KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Förhöjda koncentrationer av inkretinhormoner som glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotropa polypeptid (GIP) släpps ut i blodomloppet från tunntarmen som reaktion på måltider. Dessa hormoner orsakar insulinfrisättning från betacellerna i bukspottkörteln på ett glukosberoende sätt men inaktiveras av enzymet dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) inom några minuter. GLP-1 sänker också glukagonutsöndringen från alfacellerna i bukspottkörteln, vilket minskar den hepatiska glukosproduktionen. Hos patienter med typ 2-diabetes är koncentrationerna av GLP-1 reducerade, men insulinresponsen på GLP-1 är bibehållen. Alogliptin är en DPP-4-hämmare som bromsar inaktiveringen av inkretinhormonerna, vilket ökar deras koncentrationer i blodomloppet och minskar faste- och postprandiala glukoskoncentrationer på ett glukosberoende sätt hos patienter med typ 2-diabetes mellitus.Alogliptin binder sig selektivt till och hämmar DPP-4-, men inte DPP-8- eller DPP-9-aktiviteten in vitro i koncentrationer som närmar sig terapeutisk exponering.

Farmakodynamik

Enkeldosadministrering av NESINA till friska försökspersoner resulterade i en toppinhibering av DPP-4 inom två till tre timmar efter dosering.Toppinhiberingen av DPP-4 översteg 93 % i doser från 12,5 mg till 800 mg.Inhiberingen av DPP-4 förblev över 80 % vid 24 timmar för doser större än eller lika med 25 mg. Peak och total exponering under 24 timmar för aktivt GLP-1 var tre till fyra gånger större med NESINA (vid doser på 25 till 200 mg) än med placebo. I en 16 veckors dubbelblind, placebokontrollerad studie visade NESINA 25 mgdemonstrationer av minskningar av postprandial glukagon samtidigt som de postprandiala aktiva GLP-1-nivåerna ökade jämfört med placebo under en åttatimmarsperiod efter en standardiserad måltid. Det är oklart hur dessa resultat förhåller sig till förändringar i den övergripande glykemiska kontrollen hos patienter med typ 2-diabetes mellitus. I denna studie visade NESINA 25 mg minskningar av två timmars postprandial glukos jämfört med placebo (-30 mg/dL jämfört med 17 mg/dL, respektive).

Dosering av alogliptin i flera doser till patienter med typ 2-diabetes resulterade också i en topphämning av DPP-4 inom en till två timmar och översteg 93 % i alla doser (25 mg, 100 mg och 400 mg) efter en engångsdos och efter 14 dagars dosering en gång dagligen. Vid dessa doser av NESINA förblev inhiberingen av DPP-4 över 81 % vid 24 timmar efter 14 dagars dosering.

Cardiac Electrophysiology

I en randomiserad, placebokontrollerad, fyraarmad, parallellgruppsstudie fick 257 försökspersoner antingen alogliptin 50 mg, alogliptin 400 mg, moxifloxacin 400 mg eller placebo en gång dagligen under totalt sju dagar. Ingen ökning av korrigerad QT (QTc) observerades med någon av doserna av alogliptin. Vid dosen 400 mg var toppkoncentrationerna av alogliptin i plasma 19 gånger högre än toppkoncentrationerna efter den högsta rekommenderade kliniska dosen på 25 mg.

Farmakokinetik

Farmakokinetiken för NESINA har studerats hos friska personer och hos patienter med typ 2-diabetes. Efter administrering av enstaka, orala doser upp till 800 mg hos friska försökspersoner inträffade den högsta plasmakoncentrationen av alogliptin (median Tmax) en till två timmar efter dosering. Vid den maximala rekommenderade kliniska dosen på 25 mg eliminerades NESINA med en medelminal halveringstid (T½) på cirka 21 timmar.

