Criterios de inclusión

Participarán los pacientes adultos que presenten pancreatitis aguda ingresados o derivados al servicio. Todos los ingresos agudos se examinan para detectar posibles participantes en el ensayo. Los criterios de inclusión son los siguientes:

1. Pacientes mayores de 18 años

2. Consentimiento informado válido

3. Diagnóstico de pancreatitis aguda que requiera dos de las tres características siguientes :

1. I.

   Dolor abdominal compatible con pancreatitis aguda (aparición aguda de un dolor epigástrico persistente e intenso que a menudo se irradia a la espalda)

2. II.

   Actividad de la lipasa sérica (o actividad de la amilasa) al menos tres veces mayor que el límite superior de la normalidad

3. III.

   Hallazgos característicos de pancreatitis aguda en la tomografía computarizada con contraste (CECT), la resonancia magnética (RM) o la ultrasonografía transabdominal

Criterios de exclusión

Los criterios de exclusión incluyen los siguientes :

1. Pacientes menores de 18 años

1. Comorbilidades que requieran una terapia antibiótica prolongada-como la endocarditis infecciosa

2. Pacientes gravemente inmunodeprimidos-como los que tienen el virus de la inmunodeficiencia humana y con un recuento de CD4 inferior a 200 células/mm3; pacientes neutropénicos (< 500 neutrófilos/mm3)

3. Pacientes con tratamiento inmunosupresor

4. Cirugía tiroidea previa

Intervención

La intervención es el uso de un algoritmo basado en la procalcitonina para guiar el uso de antibióticos. El algoritmo se presenta en la Tabla 1. En la Fig. 1 se muestra un diagrama de flujo del estudio. Los pacientes serán asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir la atención guiada por el algoritmo o la atención estándar. La aleatorización se estratificará según la vía de ingreso del paciente (derivación directa o terciaria).

Protocolo del brazo de intervención

Este protocolo se resume en la figura SPIRIT (Fig. 2). Los pacientes del brazo de intervención del ensayo están claramente identificados por una etiqueta del ensayo en las notas del caso y el kardex de medicamentos. La PCT basal se medirá al ingreso (día 0) y se seguirá el algoritmo. En el caso de los pacientes ingresados en la sala, la PCT se volverá a analizar de forma rutinaria el día 4 y el día 7 después del ingreso para aquellos pacientes que permanezcan en el hospital hasta estos puntos de tiempo. La venosección para el análisis de la PCT se llevará a cabo al mismo tiempo que la venosección para los análisis de sangre clínicos de rutina: no se requiere una venosección adicional para la medición de la PCT. Para los pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos, la PCT se medirá diariamente durante la fase aguda de su enfermedad.

Los pacientes que se vuelvan sintomáticos (en cualquier momento) por infección se someterán a la prueba de PCT y seguirán el algoritmo de PCT. Los pacientes clínicamente sintomáticos con una PCT baja no recibirán antibióticos. Si persiste la preocupación por la infección en los pacientes con una PCT baja, se repetirá la prueba a las 24 h. Los pacientes sintomáticos con una PCT elevada recibirán antibióticos de acuerdo con la política antibiótica de la Manchester University Foundation Trust. El algoritmo de la PCT se utilizará para guiar la continuación y la interrupción de los antibióticos. En los pacientes asintomáticos o sintomáticos con resultados microbiológicos positivos, es apropiado tratar los resultados microbiológicos positivos con antibióticos. La PCT debe medirse antes de iniciar los antibióticos. La medición de la PCT debe utilizarse para guiar el cese de la terapia, ya sea después de 48, 72 o 96 horas, según sea clínicamente apropiado. Para evitar la repetición de ciclos cortos de antibióticos, si el algoritmo desencadena el uso de antibióticos, se continuará el uso durante al menos 48 h y luego se volverá a medir la PCT. Si no hay evidencia clínica de infección en este punto, con esta segunda medición de la PCT por debajo del umbral, se suspenderá el uso de antibióticos. Si se han prescrito antibióticos fuera del algoritmo, la continuación del uso se discutirá con el cirujano consultor hepato-pancreato-biliar (HPB) bajo cuyo cuidado está el paciente o con el Investigador Jefe. Después de esta discusión, se puede suspender la terapia antibiótica. El mando clínico puede utilizarse para iniciar o suspender los antibióticos en situaciones de urgencia clínica. En ese caso, el clínico debe ser un cirujano consultor de HPB o un médico consultor de cuidados intensivos, y se documentará el motivo de la anulación. Si los pacientes se someten a procedimientos endoscópicos, radiológicos o quirúrgicos que normalmente se llevarían a cabo bajo la cobertura de la profilaxis antibiótica, es apropiado hacerlo sin la medición de la PCT. Si la profilaxis se combina con la terapia, entonces se activará la medición de la PCT para la interrupción.

