INTRODUCCIÓN

El diagnóstico de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) -una enfermedad cada vez más frecuente1- suele basarse en los datos clínicos y en los hallazgos ecocardiográficos2. Sin embargo, los errores en el diagnóstico de la ICC son relativamente frecuentes, especialmente en la situación de atención primaria y en las urgencias; de hecho, se cree que entre el 25% y el 50% de todos los diagnósticos clínicos de ICC pronunciados en estos entornos son incorrectos.3 En los últimos años, la determinación de los niveles de péptido natriurético cerebral (BNP y su fracción N-terminal conocida como NT-proBNP) se ha mostrado útil en el diagnóstico de la ICC. Estudios realizados en centros de atención primaria y en urgencias hospitalarias han confirmado la excelente precisión diagnóstica de estos marcadores4,5. Sin embargo, su determinación rutinaria aún no se ha generalizado; el coste de este procedimiento y las dudas aún no aclaradas por los trabajos experimentales parecen ser algunas de las principales razones6-12. Respecto a esto último, la mayoría de los estudios realizados en este ámbito han sido de carácter unicéntrico, y han implicado a centros seleccionados y a pacientes muy homogéneos -generalmente con función sistólica reducida10-12 (muy diferente del cuadro cotidiano de ICC visto en la práctica clínica). Además, ofrecen valores de corte que varían mucho entre sí y que dependen de la gravedad de la disnea sufrida, del entorno sanitario (urgencias hospitalarias u otros entornos) y de la edad del paciente. En el presente trabajo se presenta un estudio sobre la utilidad diagnóstica de la medición de los niveles de NT-proBNP en una población más heterogénea de pacientes, es decir, en una población más parecida a la que se observa en la práctica habitual. En el estudio participaron 12 hospitales españoles que representan diferentes niveles de atención sanitaria. Todos los pacientes se presentaron con disnea (de diferente gravedad) en los servicios de urgencias de los hospitales o en las consultas externas especializadas; algunos tenían la función sistólica preservada, otros mostraban una función sistólica reducida.

METODOS

Los sujetos del estudio fueron 247 pacientes consecutivos que se presentaron en los servicios de urgencias o en las consultas de cardiología o medicina interna de 12 hospitales españoles (véase el apéndice) con disnea de inicio reciente. Se excluyeron los pacientes con diagnóstico previo de insuficiencia cardiaca u otros problemas asociados a la disnea (normalmente enfermedad broncopulmonar significativa), así como aquellos con insuficiencia renal (en diálisis), y los que presentaban un síndrome coronario agudo en el momento de la presentación. Todos los pacientes incluidos pertenecían a las clases funcionales de disnea II, III o IV. A todos se les explicaron los objetivos del estudio y todos dieron su consentimiento para participar. Se extrajo sangre de todos los pacientes para determinar la concentración plasmática de NT-proBNP. El diagnóstico de ICC fue pronunciado finalmente por un médico especialista (que siempre fue “ciego” a las concentraciones de NT-proBNP detectadas) cuando se cumplían los criterios de la Sociedad Europea de Cardiología respecto a los síntomas clínicos y los resultados de la ecocardiografía Doppler2. Se examinó la historia clínica de cada paciente y todos se sometieron a una ecocardiografía Doppler, una exploración física y una radiografía de tórax antes de llegar a dicho diagnóstico. Para reducir la variabilidad diagnóstica entre centros, los médicos participantes celebraron una serie de reuniones con el objetivo de homogeneizar los criterios diagnósticos.

En las clínicas participantes, las muestras de sangre de los pacientes se tomaron entre las 08.00 y las 09.00 h; en el caso de los que se presentaron en urgencias, las muestras de sangre se tomaron en un momento adecuado de su visita, pero siempre antes de iniciar el tratamiento de la ICC. Las muestras se centrifugaron a 1.500 rpm y se almacenaron a 80oC hasta su análisis. Los niveles plasmáticos de NT-proBNP (pg/mL) se determinaron con un analizador Elecsys 1010 (Roche Diagnostics).