Efter administrering av multipla doser upp till 400 mg under 14 dagar hos patienter med typ 2-diabetes var ackumuleringen av alogliptin minimalmed en ökning av total- och toppexponering (d.v.s. Cmax) av alogliptin på 34 % respektive 9 %. Total- och toppexponering för alogliptin ökade proportionellt över enstaka doser och multipla doser av alogliptin från 25 mg till 400 mg. Variationskoefficienten mellan försökspersoner för alogliptin AUC var 17 %. Farmakokinetiken förNESINA visades också vara likartad hos friska försökspersoner och hos patienter med typ 2-diabetes.

Absorption

Den absoluta biotillgängligheten av NESINA är cirka 100 %. Administrering av NESINA med en fettrik måltid resulterar inte i någon signifikant förändring av total- och toppexponering för alogliptin. NESINA kan därför administreras med eller utan mat.

Distribution

Efter en enda intravenös infusion på 12,5 mg avalogliptin till friska försökspersoner var distributionsvolymen under den terminala fasen 417 L, vilket tyder på att läkemedlet distribueras väl i vävnaderna.

Alogliptin är till 20 % bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

Alogliptin genomgår ingen omfattande metabolism och 60 till 71 % av dosen utsöndras som oförändrat läkemedel i urinen.

Två mindre metaboliter påvisades efter administrering av en oral dos av alogliptin, N-demetylerat, M-I (mindre än 1 % av modersubstansen) och N-acetylerat alogliptin, M-II (mindre än 6 % av modersubstansen). M-I är en aktiv metabolit och är en hämmare av DPP-4 som liknar modermolekylen; M-II uppvisar ingen hämmande aktivitet mot DPP-4 eller andra DPP-relaterade enzymer. In vitro-data tyder på att CYP2D6 och CYP3A4 bidrar till den begränsade metabolismen av alogliptin.

Alogliptin existerar huvudsakligen som (R)-enantiomeren (mer än 99 %) och genomgår liten eller ingen chiral omvandling in vivo till (S)-enantiomeren.(S)-enantiomeren är inte detekterbar vid dosen 25 mg.

Utsöndring

Den primära vägen för eliminering av radioaktivitet som härrör från alogliptin sker via renal utsöndring (76 %) med 13 % som återfinns i feces, vilket ger en total återvinning på 89 % av den administrerade radioaktivedosen. Den renala clearance av alogliptin (9,6 L/timme) indikerar en viss aktiv renaltubulär sekretion och den systemiska clearance var 14,0 L/timme.

Specialpopulationer

Renal nedsättning

En öppen enkeldosstudie genomfördes för att utvärdera farmakokinetiken för alogliptin 50 mg hos patienter med kronisk njurfunktionsnedsättning jämfört med friska personer.

I patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥60 till <90 ml/min) observerades en ungefärlig 1,2-faldig ökning av plasma-AUC för alogliptin. Eftersom ökningar av denna storlek inte anses vara kliniskt relevanta rekommenderas inte dosjustering för patienter med lätt nedsatt njurfunktion.

På patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl≥30 till <60 mL/min) observerades en ungefär tvåfaldig ökning av plasma-AUC avalogliptin. För att bibehålla liknande systemiska exponeringar av NESINA som hos patienter med normal njurfunktion är den rekommenderade dosen 12,5 mg en gång dagligen hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion.

I patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CrCl ≥15till <30 mL/min) och terminal njursjukdom (ESRD) (CrCl <15 mL/min eller som kräver dialys) observerades en ungefärlig tre- respektive fyrfaldig ökning av plasma-AUC för alogliptin. Dialys avlägsnade cirka 7 % av läkemedlet under en tre timmars dialysession. NESINA kan administreras utan hänsyn till tidpunkten för dialysen. För att bibehålla liknande systemicexponeringar av NESINA som hos dem med normal njurfunktion är den rekommenderade dosen 6,25 mg en gång dagligen hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion samt hos patienter med ESRD som kräver dialys.

