Subpopulațiile vârstnice prezintă frecvent răni cronice care nu se vindecă, iar afectarea lor WH este o problemă majoră de îngrijire medicală . Persoanele care se confruntă cu o îmbătrânire accelerată, de exemplu, în cazul sindromului Down sau al sindroamelor progeroide, prezintă, de asemenea, un risc mare de încetinire și deteriorare a vindecării rănilor . Există alterări evidente în orice etapă a procesului de vindecare la persoanele în vârstă. Astfel, aceștia demonstrează un răspuns inflamator alterat, caracterizat prin creșterea susținută a citokinelor proinflamatorii, cum ar fi IL-6 și TNFα, și prin scăderea nivelurilor de factori de creștere. Această combinație duce la niveluri ridicate de TGF-β care poate juca un rol în transformarea rănilor din acute în cronice prin inhibarea reepitelizării . Îmbătrânirea accelerată și avansată este, de asemenea, asociată cu o infiltrare mai lentă a macrofagelor și a celulelor T în zona plăgii și cu o funcție macrofagică redusă . În context, șoarecii îmbătrâniți prezintă o depleție severă a neutrofilelor care s-a demonstrat că întârzie închiderea rănilor .

Microcirculația perturbată și hipoperfuzia caracteristice pentru pielea îmbătrânită contribuie la răspunsul inflamator afectat și împiedică faza angiogenică fiziologică în ansamblul WH .

O altă caracteristică a pielii îmbătrânite este o producție puternic redusă de ECM și MMP-uri supraexprimate, în special MMP-2 care, în mod colectiv, conduc la afectarea fazei de remodelare .

Hormonii sexuali au un rol în vindecarea fiziologică a rănilor. Mai mult, există particularități dependente de sex în WH la indivizii în vârstă: vindecarea rănilor acute la bărbații în vârstă este semnificativ mai lentă în comparație cu aceasta la femeile în vârstă, din cauza efectelor pozitive de reglare ale estrogenului în WH .

Factori de risc modificabili legați de stilul de viață

Stresul psihologic modulează procesele de vindecare

Stresul psihologic demonstrează efecte puternice de modulare față de WH prin influențarea stării de spirit, a comportamentului și a stării de sănătate a individului afectat. Studiile dedicate problemei au demonstrat efectele sale adverse asupra vindecării rănilor . Stresul reduce nivelul citokinelor proinflamatorii IL-1β, IL-6 și TNFα la locul plăgii. De asemenea, reduce nivelurile de expresie ale citokinei IL-1α și ale agentului chemoattractant IL-8 și, în consecință, interferează cu faza inflamatorie bine reglată a vindecării fiziologice a rănilor . Unele dintre efectele dăunătoare ale stresului asupra WH se pot datora faptului că glucocorticoizii suprareglați suprimă proliferarea celulelor imunitare și scad producția de citokine IL-1α, IL-1β și TNFα la locul plăgii . Mai mult, stresul duce la dereglarea nivelurilor de MMP-9 și MMP-2 la locul plăgii . Deși în mod indirect, stresul este frecvent asociat cu obiceiuri nocive, cum ar fi fumatul, consumul inadecvat de alcool și alimentația dezechilibrată – fiecare dintre acestea afectează în mod negativ vindecarea fiziologică a plăgilor, așa cum se demonstrează în detaliu mai jos .

Fumatul afectează puternic vindecarea plăgilor

Fumatul demonstrează efecte dăunătoare asupra vindecării fiziologice a plăgilor. Dintre cele peste 4000 de substanțe detectate în fumul de tutun, mai multe au un impact negativ asupra proceselor de vindecare . În acest scop, nicotina favorizează puternic vasoconstricția, ceea ce duce la perturbarea microcirculației care are un impact negativ asupra WH . Mai mult, fumatul atenuează faza de inflamație prin afectarea migrației celulelor albe din sânge, reducerea activității bactericide a neutrofilelor și scăderea producției de IL-1 . Faza proliferativă este afectată de migrația și proliferarea redusă a fibroblastelor, în plus față de sinteza și depunerea de colagen în scădere la fumători . În plus, fumatul perturbă regenerarea epitelială și angiogeneza normală și scade producția de ECM . În general, fumătorii prezintă o vindecare întârziată a rănilor, o frecvență crescută a complicațiilor de vindecare a rănilor și a dehiscenței rănilor în comparație cu nefumătorii .

