sunt raportate în tabelul 1. La sfârșitul perioadei experimentale de 8 săptămâni, rata de eficacitate în grupul experimental de terapie combinată a prezentat o rată de eficacitate semnificativ mai mare (87,6%; 43/49 de cazuri) decât grupul de control, monoterapie (69,57%; 32/46 de cazuri; χ2=4,723; p <0,05).

Scorurile Ham-D-17 și Ham-A s-au îmbunătățit constant (au scăzut) pe parcursul perioadei de tratament pentru ambele grupuri (tabelul 2). Scorurile Ham-D-17 și Ham-A nu au fost diferite între grupuri la evaluarea inițială înainte de tratament. La toate evaluările bisăptămânale ulterioare, grupul experimental, cu tratament combinat, a avut scoruri Ham-D-17 și Ham-A mai mici decât grupul de control, monoterapie (toate p <0,01).

Efecte secundare ale medicamentelor (efecte secundare)

Cum se arată în tabelul 3, grupul experimental a prezentat o incidență mai mare a sedării excesive și a creșterii în greutate și o incidență mai mică a insomniei, în raport cu grupul de control, așa cum a fost determinată de TESS. Alte reacții adverse au apărut la rate similare în cele două grupuri. Rata generală a reacțiilor adverse nu a fost semnificativ diferită între cele două grupuri (tabelul 3).

Discuție

În studiul de față, am observat o rată de eficacitate semnificativ mai bună la pacienții cărora li s-a administrat un tratament combinat cu venlafaxină și quetiapină decât la pacienții de control cărora li s-a administrat numai venlafaxină pentru o perioadă de studiu de 8 săptămâni. Pacienții nu au renunțat la studiu, în ciuda prezenței unor efecte secundare (așa cum au indicat evaluările TESS), ceea ce indică faptul că ambele scheme de tratament au fost bine tolerate.

Aceste constatări susțin ideea că adăugarea unui AAP, cum ar fi quetiapina, poate îmbunătăți eficacitatea tratamentului antidepresiv la pacienții cu TRD.8,11-13 În recenzia lor din 2009, Carvalho et al.8 au găsit o convergență a dovezilor care susțin posibila eficacitate a unor AAP ca agenți de augmentare administrați în combinație cu ISRS, dar au subliniat, de asemenea, necesitatea unor studii controlate, cu putere adecvată, privind farmacoterapiile de augmentare pentru tratamentul TRD. Revizuirea lui Shelton și Papakostas cu privire la utilizarea AAP-urilor în TRD11 , care a incitat, de asemenea, că AAP-urile pot fi agenți de completare eficienți, a exprimat îngrijorare cu privire la riscurile pentru sindromul metabolic și discinezia tardivă. Cu toate acestea, în populațiile noastre de pacienți, nu am observat niciun efect secundar sever. Vor fi necesare studii pe termen mai lung pentru a evalua în mod corespunzător riscurile pe termen lung.

În grupul nostru de control (monoterapie), 8 pacienți au prezentat o creștere a tensiunii arteriale, inclusiv 2 pacienți care avuseseră anterior o tensiune arterială în limite normale. Tensiunea arterială a acestor 2 pacienți a revenit în intervalul normal atunci când doza lor de venlafaxină a fost redusă și s-a adăugat captopril (25 mg, de trei ori pe zi). Au existat, de asemenea, 9 pacienți a căror tensiune arterială a crescut în grupul experimental (terapie combinată); cu toate acestea, niciunul nu a atins un nivel anormal. Mecanismele prin care aceste medicamente pot interacționa cu reglarea tensiunii arteriale nu au fost încă clarificate.

Există câteva limitări ale acestui studiu care trebuie remarcate. În primul rând, studiul a fost deschis (nu a fost orbit); și, în al doilea rând, cohorta de studiu a fost mică. Astfel, este posibil ca diferențele mai semnificative să fie observate cu grupuri de studiu mai mari.

În concluzie, studiul de față a arătat că un tratament combinat de venlafaxină și quetiapină a oferit beneficii pentru pacienții cu TRD peste cele observate cu venlafaxină singură. De asemenea, o doză țintă de venlafaxină de 225 mg/zi a fost sigură pentru pacienți în combinație cu quetiapina în doză de 400 mg/zi.

.