Hepatisk nedsättning

Totalexponeringen av alogliptin var cirka 10 % lägre och toppexponeringen var cirka 8 % lägre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh grad B) jämfört med friska personer. Storleken på dessa minskningar anses inte vara kliniskt betydelsefulla. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh grad C) har inte studerats. Använd försiktighet vid administrering av NESINA till patienter med leversjukdom .

Kön

Ingen dosjustering av NESINA är nödvändig baserat på kön. Kön hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på alogliptins farmakokinetik.

Geriatrisk

Ingen dosjustering av NESINA är nödvändig baserat på ålder.Ålder hade ingen kliniskt betydelsefull effekt påalogliptins farmakokinetik.

Pediatrisk

Studier som karakteriserar farmakokinetiken för alogliptin hos pediatriska patienter har inte utförts.

Ras

Ingen dosjustering av NESINA är nödvändig på grund av ras.Ras (vit, svart och asiatisk) hade ingen kliniskt meningsfull effekt på farmakokinetiken för alogliptin.

Läkemedelsinteraktioner

In vitro-bedömning av läkemedelsinteraktioner

In vitro-studier visar att alogliptin varken är en inducerare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 och inte heller en hämmare av CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 och CYP2D6 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

In Vivo Assessment of Drug Interactions

Effekter av alogliptin på farmakokinetiken hos andra läkemedel

I kliniska studier ökade alogliptin inte på ett meningsfullt sätt den systemiska exponeringen för följande läkemedel som metaboliseras avCYP-isoenzymer eller utsöndras oförändrade i urinen (figur 1). Ingen dosjustering avNESINA rekommenderas baserat på resultaten av de beskrivna farmakokinetiska studierna.

Figur 1: Effekt av alogliptin på den farmakokinetiskaexponeringen för andra läkemedel

*Warfarin gavs en gång dagligen i en stabil dos i intervallet 1 mg till 10 mg. Alogliptin hade ingen signifikant effekt på protrombintiden (PT) eller International Normalized Ratio (INR).
**Koffein (1A2-substrat), tolbutamid (2C9-substrat), dextrometorfan (2D6-substrat), midazolam (3A4-substrat) och fexofenadin (P-gp-substrat) administrerades som en cocktail.

Effekter av andra läkemedel på alogliptins farmakokinetik

Det finns inga kliniskt betydelsefulla förändringar i alogliptins farmakokinetik när NESINA administreras samtidigt med de läkemedel som beskrivs nedan (figur 2).

Figur 2: Effekt av andra läkemedel på den farmakokinetiska exponeringen av alogliptin

Kliniska studier

NESINA har studerats som monoterapi och i kombination med metformin, en sulfonylurea, en tiazolidinedion (antingen ensam eller i kombination med metformin eller en sulfonylurea) och insulin (antingen ensam eller i kombination med metformin).

Totalt 14 053 patienter med typ 2-diabetes randomiserades i 11 dubbelblinda, placebo- eller aktivt kontrollerade kliniska säkerhets- och effektstudier som genomfördes för att utvärdera effekterna av NESINA på den glykemiska kontrollen. Rasfördelningen bland de patienter som exponerades för studieläkemedel var 70 % kaukasier, 17 % asiater, 6 % svarta och 7 % andra rasgrupper. Den etniska fördelningen var 30 % spansktalande. Patienterna hade en total medelålder på 57 år (intervall 21 till 91 år).

I patienter med typ 2-diabetes gav behandling med NESINA kliniskt meningsfulla och statistiskt signifikanta förbättringar av hemoglobin A1c (A1C) jämfört med placebo. Som är typiskt för prövningar av medel för behandling av typ 2-diabetes verkar den genomsnittliga minskningen av A1C med NESINA vara relaterad till graden av A1C-förhöjning vid baseline.

NESINA hade liknande förändringar från baseline i serumlipider jämfört med placebo.