Consumul necorespunzător de alcool este legat de procesele de vindecare non-fiziologice

Consumul moderat de alcool demonstrează unele efecte protectoare împotriva bolilor cardiovasculare care ar putea fi benefice pentru WH în ansamblu. În schimb, consumul inadecvat de alcool poate avea efecte adverse puternice asupra unui răspuns individual față de o leziune acută și cronică. S-a demonstrat că alcoolul joacă un rol de agent imunomodulator: consumul acut de alcool are efecte inhibitoare asupra eliberării de citokine proinflamatorii, în timp ce consumul cronic de alcool duce la un răspuns semnificativ prelungit al celulelor inflamatorii . În modelele experimentale, consumul excesiv de alcool înainte de traume a dus la atenuarea nivelurilor de TNFα, IL-1 și IL-6 . La alcoolicii umani, nivelurile citokinei imunosupresoare IL-10 au fost semnificativ mai mari decât cele ale persoanelor non-alcoolice după o intervenție chirurgicală majoră . Consumul de alcool este, de asemenea, legat de capacitatea redusă de proliferare a celulelor T, importantă pentru WH fiziologic . Modelele murine relevante demonstrează că consumul acut de alcool scade expresia receptorilor VEGF și reduce expresia nucleară a HIF-1α în celulele endoteliale, afectând astfel angiogeneza și faza proliferativă a vindecării rănilor . Există, de asemenea, studii care arată că un consum inadecvat de alcool are un efect negativ asupra reepitelizării fiziologice și a producției de colagen .

Dieta dezechilibrată este critică pentru vindecarea fiziologică a rănilor

O configurație optimă a nutrienților este extrem de importantă pentru reglarea tuturor fazelor individuale ale vindecării rănilor și pentru întreaga capacitate a organismului de a realiza cu succes procesul de vindecare a rănilor. Atât abaterile de la indicele de masă corporală (IMC) fiziologic, și anume un IMC corporal prea ridicat, cât și unul prea scăzut, pot predispune un individ la o vindecare întârziată și chiar afectată a rănilor. Analiza detaliată a problemei este prezentată mai jos.

Malnutriție

Nevoia de proliferare celulară și de sinteză proteică în timpul procesului de vindecare a rănilor crește nevoile nutriționale ale organismului . În consecință, deficiențele sau epuizările de carbohidrați, proteine, acizi grași, vitamine sau micronutrienți pot duce la afectarea vindecării rănilor . În special, carbohidrații sunt necesari pentru a furniza energie pentru procesul de vindecare și s-a dovedit a fi factorul cheie pentru activarea mai multor complexe enzimatice esențiale pentru repararea rănilor . Anumiți aminoacizi, în special leucina, glutamina și arginina, au o activitate anabolică necesară pentru procesul de vindecare. Mai mult, deficiențele proteice scad fagocitoza leucocitelor și cresc susceptibilitatea la infecții . Acizii grași sunt necesari pentru a furniza surse suplimentare pentru energia extrem de necesară; ei acționează ca molecule de semnalizare și contribuie la procesul inflamator și la proliferarea celulară . Micronutrienții, cum ar fi zincul și vitaminele B și C, acționează ca și cofactori esențiali pentru producția de energie și sinteza proteinelor și demonstrează proprietăți antioxidante. În ceea ce privește persoanele în vârstă, care prezintă un risc mai mare de afectare a WH, așa cum s-a descris mai sus, acestea necesită cu 50% mai multe proteine în comparație cu persoanele tinere și, prin urmare, sunt mai predispuse să sufere de deficiențe proteice .

Obezitate

În 2014, 39% dintre adulții cu vârsta de peste 18 ani din întreaga lume au fost înregistrați ca fiind supraponderali și 13% ca fiind obezi. Astfel, la nivel mondial, aproape două miliarde de adulți sunt supraponderali și, dintre aceștia, mai mult de jumătate de miliard sunt obezi . S-a demonstrat că persoanele obeze sunt predispuse la mai multe patologii grave, inclusiv la afectarea vindecării rănilor , care ar putea fi explicată prin hipoperfuzia și efectele ischemice care apar în țesutul adipos subcutanat. Astfel, dacă țesutul din vecinătatea plăgii este insuficient oxigenat, procesele de reparare celulară puternic dependente de oxigen nu se desfășoară în mod adecvat . Hipovascularizația frecvent observată la persoanele obeze, contribuie și mai mult la o perfuzie deficitară și crește riscul de infecții, din cauza unei infiltrații reduse a celulelor imune în zona plăgii . În plus, persoanele obeze prezintă frecvent o tensiune crescută pe marginile plăgii, ceea ce contribuie la dehiscența plăgii . În consecință, bacteriile patogene care se dezvoltă în mediul umed al pliurilor cutanate au un mediu ideal pentru invazie și distrugerea țesuturilor. În cele din urmă, contactul piele pe piele provoacă fricțiuni care pot duce la ulcerații care sunt deosebit de frecvente la indivizii obezi .