Se recogieron los datos demográficos, clínicos, analíticos y ecocardiográficos de cada paciente, se introdujeron en una base de datos y fueron analizados por una empresa independiente utilizando el software SAS v. 8.02 para Windows.

Los pacientes se dividieron en 2 grupos, aquellos con disnea debida a ICC y aquellos con disnea de origen no cardíaco. Los resultados de las variables medidas se expresaron como media ± desviación estándar (DE). Las variables cualitativas se compararon mediante la prueba de Χ2 y la prueba de McNemar para datos independientes y emparejados, respectivamente. Los niveles de NT-proBNP no mostraron una distribución normal, por lo que se compararon mediante la prueba de Mann-Whitney o de Wilcoxon (para datos independientes y emparejados, respectivamente). La prueba de Kruskal-Wallis se utilizó para comparar más de 2 grupos de datos no emparejados. Se elaboraron curvas de características operativas del receptor (ROC) para los valores de NT-proBNP en relación con el diagnóstico de ICC. La precisión diagnóstica se determinó calculando la sensibilidad, la especificidad y el poder predictivo positivo y negativo de los valores de corte del NT-proBNP. La significación se fijó en P

RESULTADOS

La edad media de los pacientes fue de 70±11 años; 131 (57%) eran hombres y 116 (43%) mujeres. Se diagnosticó insuficiencia cardíaca congestiva en 161 pacientes (65%); en los 86 restantes (35%), la disnea se debía a una causa no cardíaca. Entre los pacientes con ICC, el 44% pertenecía a la clase funcional II, otro 44% a la clase III y el 12% a la clase IV. Entre los que tenían disnea de origen no cardíaco, el 89% caía en la clase funcional II, el 8% en la clase III y el 3% en la clase IV; la causa principal de disnea en estos pacientes era la enfermedad broncopulmonar (57 pacientes ), seguida de la anemia (10 pacientes ), la ansiedad (8 pacientes ), la obesidad grave (7 pacientes ) y la disnea de origen multifactorial (edad, obesidad, sedentarismo, etc) (4 pacientes ).

Diferencias en los resultados clínicos, analíticos y de exploración física de los pacientes con y sin insuficiencia cardíaca congestiva

La tabla 1 muestra las características demográficas y los antecedentes médicos relevantes de los 2 grupos de pacientes. La edad de los pacientes con ICC fue significativamente mayor, sin diferencias con respecto al sexo. La prevalencia de factores de riesgo cardiovascular fue similar en ambos grupos, salvo una prevalencia ligeramente mayor de hiperlipidemia en los pacientes con disnea de origen no cardíaco (36% frente a 22%; p=0,02). La tabla 2 muestra los resultados de la exploración física de ambos grupos de pacientes. No se observaron diferencias significativas en cuanto al peso corporal, la altura o la presión arterial. La frecuencia cardíaca fue mayor en los pacientes diagnosticados de ICC (PPA

La tabla 3 muestra los principales resultados bioquímicos y analíticos. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a las concentraciones de hemoglobina, iones séricos o creatinina quinasa, aunque los pacientes con ICC tenían niveles más altos de azúcar en sangre y bilirrubina y una mayor concentración de creatinina sérica.

La tabla 4 muestra los resultados electrocardiográficos, radiográficos y ecocardiográficos de ambos grupos de pacientes. Los pacientes con ICC tenían con mayor frecuencia un electrocardiograma anormal (93% frente al 46%; P PPPP

Figura 2. Niveles medios de BNP N-terminal y NT-proBNP en plasma en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva según la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) (por encima o por debajo del 45%), y la presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda (HVI). NS indica no significativo.