Patienter med otillräcklig glykemisk kontroll genom kost och motion

Totalt 1 768 patienter med typ 2-diabetes deltog i tre dubbelblinda studier för att utvärdera effekten och säkerheten hos NESINA hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll genom kost och motion.Alla tre studierna hade en fyraveckors, enkelblind, placeboinspelningsperiod som följdes av en 26 veckors randomiserad behandlingsperiod. Patienter som inte uppnådde de specificerade hyperglykemiska målen under de 26 veckornas behandlingsperioder fickglykemisk räddningsbehandling.

I en 26 veckors dubbelblind, placebokontrollerad studie randomiserades totalt 329 patienter (genomsnittligt utgångsvärde för A1C = 8 %) till att få NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg eller placebo en gång dagligen. Behandling med NESINA 25 mg resulterade i statistiskt signifikanta förbättringar från baslinjen av A1C och fast plasmaglukos (FPG) jämfört med placebo vid vecka 26 (tabell 3). Totalt 8 % av patienterna som fick NESINA 25 mg och 30 % av dem som fick placebo behövde glykemisk räddningsbehandling.

Förbättringarna i A1C påverkades inte av kön, ålder eller kroppsmasseindex (BMI) i utgångsläget.

Den genomsnittliga förändringen i kroppsvikt med NESINA var likartad med placebo.

Tabell 3: Glykemiska parametrar vid vecka 26 i enPlacebo-kontrollerad monoterapistudie med NESINA*

I en 26-veckors, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie, vid totalt 655 patienter (genomsnittligt A1C vid baslinjen = 8.8 %) randomiserades till att fåNESINA 25 mg enbart, pioglitazon 30 mg enbart, NESINA 12,5 mg med pioglitazon30 mg eller NESINA 25 mg med pioglitazon 30 mg en gång dagligen. Samtidig administrering av NESINA 25 mg med pioglitazon 30 mg resulterade i statistiskt signifikanta förbättringar från baslinjen av A1C och FPG jämfört med enbart NESINA 25 mg och enbart topioglitazon 30 mg (tabell 4). Totalt 3 % av de patienter som fick NESINA25 mg administrerat tillsammans med pioglitazon 30 mg, 11 % av de som fick NESINA 25 mg ensamt och 6 % av de som fick pioglitazon 30 mg ensamt krävde glykemisk räddning.

Förbättringarna i A1C påverkades inte av kön, ålder eller BMI vid baslinjen.

Den genomsnittliga ökningen av kroppsvikten var likartad mellanpioglitazon ensamt och NESINA när det administrerades tillsammans med pioglitazon.

Tabell 4: Glykemiska parametrar vid vecka 26 i en aktiv-kontrollerad studie av NESINA, pioglitazon och NESINA i kombination med pioglitazon*

I en 26 veckor lång, dubbelblind, placebokontrollerad studie, med totalt 784 patienter som var otillräckligt kontrollerade med enbart diet och motion (genomsnittlig baslinje A1C = 8.4 %) randomiserades till en av sju behandlingsgrupper: placebo; metformin HCl 500 mg eller metformin HCl 1000 mg två gånger dagligen; NESINA 12,5 mg två gånger dagligen; NESINA 25 mg dagligen; eller NESINA 12,5 mg i kombination med metformin HCl500 mg eller metformin HCl 1000 mg två gånger dagligen. Båda behandlingsarmarna för samtidig administrering (NESINA 12,5 mg + metformin HCl 500 mg och NESINA 12,5 mg + metformin HCl 1000 mg) resulterade i statistiskt signifikanta förbättringar av A1C och FPG jämfört med deras respektive individuella alogliptin- och metforminkomponentregimer (tabell 5). Behandlingsarmarna med samtidig administrering visade förbättringar av två timmars postprandial glukos (PPG) jämfört med enbart NESINA eller enbart metformin (tabell 5). Totalt 12,3 % av patienterna som fick NESINA 12,5 mg + metformin HCl 500 mg, 2,6 % av patienterna som fick NESINA 12,5 mg + metformin HCl 1000 mg, 17,3 % av patienterna som fick NESINA 12,5 mg, 22,9 % av patienterna som fick metformin HCl500 mg, 10,8 % av patienterna som fick metformin HCl 1000 mg och 38,7 % av patienterna som fick placebo behövde glykemisk räddning.