Patologii/comorbidități

Diabet zaharat și comorbidități în cascadă: probleme majore în îngrijirea medicală a rănilor

Prevalența globală a diabetului zaharat a atins o scară epidemică cu aproape jumătate de miliard de pacienți la nivel mondial ; previziunile pentru următoarele decenii sunt extrem de pesimiste. Acest lucru reflectă o creștere dramatică a factorilor de risc asociați și a comorbidităților severe frecvent legate de WH deranjat. Indivizii diabetici prezintă tulburări în toate procesele individuale și etapele de vindecare care, în mod colectiv, conduc la deteriorarea generală a vindecării rănilor acute și sunt predispuși la răni cronice care nu se vindecă, cum ar fi ulcerele piciorului diabetic. Ratele de amputare a membrelor inferioare la populațiile cu antecedente de diabet zaharat sunt de până la 20 de ori mai mari comparativ cu cele din populațiile non-diabetice .

Pacienții diabetici demonstrează o chemotaxie neutrofilă deficitară, activități fagocitare și microbicide care contribuie la susceptibilitatea ridicată la infecții . S-a demonstrat că infiltrarea celulară aberantă , activarea insuficientă a macrofagelor , scăderea eliberării de TNFα, IL-1β și VEGF de către macrofage , precum și afectarea funcției leucocitare au un impact negativ asupra vindecării rănilor la persoanele diabetice.

Fibroblastele din ulcerele piciorului diabetic se caracterizează printr-un răspuns proliferativ puternic diminuat la factorii de creștere și o semnalizare afectată, ceea ce duce la o formare diminuată a țesutului de granulație .

Între 30 și 50% dintre pacienții diabetici suferă de neuropatie periferică, ceea ce crește riscul de apariție a ulcerului și îi predispune la o reparație întârziată a țesutului cutanat . În afecțiunea diabetică, întregul nucleu de neuropeptide este puternic dereglementat, cum ar fi SP, NPY, CGRP, downregulate, și CRF, α-MSH și NT, crescute. Aceste neuropeptide joacă un rol-cheie în mai multe etape ale WH, acționând ca chemoattractanți, modulând permeabilitatea vaselor de sânge, îmbunătățind aderența leucocitelor, reglând expresia citokinelor, stimulând proliferarea celulelor endoteliale și sporind eliberarea de VEGF. Expresia generală alterată a neuropeptidelor duce la dereglarea citokinelor din aval în piele, ceea ce duce la afectarea vindecării rănilor .

Activarea excesivă a MMP-2 și MMP-9 combinată cu stresul nitrozativ și oxidativ persistent și cu formarea excesivă de produși finali de glicație avansată duce la instabilitatea ECM și la distrugerea proteinelor esențiale ale matricei și a factorilor de creștere . Persoanele diabetice prezintă o reepitelizare întârziată și o sensibilitate modificată la VEGF, ceea ce duce la o angiogeneză diminuată .

În cele din urmă, pacienții diabetici sunt puternic predispuși la comorbidități severe, fiecare dintre ele, individual și colectiv, în ansamblu, sunt legate din punct de vedere funcțional de deteriorarea vindecării rănilor, așa cum se analizează mai jos în detaliu.

Boala cardio-vasculară este critică pentru cascada de patologii WH și de urmărire

În general, bolile vasculare care au ca rezultat efecte ischemice locale și/sau sistemice afectează puternic procesele de vindecare, din cauza oxigenului insuficient și a nivelurilor diminuate de nutrienți esențiali livrați către țesuturi. Rănile cronice de nevindecare dezvoltate la nivelul membrelor inferioare reprezintă complicația tipică a diabetului avansat, așa cum a fost descris mai sus. Componenta cardiacă joacă, de asemenea, un rol. Astfel, s-a demonstrat că insuficiența cardiacă este predictivă pentru vindecarea întârziată a ulcerelor piciorului diabetic fiind puternic asociată cu un prognostic nefavorabil . Mai mult, insuficiența cardiacă este un factor de risc independent pentru ulcerele venoase ale picioarelor .