Selección del umbral de corte de la PCT

Al igual que con otros biomarcadores de gravedad, la utilidad de la PCT se ve influida por el valor umbral elegido y por el momento y la precisión del ensayo. Aunque no existe un consenso absoluto sobre el valor de corte más apropiado para la identificación de la sepsis en la pancreatitis aguda, Mofidi et al. informan de un metaanálisis de ocho estudios que utilizan valores de corte de la PCT > 0,5 ng/ml. Junto con las recomendaciones de Schuetz et al. para los algoritmos de PCT en entornos de cuidados críticos, el umbral óptimo de PCT para este estudio es de 1,0 ng/ml.

Análisis de PCT

Se utilizará el inmunoensayo de PCT totalmente automatizado Elecys® BRAHMS (BRAHMS Assay; Roche Diagnostics Ltd, Rotkreutz, Suiza) para la determinación cuantitativa de la procalcitonina en suero.

Normas de atención general para todos los pacientes con pancreatitis aguda

La atención estándar seguirá las directrices actuales de la Asociación Internacional de Pancreatología/Asociación Americana del Páncreas (IAP/APA) para la atención de pacientes con pancreatitis aguda . Todos los aspectos de la atención, con la única excepción del uso de antibióticos, serán los mismos para los pacientes de ambos brazos del ensayo. Como la medición del PCT no se utiliza actualmente de forma regular en este u otros hospitales del NHS para los pacientes con pancreatitis aguda, el brazo de control representará la atención estándar actual. No habrá medición de procalcitonina en los pacientes asignados a este brazo.

Resultados

1. i)

   Medida de resultado primaria

La medida de resultado primaria será el resultado binario: si se produce el uso de antibióticos durante la estancia índice.

1. ii)

   Medidas de resultado secundarias

1. Punto final de seguridad de no inferioridad mortalidad por todas las causas

2. Días de uso de antibióticos (para los antibióticos iniciados durante la estancia índice) definidos como cualquier día (24-h) en que se prescribieron antibióticos en el cuadro de prescripción de medicamentos del paciente y se administraron

3. Infecciones clínicas definidas según los Centros de Control de Enfermedades

4. Nuevos aislamientos de bacterias multirresistentes (Clostridioides difficile, enterococo resistente a la vancomicina (ERV), Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), enterobacterias productoras de carbapenemasas (CPE))

5. Incidencia de bacteriemia por organismos multirresistentes

6. Infección de necrosis pancreática definida como resultado de una aspiración con aguja fina (FNA), evidencia radiológica de gas en una colección peripancreática o cultivos microbiológicos positivos de muestras quirúrgicas o post-mortem

7. Uso de intervención radiológica, endoscópica o quirúrgica

8. Supervivencia a los 90 días; Supervivencia en el tiempo hasta el evento (mortalidad) (Kaplan-Maier)

9. Duración de la estancia hospitalaria (en total y por nivel de cuidados: niveles de cuidados críticos II/III, cuidados en sala)