Förbättringar i A1C påverkades inte av kön, ålder, ras eller BMI i utgångsläget. Den genomsnittliga minskningen av kroppsvikt var likartad mellan enbart metformin och NESINA när det administrerades tillsammans med metformin.

Tabell 5: Glykemiska parametrar vid vecka 26 för NESINAoch metformin ensamt och i kombination hos patienter med typ 2-diabetes

Kombinationsbehandling

Tilläggsbehandling till metformin

Totalt 2081 patienter med typ 2-diabetes deltog i två 26 veckor långa, dubbelblinda, placebokontrollerade studier för att utvärdera effekten och säkerheten av NESINA som tilläggsbehandling till metformin. I båda studierna var patienterna otillräckligt kontrollerade på metformin i en dos på minst 1500 mg per dag eller i den högsta tolererade dosen. Alla patienter deltog i en fyra veckor lång, enkelblind placeboinspelningsperiod före randomisering. Patienter som inte lyckades uppnå förspecificerade hyperglykemiska mål under de 26 veckornas behandlingsperioder fick glykemisk räddningsbehandling.

I den första 26 veckors placebokontrollerade studien randomiserades totalt 527 patienter som redan stod på metformin (genomsnittligt utgångsvärde för A1C = 8 %) till att få NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg eller placebo. Patienterna bibehölls på en stabil metformindos (medeldos = 1700 mg) under behandlingsperioden.NESINA 25 mg i kombination med metformin resulterade i statistiskt signifikanta förbättringar från baslinjen i A1C och FPG vid vecka 26, jämfört med placebo (tabell 6). Totalt 8 % av patienterna som fick NESINA 25 mg och 24 % av patienterna som fick placebo krävde glykemisk räddning.

Förbättringarna i A1C påverkades inte av kön, ålder, BMI vid baslinjen eller metformindos vid baslinjen.

Den genomsnittliga minskningen av kroppsvikt var likartad mellanNESINA och placebo när det gavs i kombination med metformin.

Tabell 6: Glykemiska parametrar vid vecka 26 i en placebokontrollerad studie av NESINA som tilläggsbehandling till metformin*

I den andra 26 veckor långa, dubbelblinda, placebokontrollerade studien fick sammanlagt 1 554 patienter som redan stod på metformin (genomsnittligt A1C vid baslinjen = 8.5 %)randomiserades till en av 12 dubbelblinda behandlingsgrupper: placebo; 12,5 mg eller 25 mg enbart NESINA; 15 mg, 30 mg eller 45 mg enbart pioglitazon; eller 12,5 mg eller 25 mg NESINA i kombination med 15 mg, 30 mg eller 45 mg pioglitazon.Patienterna bibehölls på en stabil dos metformin (medeldos = 1 700 mg)under behandlingsperioden. Samtidig administrering av NESINA och pioglitazon gav statistiskt signifikanta förbättringar av A1C och FPG jämfört med placebo, med enbart NESINA eller med enbart pioglitazon när det lades till bakgrundsbehandling med metformin (tabell 7, figur 3). Dessutom var förbättringarna från A1C vid baslinjen jämförbara mellan enbart NESINA och enbart pioglitazon (15 mg, 30 mg och 45 mg)vid vecka 26. Totalt 4 %, 5 % eller 2 % av patienterna som fick NESINA 25 mg med 15 mg, 30 mg eller 45 mg pioglitazon, 33 % av patienterna som fick placebo, 13 % av patienterna som fick NESINA 25 mg och 10 %, 15 % eller 9 % av patienterna som fick pioglitazon 15 mg, 30 mg eller 45 mg ensamt behövde glykemisk räddning.

Förbättringar i A1C påverkades inte av kön, ålder eller baseline BMI.

Den genomsnittliga ökningen av kroppsvikt var likartad mellanpioglitazon ensamt och NESINA när det administrerades tillsammans med pioglitazon.