Dintr-un punct de vedere statistic, numai ulcerele venoase afectează până la 2,5 milioane de pacienți anual în SUA, de exemplu, diminuând grav calitatea vieții pacienților și având un impact negativ asupra asistenței medicale în ansamblu . Cu toate acestea, un diagnostic precoce/predictiv urmat de o prevenire în timp util poate ajuta cohortele de pacienți corespunzătoare să evite complicațiile grave legate de afectarea WH. De exemplu, ischemia critică a membrelor (CLI) se caracterizează prin ulcerații care nu se vindecă . Cu toate acestea, procedurile preventive bine țintite, cum ar fi revascularizarea endovasculară capabilă să restabilească alimentarea cu sânge a țesutului, s-au dovedit a fi eficiente pentru îmbunătățirea calității vindecării rănilor .

Un alt exemplu de vindecare deficitară a rănilor este oferit de ulcerația venoasă. Mecanismul exact care stă la baza acestei patologii nu este încă bine înțeles; cu toate acestea, se presupune că hipertensiunea venoasă rezultată din refluxul venos este cauza principală a bolii și a complicațiilor sale . Aceste răni, dacă devin persistente, au fost raportate ca ducând la transformarea malignă a ulcerelor cronice ale picioarelor, oferind, prin urmare, o legătură funcțională clară pentru cascada de patologii dezvoltate într-o secvență clară, și anume, boala vasculară persistentă netratată care duce la răni cronice care nu se vindecă și care se termină cu dezvoltarea unui cancer agresiv la locul rănii .

Cancerul și deteriorarea vindecării rănilor: interrelații cu multiple fațete

Vindecarea rănilor, pe de o parte, și patologiile tumorale, pe de altă parte, sunt două domenii care se caracterizează prin interrelații cu multiple fațete între ele, precum și cu alte domenii medicale extrem de relevante deja menționate mai sus. În continuare, oferim câteva exemple pentru legăturile multifuncționale puternic susținute de studii independente, date disponibile și surse din literatura de specialitate:

1. Răni cronice de nevindecare – risc ridicat de transformare canceroasă a țesutului afectat

2. Boli genetice relevante (de ex. Sindromul Down)-stres crescut (producție excesivă de SOD2)-procese de reparare insuficiente- predispoziție puternică la afectarea vindecării rănilor și la cancer

3. Malnutriție-non-fiziologic IMC scăzut-afectare a vindecării rănilor și prognostic nefavorabil în boala metastatică

4. Obezitate-risc de diabet-risc de boli cronice CVD- predispoziție puternică la boli cronice nonvindecare a rănilor și a cancerului

5. Hipoxie sistemică-încetinirea vindecării rănilor și predispoziție puternică la boală metastatică agresivă

6. Procese inflamatorii cronice-procese cronice de nonvindecare a rănilor care stagnează în faza inflamatorie timpurie, dar nu progresează în fazele ulterioare de vindecare-riscuri crescute de cancer prin inflamație cronică

7. Boli autoimune-predispoziție puternică la afectarea vindecării rănilor și cancer

8. La nivel molecular, activitățile nefiresc de ridicate din punct de vedere fiziologic ale metaloproteinazelor (în special MMP-2 și MMP-9) și disregularea complexelor enzimatice MMPs/TIMPs sunt caracteristice atât pentru vindecarea afectată a rănilor, cât și pentru promovarea tumorilor agresive și a bolii metastatice

Toate cascadele enumerate mai sus necesită o atenție amplă la nivelul cercetării fundamentale și al abordărilor complexe ale asistenței medicale.

Cauzalitatea dintre WH și cancer a fost demonstrată a fi de ambele părți:

• Rănile cronice care nu se vindecă pot duce la dezvoltarea cancerului ; unii autori caracterizează tumorile ca fiind “răni care nu se vindecă” .