La figura 3 muestra el área bajo la curva ROC para el NT-proBNP plasmático en relación con el diagnóstico de ICC. La media del área bajo la curva fue de 0,87±0,02 (intervalo de confianza del 95%, 0,82-0,91). El valor de corte del NT-proBNP de 1.335 pg/mL mostró una sensibilidad del 77%, una especificidad del 92%, un poder predictivo positivo del 94% y un poder predictivo negativo del 68% para el diagnóstico de ICC. Esto significa que el 94% de los pacientes con disnea que tenían un valor de NT-proBNP de >1335 pg/mL tenían ICC, aunque casi un tercio de los que tenían valores inferiores también tenían ICC. El valor de 76 pg/mL apareció como un valor de corte con un poder predictivo negativo muy alto. La sensibilidad de este valor para el diagnóstico de ICC fue del 98%, la especificidad del 16%, el poder predictivo positivo del 70% y el poder predictivo negativo del 93%. Así, los pacientes con disnea con valores de NT-proBNP de

Figura 3. Curva ROC para el valor diagnóstico del NT-proBNP. S indica sensibilidad; Sp, especificidad; PPP, poder predictivo positivo; NPP, poder predictivo negativo.

DISCUSIÓN

Es bien sabido que el diagnóstico de ICC realizado en los centros de atención primaria y en los servicios de urgencias es a menudo erróneo; de hecho, entre el 25% y el 50% de todos los diagnósticos de ICC pronunciados en dichos entornos son incorrectos.3 Una de las razones de ello es la escasa precisión diagnóstica de los síntomas, signos y hallazgos electrocardiográficos y radiológicos asociados a la ICC. Esto se confirma con los presentes resultados. En la tabla 2 se observa que sólo el 15% de los pacientes diagnosticados de ICC presentaban crepitaciones y que sólo el 26% presentaba un tercer ruido cardíaco. Aunque estos hallazgos son muy específicos para el diagnóstico de ICC (sólo se escucharon en el 1% y el 3% respectivamente de los pacientes con disnea de origen no cardíaco) su sensibilidad es muy baja. Lo contrario ocurre con los hallazgos radiográficos y electrocardiográficos, que tienen una mayor sensibilidad pero una especificidad muy baja. Otro motivo de tantos diagnósticos erróneos es el escaso acceso a equipos ecocardiográficos en el ámbito de las urgencias y la atención primaria, junto con los problemas en la interpretación de los resultados. Por ello, es muy importante que se disponga de nuevas técnicas diagnósticas fiables, sencillas y accesibles si queremos mejorar nuestra precisión en el diagnóstico de la ICC. Una de estas técnicas es la determinación de BNP y NT-proBNP en plasma. Varios estudios han demostrado la excelente precisión de estos marcadores bioquímicos en el diagnóstico de la ICC6-12 , lo que ha llevado a su inclusión en el algoritmo diagnóstico de la Sociedad Europea de Cardiología2 . Otros estudios han demostrado la importancia de estos péptidos en la determinación del pronóstico de los pacientes sometidos a un trasplante cardíaco,17 en la evaluación pronóstica de los síndromes coronarios agudos,18,19 e incluso en la de la estenosis aórtica.20

Sin embargo, a pesar de las evidencias sobre las ventajas de la determinación de los niveles de BNP y NT-proBNP, ésta no se practica ampliamente. En cierta medida, esto puede deberse a los costes que conlleva, pero también pueden influir las dudas y controversias que aún rodean los resultados de los estudios mencionados. La mayoría han sido estudios de un solo centro -a menudo con unidades de ICC especializadas y seleccionadas-, lo que naturalmente suscita dudas sobre si los resultados obtenidos son aplicables a una población más general de pacientes con ICC. En varios estudios, por ejemplo, sólo se incluyeron pacientes con disfunción sistólica10-12 –una condición que sólo se observa en el 50%-60% de los pacientes con ICC.1 Otra fuente de dudas para el clínico general es la diversidad de unidades utilizadas (ng/L, pg/mL, pmol/L),7-10 lo que hace que los valores de corte sean diferentes según las unidades en las que se expresen (recientemente, se ha llegado a un consenso de que deben utilizarse las unidades pg/mL). Otro posible problema es la variabilidad de los valores de corte recomendados por cada estudio (incluso cuando utilizan las mismas unidades); en función del peso corporal y la edad, los niveles de BNP y NT-proBNP pueden variar para un mismo grado de insuficiencia cardiaca y presión intraventricular.10 Además, los valores de corte recomendados son más bajos cuando estos péptidos se utilizan en el cribado de la ICC en la población general o en el ámbito de la atención primaria que en el de las urgencias cuando se trata de pacientes con disnea más grave.6,10-12

