Manejo normal (renal) de las proteínas de cadena ligera

Las cadenas ligeras (peso molecular 22,000 d) son polipéptidos sintetizados por las células plasmáticas y ensamblados con las cadenas pesadas para formar las distintas clases de inmunoglobulinas, por ejemplo, la inmunoglobulina G (IgG), la inmunoglobulina M (IgM) y la inmunoglobulina A (IgA). Las células plasmáticas producen normalmente un ligero exceso de cadenas ligeras que son excretadas o catabolizadas por el riñón.

Las cadenas ligeras se dividen en 2 clases principales basadas en la secuencia de aminoácidos en la porción constante de la cadena polipeptídica y se designan como kappa y lambda. Éstas se dividen a su vez en al menos 10 subtipos (4 kappa y 6 lambda) basados en la secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena polipeptídica. Las inmunoglobulinas individuales tienen cadenas ligeras kappa o lambda, pero no ambas.

Las cadenas ligeras kappa suelen existir como monómeros (22.000 d) y, por tanto, son lo suficientemente pequeñas como para ser filtradas a través del glomérulo, pero pueden existir como dímeros. Las cadenas ligeras lambda suelen existir como dímeros (44.000 d) y, por tanto, es menos probable que se filtren y aparezcan en la orina. A veces, las cadenas ligeras de tipo kappa o lambda pueden formar tetrámeros (88.000 d), que no se filtran, y un paciente puede tener proteinemia de cadenas ligeras sin proteinuria de cadenas ligeras.

El riñón es el principal lugar de metabolismo de las proteínas de cadena ligera. Las proteínas de cadena ligera filtradas, reabsorbidas por las células tubulares proximales a través de los receptores tándem megalina/cubilina, son catabolizadas por enzimas lisosomales. Este proceso es extremadamente eficaz, y normalmente sólo aparece en la orina una cantidad ínfima de proteínas de cadena ligera.

El metabolismo (catabolismo) de estas proteínas de cadena ligera filtradas depende de la función normal de las células tubulares proximales, y el daño a estas células puede dar lugar a una mayor excreción de proteínas de cadena ligera en la orina. Por lo tanto, las proteínas de cadena ligera aparecen en la orina en altas concentraciones, ya sea cuando la producción de proteínas de cadena ligera está marcadamente aumentada o cuando se excede la capacidad de los túbulos proximales para reabsorber toda la proteína filtrada.

Las cadenas ligeras glomerulopáticas (G-LC) interactúan con las células mesangiales y alteran la homeostasis mesangial de 2 maneras diferentes, dependiendo de si la G-LC proviene de un paciente con LCCDD o amiloidosis. Por el contrario, las cadenas ligeras tubulopáticas (T-LC) procedentes de pacientes con nefropatía por mieloma no interactúan significativamente con las células mesangiales y no alteran la homeostasis mesangial. Algunas de estas cadenas ligeras son tóxicas para las células del túbulo proximal e inducen citoquinas inflamatorias/proinflamatorias que pueden contribuir a la enfermedad renal en el mieloma.

Las proteínas de cadena ligera pueden manifestarse en la orina debido a lo siguiente:

• Proteinuria asintomática de cadenas ligeras
• Disfunción tubular proximal (es decir, síndrome de Fanconi)
• Enfermedad de depósito de cadenas ligeras (es decir, glomeruloesclerosis nodular o, raramente, glomerulonefritis)
• Nefropatía por colada
• Amiloidosis

El punto isoeléctrico (pI) de la cadena ligera puede ser un determinante importante de su potencial para inducir daño renal. Las proteínas con un pI relativamente alto (> 5,8-6) parecen estar más relacionadas con la insuficiencia renal. Estas cadenas ligeras tienen una carga catiónica en el pH ácido de la orina en la nefrona distal. Esto les permite interactuar con la mucoproteína aniónica Tamm-Horsfall, formando así cilindros de obstrucción. Sin embargo, algunos investigadores no han podido confirmar la correlación entre la nefrotoxicidad y el IP de las proteínas de cadena ligera.

Síndrome de Fanconi (disfunción tubular proximal)

El síndrome de Fanconi es una disfunción generalizada del túbulo proximal que da lugar a grados variables de pérdida de fosfato, glucosa, aminoácidos y bicarbonato por el túbulo proximal. Puede presentarse como un trastorno hereditario (en niños) o como una forma adquirida. Las formas adquiridas en adultos suelen estar asociadas a paraproteinemias.

Las proteínas de cadena ligera se catabolizan en los túbulos proximales, y su aclaramiento varía de forma inversa al aclaramiento de creatinina. El aumento de la concentración de cadenas ligeras ejerce un efecto tóxico sobre la función tubular renal; dependiendo del lugar de acción, esto puede dar lugar a lo siguiente:

• Síndrome de Fanconi (disfunción tubular proximal)
• Acidosis tubular renal distal
• Diabetes insípida nefrogénica

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Enfermedad por depósito de cadenas ligeras

La enfermedad por depósito de cadenas ligeras (LCDD) es una enfermedad sistémica causada por la sobreproducción y el depósito extracelular de cadenas ligeras monoclonales.

La deposición no significa patogenicidad. Lin y Gallo han descrito una deposición de cadenas ligeras similar a la de la LCDD por IF, pero sin depósitos granulares densos en la membrana basal tubular o con depósitos escasos, sin lesiones glomerulares ni engrosamiento de la membrana basal tubular. Por lo tanto, la tinción de IF de la LC por sí sola no debe considerarse un criterio suficiente para el diagnóstico de la MIDD que está asociada a la fibrosis local.