10. Reingreso en el hospital en las 6 semanas siguientes al inicio del episodio índice

11. Mortalidad relacionada con el episodio y causa

12. Calidad de vida evaluada mediante el cuestionario EQ-5D-5L, al al alta y a los 90 días

13. Análisis de costes (desde la perspectiva del SNS, incluyendo el uso de recursos de los pacientes hospitalizados)

1. iii)

   Medición de resultados

La medida de resultado primaria (de superioridad) será el uso de antibióticos (criterio de valoración binario: sí o no) durante la estancia índice. Los antibióticos prescritos antes del ingreso índice (del hospital de referencia o de la comunidad) se registrarán en el momento del ingreso, pero no se incluirán en el criterio de valoración primario.

Tamaño de la muestra

En base a los datos de auditoría actuales, el 60% de los pacientes ingresados con pancreatitis aguda reciben antibióticos . Un cambio absoluto del 20% en el uso de antibióticos sería una diferencia clínicamente importante. Este efecto de la intervención se ha observado en otros estudios que evalúan un algoritmo de procalcitonina para guiar el uso de antibióticos . Un estudio con una potencia del 80% y una significación del 5% (a dos bandas) requeriría 97 pacientes en cada brazo (194 pacientes en total). El estudio pretende reclutar a 200 pacientes. Asumiendo una tasa de mortalidad del 3,6% basada en los datos de auditoría de la unidad , el tamaño de la muestra proporciona un margen de no inferioridad del 6,6% para la medida de seguridad de la mortalidad global, asumiendo que no hay cambios en la mortalidad, una potencia del 80% y un IC del 95% (unilateral). Los ensayos aleatorios previos sobre el uso de un algoritmo de medición de la procalcitonina para guiar el uso de antibióticos en una serie de entornos clínicos, así como una Evaluación de Tecnologías Sanitarias, no han mostrado evidencia de daño de esta intervención . Sin embargo, como no ha habido ninguna evaluación previa de la procalcitonina en una población de pacientes con pancreatitis aguda, es útil incluir un resultado de seguridad secundario, siendo la mortalidad el factor más importante. La elección de un margen de no inferioridad del 6,6% es una elección pragmática basada en el tamaño de la muestra proyectada y la tasa de mortalidad poblacional estimada del 3,6%.

Proceso de consentimiento

Se obtendrá un consentimiento válido para todos los pacientes. Los procedimientos de consentimiento se regirán por el Reglamento de Medicamentos de Uso Humano (Ensayos Clínicos) (2004); Anexo 1, parte 5 y por el Reglamento de Medicamentos de Uso Humano (Ensayos Clínicos) Enmienda (Nº 2) de 2006, Nº 2984 . Cuando se disponga de ellos, se utilizarán servicios de traducción designados por el centro para aquellos pacientes que no puedan hablar o comprender el inglés (Archivos adicionales 1, 2, 3, 4, 5 y 6).

Consentimiento informado para pacientes con capacidad

Para los pacientes elegibles que posean capacidad mental, un miembro del equipo de investigación realizará la aproximación inicial y proporcionará una descripción verbal del estudio y de lo que implicará la participación. El paciente recibirá una hoja de información escrita y tendrá la oportunidad de hacer preguntas. Una vez respondidas sus preguntas, tendrá tiempo suficiente para considerar su participación; si está dispuesto a participar en el estudio, se le pedirá que firme el formulario de consentimiento.