Tabell 7: Glykemiska parametrar i en 26-veckors studie avNESINA, pioglitazon och NESINA i kombination med pioglitazon när det läggs tillmetformin*

Figur 3: Förändring från baslinjen i A1C vid vecka 26 medNESINA och Pioglitazon ensamt och NESINA i kombination med Pioglitazon när det läggs till Metformin

Add-on Therapy To A Thiazolidinedione

I en 26 veckors, placebokontrollerad studie, totalt 493 patienter som var otillräckligt kontrollerade på en thiazolidinedion ensam eller i kombination med metformin eller en sulfonylurea (10 mg) (genomsnittligt utgångsvärde för A1C = 8 %) randomiserades för att få NESINA 12.5 mg, NESINA 25 mg eller placebo. Patienterna bibehölls på en stabil dos pioglitazon (medeldos = 30 mg) under behandlingsperioden; de som också tidigare behandlats med metformin (medeldos = 2000 mg) eller sulfonureid (medeldos = 10 mg) före randomiseringen bibehölls på kombinationsbehandlingen under behandlingsperioden. Alla patienter deltog i en fyra veckor lång, enkelblind placeboinspelningsperiod före randomiseringen. Patienter som inte lyckades uppnå förspecificerade hyperglykemiska mål under den 26 veckor långa behandlingsperioden fick glykemisk räddningsbehandling.

Tillägget av NESINA 25 mg en gång dagligen till pioglitazonbehandling resulterade i statistiskt signifikanta förbättringar från baslinjen i A1C och FPG vid vecka 26, jämfört med placebo (tabell 8). Totalt 9 % av de patienter som fick NESINA 25 mg och 12 % av de patienter som fick placebo behövde glykemisk räddning.

Förbättringarna i A1C påverkades inte av kön, ålder, BMI vid baslinjen eller pioglitazondos vid baslinjen.

Kliniskt meningsfulla minskningar av A1C observerades med NESINA jämfört med placebo oavsett om försökspersonerna fick samtidig metformin- eller sulfonylureabehandling (-0,2 % placebo mot – 0,9 % NESINA)eller enbart pioglitazon (0 % placebo mot -0,52 % NESINA).

Den genomsnittliga ökningen av kroppsvikten var likartad mellanNESINA och placebo när det gavs i kombination med pioglitazon.

Tabell 8: Glykemiska parametrar i en 26 veckors,placebokontrollerad studie av NESINA som tilläggsbehandling till pioglitazon*

Add-on kombinationsbehandling med pioglitazon och metformin

I en 52 veckor lång, aktiv-komparatorstudie, fick sammanlagt 803 patienter som var otillräckligt kontrollerade (genomsnittligt A1C vid baslinjen = 8.2 %) på en aktuell behandling med pioglitazon 30 mg och metformin minst 1 500 mg per dag eller i högsta tolererade dos randomiserades till att antingen få tillägg av NESINA25 mg eller titrering av pioglitazon 30 mg till 45 mg efter en fyra veckors, enkelblind placeboinledningsperiod. Patienterna bibehölls på en stabil metformindos (medeldos = 1 700 mg). Patienter som inte lyckades uppnå förspecificerade hyperglykemiska mål under den 52 veckor långa behandlingsperioden fick glykemisk räddningsterapi.

I kombination med pioglitazon och metformin visade sig NESINA 25 mg vara statistiskt överlägset när det gällde att sänka A1C och FPG jämfört med titrering av pioglitazon från 30 mg till 45 mg vid vecka 26 och vid vecka 52 (tabell 9; resultaten visas endast för vecka 52). Totalt 11 % av patienterna i behandlingsgruppen för NESINA 25 mg och 22 % av patienterna i upptitreringsgruppen för pioglitazon krävde glykemisk räddning.

Förbättringar i A1C påverkades inte av kön, ålder,ras eller BMI vid baslinjen.