En aproximadamente el 80% de los casos, estos depósitos están compuestos por cadenas ligeras kappa, en lugar de lambda, y son granulares, y no forman fibrillas o láminas beta-plegadas y son negativos para la tinción de rojo Congo, la tioflavina T o la proteína amiloidea sérica (SAP). En este trastorno se deposita la región constante de la cadena ligera de la inmunoglobulina, en comparación con las fibrillas del amiloide AL que se derivan de la región variable de las cadenas ligeras.

La patogénesis de la glomeruloesclerosis en la LCDD no está del todo clara, pero las cadenas de Ig patogénicas estimulan a las células mesangiales a secretar componentes de la matriz extracelular a través de factores de crecimiento, especialmente el factor de crecimiento transformante-beta, que actúan como un autocoide y promueven que las células produzcan proteínas de la matriz, como el colágeno tipo IV, la laminina, la fibronectina y la tenascina.

Riñón de mieloma (nefropatía de molde)

Más del 50% de los pacientes con mieloma múltiple mueren de insuficiencia renal, y un gran número de estas muertes se atribuyen erróneamente al llamado riñón de mieloma. Sin embargo, el riñón de mieloma es sólo una de las diversas causas de disfunción renal en pacientes con mieloma múltiple, en los que se observan específicamente cilindros proteináceos que obstruyen los túbulos distales y los conductos colectores.

Los factores que podrían contribuir a la nefropatía por cilindros del mieloma son los siguientes:

1. La toxicidad directa de las cadenas ligeras intactas para las células tubulares (en comparación con el depósito de fragmentos de cadenas ligeras en la enfermedad de depósito de cadenas ligeras o la amiloidosis)
2. La formación de complejos proteicos en la nefrona distal
3. El pH del líquido tubular
4. Una reducción del flujo plasmático renal y de la tasa de filtración glomerular (es decir, disminución del flujo de orina)
5. Anormalidades electrolíticas sistémicas (p. ej., hipercalcemia, hiperuricemia, hiperviscosidad y deshidratación)

El uso concomitante de cualquiera de los siguientes puede precipitar una lesión renal aguda:

• Agentes de radiocontraste
• Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos
• Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina-inhibidores de la enzima convertidora o bloqueadores de los receptores de angiotensina

Amiloidosis

Adams probablemente reconoció la asociación de amiloidosis y mieloma múltiple en 1872, pero Magnus-Levy sugirió una relación entre la proteinuria de Bence Jones (BJP) y la amiloidosis en 1931.

En 1971, Glenner et al demostraron que las fibrillas amiloides de un paciente con amiloidosis primaria tenían una secuencia de aminoácidos casi idéntica a la porción variable de las cadenas ligeras monoclonales (es decir, las proteínas de Bence Jones) y que las fibrillas amiloides podían crearse a partir de las proteínas de Bence Jones, estableciendo un vínculo definitivo entre las cadenas ligeras de inmunoglobulina y un tipo de amiloide.

El amiloide no es una sustancia única, sino una familia de glicoproteínas complejas de composición variable que sufren una transformación (misfolding) para formar fibrillas beta-plegadas. Los amiloides tienen una ultraestructura característica común (fibrillas no ramificadas de 7,5-10 nm de ancho y de longitud indefinida) y propiedades tintoriales (birrefringencia verde cuando se tiñe con rojo Congo y fluorescencia amarilla-verde intensa con tioflavina T) y se unen al amiloide sérico P (SAP). Se reconocen varias formas de amiloidosis en función de la naturaleza de la proteína precursora.

Las cadenas ligeras de inmunoglobulina son el componente principal de estas proteínas, que se encuentra en pacientes con amiloidosis primaria y mieloma múltiple. De los pacientes con mieloma múltiple, el 6-24% desarrolla amiloidosis. Por el contrario, entre los pacientes que presentan amiloidosis primaria (AL), una proporción sustancial tiene, o acaba desarrollando, una discrasia de células plasmáticas con plasmocitosis en la médula ósea, cadenas ligeras de inmunoglobulina en el suero y proteínas de Bence-Jones.

Amiloide AA (SAA)

El componente principal del amiloide AA es una proteína formada por 76 aminoácidos con un peso molecular de 8500 d que no está relacionada con las inmunoglobulinas. Este tipo se encuentra en pacientes con amiloidosis secundaria asociada a infecciones crónicas o afecciones inflamatorias, como la artritis reumatoide, la sífilis y la osteomielitis crónica.

Transtiretina (TTR; prealbúmina)

Se trata de transtiretina de tipo salvaje o no mutada en la amiloidosis senil y de una forma mutada en la amiloidosis familiar.

Beta-2 microglobulina en la amiloidosis relacionada con la diálisis

Los factores que determinan una deposición fibrilar o granular de una cadena ligera monoclonal dada no están claros y parecen depender de las propiedades bioquímicas o de las cadenas ligeras y de si están intactas o en fragmentos. Se ha demostrado que las cadenas ligeras se autoasocian para formar agregados de alto peso molecular que se depositan en los tejidos con o sin formación de fibrillas. La carga neta de la proteína puede ser un determinante importante del potencial amiloidogénico.

Los estudios en modelos animales y los estudios in vitro de amiloidosis secundaria (AA) sugieren que en respuesta a una lesión crónica, los monocitos se activan y liberan interleucina 1, que actúa en el hígado para inducir la síntesis de una proteína precursora designada como amiloide sérico (SAA). A continuación, los macrófagos degradan el SAA bajo la influencia de ciertos factores potenciadores, denominados cofactores, como el componente P del amiloide sérico (SAP), los glucosaminoglicanos y ciertas apolipoproteínas (E y J), y no está claro si estos cofactores se depositan durante la fibrilogénesis o después de un evento fibrógeno.