El presente trabajo trata de aclarar algunas de estas dudas al contar con un diseño multicéntrico en el que participan 12 hospitales españoles (que representan diferentes niveles asistenciales), al incluir a pacientes que acuden a los servicios de urgencias y a las consultas de cardiología o medicina interna con disnea de reciente comienzo y sin ninguna enfermedad previamente diagnosticada que pudiera dar lugar a dichos síntomas. La edad media de la población estudiada fue de 70 años, casi la mitad de los pacientes eran mujeres, la gravedad de la disnea era muy variable (el 44% de los pacientes estaban en clase funcional II, otro 44% en clase III y el 12% en clase IV), y la FEVI media era casi normal, del 49±18% (lo que significa que una buena proporción de los pacientes tenía la función sistólica preservada). La población estudiada era, pues, representativa de la población general de pacientes con ICC o disnea. Es importante destacar que los resultados parecen confirmar los hallazgos anteriores. Los niveles plasmáticos de NT-proBNP fueron significativamente mayores en los pacientes con ICC que en los que presentaban disnea de origen no cardíaco (figura 1), y mostraron una muy buena precisión diagnóstica (área bajo la curva ROC 0,87 0,02; IC del 95%, 0,82-0,91) (figura 3). El nivel de NT-proBNP aumentó con la gravedad de la disnea (figura 1), confirmando los resultados de otros estudios.6,10,11 Curiosamente, los valores de NT-proBNP fueron similares en pacientes con ICC y una FEVI superior o inferior al 45% (figura 2). Esto indica que los niveles de NT-proBNP son útiles en el diagnóstico de la ICC con función sistólica preservada. Además, los pacientes con un patrón diastólico ventricular alterado presentaban niveles de NT-proBNP significativamente más altos que los que tenían una función diastólica normal, algo que también se ha descrito en estudios anteriores.21

Otra característica interesante del presente estudio es que la precisión diagnóstica, aunque notable, fue algo menor que la registrada en otros estudios que incluían a pacientes más homogéneos. En el presente estudio, el área bajo la curva ROC fue de 0,87±0,02, mientras que en la mayoría de los demás estudios ha sido superior a 0,90.6-12 El valor de corte óptimo en el presente estudio fue de 1.335 pg/mL; esto se asoció a un poder predictivo negativo del 68%, mientras que en otros estudios esta cifra fue >90%. El poder predictivo positivo del nivel de NT-proBNP en la presente muestra fue muy elevado (94%). Esto significa que, en una población con las características de la presente muestra, casi todos (94%) los que se presentan en un servicio de urgencias o en una consulta externa con valores de NT-proBNP de >1335 pg/mL tienen ICC. Sin embargo, un 32% de los pacientes con valores inferiores también tienen ICC. Si se utiliza el valor de corte inferior de 76 pg/mL, casi el 100% de los pacientes con valores inferiores no tendrían ICC, aunque la especificidad de este valor de corte es muy baja. En un reciente estudio español con pacientes que acuden a urgencias con disnea de origen desconocido, Pascual et al22 encontraron un área bajo la curva (0,72) inferior a la del presente estudio, aunque estos autores obtuvieron un mayor poder predictivo negativo (92%). El punto de corte óptimo propuesto en este estudio anterior fue de 900 pg/mL.22 Como postula Bayés-Genís en el editorial que acompaña a este artículo, la determinación de los niveles de estos péptidos sería de mayor utilidad en los pacientes con disnea de origen dudoso, y de menor utilidad cuando los resultados de la exploración física y otros hallazgos iniciales apuntan claramente hacia una causa definitiva de disnea.23