Den genomsnittliga ökningen av kroppsvikten var likartad i båda behandlingsarmarna.

Tabell 9: Glykemiska parametrar i en 52 veckors, aktivt kontrollerad studie av NESINA som tilläggsbehandling i kombination med metformin och pioglitazon*

Tilläggsbehandling till en sulfonylurea

I en 26 veckors, placebokontrollerad studie, fick sammanlagt 500 patienter som var otillräckligt kontrollerade på en sulfonylurea (medelvärdet för A1C vid baslinjen = 8.1 %)randomiserades till att få NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg eller placebo. Patienterna bibehölls på en stabil dos glyburid (medeldos = 10 mg) under behandlingsperioden. Alla patienter gick in i en fyra veckors, enkelblind, placeborun-in period före randomisering. Patienter som inte lyckades uppnå förspecificeradehyperglykemiska mål under den 26 veckor långa behandlingsperioden fick glykemisk räddningsbehandling.

Tillägget av NESINA 25 mg till glyburidbehandlingen resulterade i statistiskt signifikanta förbättringar från baslinjen i A1C vid vecka 26 jämfört med placebo (tabell 10). Förbättringar i FPG som observerades medNESINA 25 mg var inte statistiskt signifikanta jämfört med placebo. Totalt 16 % av patienterna som fick NESINA 25 mg och 28 % av dem som fick placebo behövde glykemisk räddning.

Förbättringar i A1C påverkades inte av kön, ålder, BMI vid baslinjen eller glyburiddos vid baslinjen.

Den genomsnittliga förändringen i kroppsvikt var likartad mellan NESINA och placebo när det gavs i kombination med glyburid.

Tabell 10: Glykemiska parametrar i en 26 veckors, placebokontrollerad studie av NESINA som tilläggsbehandling till glyburid*

Add-on Therapy To Insulin

I en 26 veckors, placebokontrollerad studie, fick sammanlagt 390patienter som var otillräckligt kontrollerade på insulin ensamt (42 %) eller i kombination med metformin (58 %) (genomsnittlig utgångsnivå A1C = 9.3 %) randomiserades till att få NESINA12,5 mg, NESINA 25 mg eller placebo. Patienterna bibehölls på sin insulinregim (medeldos = 55 IE) vid randomiseringen och de som tidigare behandlats med insulin i kombination med metformin (medeldos = 1 700 mg) före randomiseringen fortsatte med kombinationsregimen under behandlingsperioden.Patienterna gick in i studien med kort-, medel- eller långverkande (basal)insulin eller förblandat insulin. Patienter som inte lyckades uppnå förspecificeradehyperglykemiska mål under den 26 veckor långa behandlingsperioden fick glykemisk räddningsterapi.

Tillägget av NESINA 25 mg en gång dagligen till insulinbehandling resulterade i statistiskt signifikanta förbättringar från baslinjen i A1C och FPG vid vecka 26, jämfört med placebo (tabell 11). Totalt 20 % av patienterna som fick NESINA 25 mg och 40 % av dem som fick placebo krävdeglykemisk räddning.

Förbättringarna i A1C påverkades inte av kön, ålder,BMI vid baslinjen eller insulindos vid baslinjen. Kliniskt meningsfulla minskningar av A1C observerades med NESINA jämfört med placebo oavsett om försökspersonerna fick samtidig behandling med metformin och insulin (-0,2 % placebo jämfört med -0,8 % NESINA) eller enbart insulin (0,1 % placebo jämfört med -0,7 % NESINA).

Den genomsnittliga ökningen av kroppsvikten var likartad mellanNESINA och placebo när det gavs i kombination med insulin.

Tabell 11: Glykemiska parametrar i en 26-veckors,placebokontrollerad studie av NESINA som tilläggsbehandling till insulin*

Kardiovaskulär säkerhetsstudie

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad kardiovaskulär utfallsstudie (EXAMINE) genomfördes för att utvärdera den kardiovaskulära risken med NESINA. I studien jämfördes risken för allvarliga negativa kardiovaskulära händelser (MACE) mellan NESINA (N=2701) och placebo (N=2679) när det lades till standardbehandlingar för diabetes och aterosklerotisk kärlsjukdom (ASCVD).Studien var händelsestyrd och patienterna följdes tills ett tillräckligt antal primära händelser inträffade.