• Pacienții cu cancer prezintă frecvent o vindecare întârziată și alterată a rănilor; aceste alterări diminuează succesul tratamentului și contribuie la boala metastatică agresivă

• Cicatrizarea rănilor și dezvoltarea cancerului împărtășesc mecanisme celulare și moleculare comune

Contextual, studii independente indică faptul că mediul de vindecare a rănilor oferă o matrice oportunistă pentru creșterea tumorilor . De exemplu, carcinomul bazocelular uman a fost observat în zonele de vindecare a rănilor, inclusiv în locurile de vaccinare , intervenție chirurgicală , arsuri și traume . Modelarea cancerului de sân la șoareci a demonstrat că rana de lângă tumoare crește semnificativ dimensiunea tumorii, iar injectarea lichidului din rană aproape de locul tumorii are ca rezultat promovarea puternică a creșterii tumorii . În plus, s-a demonstrat că inflamația acută declanșată de o biopsie în modelul mamar la șoareci sporește riscul de a dezvolta metastaze periferice. Acest lucru se datorează probabil inflamației din tumorile primare și din organele vizate, favorizând însămânțarea celulelor tumorale eliberate .

Prezența tumorii pare să inhibe vindecarea rănilor în plăgile cutanate . În consens, un studiu pe un eșantion de dimensiuni mici a înregistrat rate mai mari de nevindecare a rănilor la pacienții cu cancer . Un alt studiu a examinat modificările celulare și moleculare ale procesului de vindecare a rănilor dermice la șobolani purtători de carcinom oral. La nivel macroscopic, au fost demonstrate rate reduse de închidere a rănilor în comparație cu martorii fără tumori. La nivel microscopic, a fost detectat un număr sporit de macrofage imature în zona plăgii, ceea ce demonstrează efecte negative asupra vindecării. La șoarecii purtători de tumori s-a observat o maturizare redusă a acestor macrofage, ceea ce are un impact negativ asupra proceselor inflamatorii de vindecare a rănilor. Tumorile reduc nivelurile de expresie ale genelor imunomodulatoare Tlr4, IL-1β, Ccl2, IL-10, Ccl3 și Cxcl1, care sunt esențiale pentru vindecarea fiziologică a rănilor. Luând împreună datele rezumate mai sus, este evident că, în special, recrutarea fiziologică a celulelor imune și inițierea și rezolvarea răspunsului inflamator sunt suprimate în prezența unei tumori, contribuind la afectarea vindecării rănilor .

În plus față de mecanismele moleculare și celulare legate de dezvoltarea tumorii primare, vindecarea afectată a rănilor la pacienții cu cancer poate fi rezultatul secundar al efectelor toxice sistemice ale tratamentelor anticanceroase, cum ar fi iradierea și chimioterapia . În cele din urmă, în majoritatea studiilor, aproximativ 40 până la 80% dintre pacienții cu cancer sunt prezentați ca fiind subnutriți, ceea ce le crește susceptibilitatea la infecții și tendința generală de vindecare întârziată a rănilor . În acest scop, vă rugăm să consultați subcapitolul “Infecția” furnizat mai jos.

Infecția afectează procesele de vindecare ale gazdei

Infecția la nivelul plăgii este un factor extrinsec care întârzie puternic procesele de vindecare. Bacteriile vii și toxinele bacteriene – ambele conduc la o puternică creștere și o activitate prelungită a citokinelor proinflamatorii, la răspunsuri inflamatorii excesive și la deteriorarea țesutului afectat. La rândul lor, celulele inflamatorii recrutate, precum și bacteriile invadate contribuie ele însele la supraexprimarea metaloproteazelor matriciale care degradează ECM și a factorilor de creștere care supraîncarcă patul plăgii . Se știe că unele patologii, cum ar fi diabetul zaharat, cresc riscurile de infecții cronice, datorită efectelor sinergice ale unui răspuns imunitar ineficient pe de o parte și, pe de altă parte, a unui deficit de oxigen sistemic – ambele crescând dramatic riscurile de infecție .

Bacteriile patogene care colonizează rănile cronice formează adesea biofilme care constau din bacterii agregate încorporate într-o matrice polizaharidică extracelulară auto-secretată. Aceste biofilme oferă bacteriilor găzduite un mediu foarte protector, ceea ce le face mai rezistente la orice tratament cu antibiotice . Formarea filmelor bacteriene în interiorul plăgii afectează procesele cheie de vindecare, cum ar fi răspunsul imunitar inflamator, formarea țesutului de granulație și reepitelizarea țesutului lezat al gazdei .

.