CONCLUSIONES

La determinación de los niveles plasmáticos de NT-proBNP es muy importante en el diagnóstico de la ICC en la población general de pacientes con sospecha de ICC. Sin embargo, los presentes resultados muestran algunas diferencias con respecto a los resultados publicados anteriormente que incluían a pacientes más seleccionados. La precisión diagnóstica, aunque buena, fue algo inferior a la de los estudios anteriores, y parecen ser necesarios dos valores de corte, un valor de entrada de la ICC y un valor de salida de la ICC. Los presentes resultados muestran que el valor de corte óptimo es más eficaz para confirmar el diagnóstico de ICC (poder predictivo positivo muy alto) que para descartarlo (poder predictivo negativo más bajo, lo contrario de lo indicado en estudios anteriores). El hecho de que más de la mitad de los pacientes de la presente muestra tuvieran una FEVI del 45% o superior (es decir, la mayor parte de la población diagnosticada de ICC tenía una función sistólica preservada) puede haber influido en los presentes resultados; estudios recientes indican que los péptidos natriuréticos se asocian a diámetros ventriculares aumentados24. Por lo tanto, puede ser necesario estudiar el valor diagnóstico de la determinación de los niveles de NT-proBNP en pacientes con ICC con función sistólica preservada y reducida.

La principal limitación del presente estudio es que el tamaño de la muestra no permitió realizar un análisis de los diferentes grupos de edad, y los valores de corte pueden variar con la edad del paciente.25 Tampoco se pudo separar a los pacientes con disnea grave que acudieron a urgencias de aquellos con disnea menos grave que acudieron a las consultas externas. Además, no se pudo estudiar el efecto del peso corporal26 en los resultados. Sin embargo, los resultados confirman la utilidad diagnóstica de la determinación de los niveles de NT-proBNP en pacientes no seleccionados con sospecha de padecer ICC. La determinación de estos marcadores debería incluirse en la evaluación global de dichos pacientes, tal y como indican las recientes guías publicadas por la Sociedad Europea de Cardiología.2

APÉNDICE. CENTROS E INVESTIGADORES PARTICIPANTES

Hospital de Cruces (Vizcaya): P. Montes, I. Eguía, M. Rueda. Hospital Universitario de Elche: A. Jordá, F. García de Burgo, J. Luján, J.F. Sánchez. Hospital Reina Sofía (Córdoba): M. Anguita, S. Ojeda, C. Aguilera, T. Pérez. Hospital San Agustín de Avilés: G. Casares, I. Fernández, A. Fernández, R. Ventas. Hospital Clínico Universitario de Santiago: I. Gómez, D. López, F. Soto. Hospital Vall d’Hebron (Barcelona): J. Recio, E. Ruiz, J. Alegre, R. Segura. Hospital Virgen del Rocío (Sevilla): A. Martínez, C. Sevillano, D. Fatela. Hospital de Galdácano (Vizcaya): J. Zumalde, F. Izquierdo, I. Lecuona. Hospital Miguel Servet (Zaragoza): J. Povar, J.M. Franco, M. Sanz, A. García de Jalón. Hospital General Universitario de Valencia: F. Ridocci, P. Federico, V. Manzó. Hospital Clinico de Barcelona: E. Roig, J.L. Marín, O. Miró. Hospital Fundación Alcorcón (Madrid): E. Batlle, E. España, J. Jiménez.

*El apéndice contiene una lista de todos los investigadores españoles del Estudio Muticenter NT-proBNP-IC y de los hospitales participantes.

Este trabajo ha sido parcialmente financiado por una subvención de Roche Diagnostics.