Att vara berättigad till behandling var vuxna personer med typ 2-diabetes som hade otillräcklig glykemisk kontroll vid baslinjen (t.ex, HbA1c >6,5 %) och som hade varit inlagda på sjukhus för ett akut kranskärlssyndrom (t.ex. akut hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris som krävde sjukhusvistelse) 15 till 90 dagar före randomiseringen. Dosen av NESINA baserades på uppskattad njurfunktion vid baseline enligt rekommendationer för dosering och administrering . Den genomsnittliga tiden mellan en akut kranskärlshändelse och randomisering var cirka 48 dagar.

Medelåldern i populationen var 61 år. De flesta patienterna var män (68 %), kaukasiska (73 %) och rekryterades utanför USA (86 %). Asiatiska och svarta patienter utgjorde 20 % respektive 4 % av den totala populationen. Vid randomiseringstillfället hade patienterna diagnostiserats med diabetes mellitus typ 2 i cirka 9 år, 87 % hade tidigare haft hjärtinfarkt och 14 % var rökare. Hypertoni (83 %)och nedsatt njurfunktion (27 % med ett eGFR ≤60 ml/min/1,73 m²) var vanligt förekommande samsjuklighet. Användningen av läkemedel för att behandla diabetes (t.ex. metformin73 %, sulfonylurea 54 %, insulin 41 %) och ASCVD (t.ex. statin 94 %, aspirin 93 %, blockerare av renin-angiotensinsystemet 88 %, betablockerare 87 %) var likartad mellan patienter som randomiserats till NESINA och placebo vid baslinjen. Under studien kunde läkemedel för behandling av diabetes och ASCVD justeras för att säkerställa att vården av dessa tillstånd följde de standardiserade vårdrekommendationerna enligt lokala riktlinjer.

Den primära slutpunkten i EXAMINE var tiden till första förekomsten av en MACE definierad som en sammansättning av kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt (MI) eller icke-dödlig stroke. Studien var utformad så att en förspecificerad riskmarginal på 1,3 för riskförhållandet för MACE inte kunde uteslutas. Den genomsnittliga exponeringen för studieläkemedlet var 526 dagar och 95 % av patienterna följdes till studiens slut eller dödsfall.

Tabell 12 visar studieresultaten för den primära MACE-sammansatta slutpunkten och varje komponents bidrag till den primära MACE-sammansatta slutpunkten. Den övre gränsen för konfidensintervallet var 1,16 och uteslöt en riskmarginal som var större än 1,3.

Tabell 12: Patienter med MACE i EXAMINE

Den Kaplan-Meier-baserade kumulativa händelsesannolikheten presenteras i figur 4 för tiden fram till den första förekomsten av den primära MACE-sammansatta slutpunkten per behandlingsarm. Kurvorna för placebo och NESINA överlappar varandra under hela studiens längd. Den observerade incidensen av MACE var högst inom de första 60 dagarna efter randomisering i båda behandlingsarmarna (14,8 MACE per 100 PY), minskade från dag 60 till slutet av det första året (8,4 per 100 PY) och var lägst efter ett års uppföljning (5,2 per 100 PY).

Figur 4: Observerad kumulativ frekvens av MACE i EXAMINE

Frekvensen av dödsfall av alla orsaker var likartad mellan behandlingsarmarna med 153 (3,6 per 100 PY) noterade bland patienter som randomiserats till NESINA och173 (4,1 per 100 PY) bland patienter som randomiserats till placebo. Totalt 112 dödsfall (2,9 per 100 PY) bland patienter med NESINA och 130 bland patienter med placebo (3,5 per 100 PY) bedömdes som kardiovaskulära dödsfall.