Procedimientos de consentimiento para pacientes que carecen de capacidad

Como la pancreatitis aguda puede ser grave, causando una alteración del estado cognitivo del paciente o requiriendo sedación para facilitar el soporte avanzado de los órganos en cuidados intensivos, algunos participantes potenciales carecerán de capacidad para dar su consentimiento para la inscripción. Dichos pacientes pueden ser incluidos en este estudio de acuerdo con los siguientes procedimientos. En primer lugar, un clínico tratante que no forme parte del equipo del estudio evaluará la capacidad de un participante potencial para dar su consentimiento para la investigación. Si se confirma la falta de capacidad para consentir, se podrá obtener un consentimiento válido para la inscripción por parte del representante legal del paciente. Lo ideal es que este representante legal sea alguien que conozca al paciente y pueda juzgar si el paciente habría aceptado participar en este estudio. Este representante legal personal suele ser su pariente más cercano o alguien con quien tenga una relación significativa, y está dispuesto a participar en el proceso de consentimiento en nombre del paciente. Si un representante legal personal no está disponible, entonces el representante legal profesional del paciente puede proporcionar el consentimiento en su lugar. Éste será un clínico tratante independiente que no forme parte del equipo del estudio. Cuando un investigador sea también el profesional sanitario tratante, se pedirá a otro miembro del equipo de investigación, independiente de cualquier responsabilidad por la atención clínica de ese paciente, que haga el planteamiento inicial y/o busque el consentimiento de los participantes o de su representante legal. A los pacientes que se recuperen lo suficiente como para comprender la explicación del estudio se les pedirá su consentimiento para continuar con los procedimientos del estudio lo antes posible o se les ofrecerá la posibilidad de retirarse. Si el paciente opta por retirarse de los procedimientos del estudio, se le pedirá permiso para utilizar sus datos relacionados con el estudio y para recoger y utilizar los datos de los resultados. Para todos los participantes, se firmarán formularios de consentimiento por escrito, con su nombre y fechados personalmente por el paciente o por su representante legal y por el investigador que dirigió la conversación sobre el consentimiento. Se entregará una copia del formulario de consentimiento firmado y fechado al paciente y/o a su representante legal y se archivará otra copia en la historia clínica del paciente.

Retirada del consentimiento

Los pacientes pueden retirar su consentimiento de participación en cualquier momento después de la inscripción. No necesitan dar una razón y su atención clínica no se verá afectada. Los pacientes asignados al brazo de la procalcitonina no seguirán siendo sometidos a la monitorización del uso de antibióticos por parte de la PCT tras su retirada. Los datos proporcionados hasta el momento de la retirada se conservarán para su uso en los análisis.

La aleatorización

La aleatorización basada en la web será proporcionada por la Unidad de Ensayos Clínicos de la Universidad de Edimburgo (https://www.ed.ac.uk/usher/edinburgh-clinical-trials). La asignación será en una proporción de 1:1 a la atención rutinaria o guiada por algoritmos. La aleatorización se estratificará según la gravedad de la enfermedad (leve o moderadamente grave/severa) y la vía de ingreso (si el paciente tiene o no su ingreso índice (primero) con pancreatitis aguda en el Manchester Royal Infirmary (directo) o es trasladado desde otro hospital (traslado terciario)). Se aplicará un tamaño de bloque aleatorio de 4, 6 u 8 a cada estrato. Los pacientes asignados a uno u otro brazo se identificarán mediante una etiqueta colocada en el interior y en el frente de las notas del caso, con etiquetas de copia utilizadas para las carpetas de la sala.

Recogida de datos

La recogida de datos utilizará un formulario de informe de casos (CRF) e incluirá datos verificables en la fuente a partir de los registros de los pacientes, incluidos los hallazgos de la prueba de procalcitonina y la lista de criterios de valoración primarios y secundarios. Los CRF se anonimizarán y no contendrán información individual identificable de los pacientes. Los datos a nivel de paciente se almacenarán por números de registro de cribado y de ensayo. Se registrarán datos sobre la cronología del episodio, incluyendo el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el ingreso, los días en el hospital de referencia para los traslados terciarios y el retraso desde el ingreso hasta la inscripción. Los pacientes que sean dados de alta y vuelvan a ingresar en un plazo de 6 semanas se considerarán como un reingreso por el mismo episodio de atención y se sumará el tratamiento. Los pacientes que vuelvan a ingresar estarán en el mismo brazo que su asignación original. El reingreso en otro lugar será una pregunta específica que se formulará en el seguimiento (normalmente a las 6 semanas y a los 90 días). A los pacientes dados de alta pero que posteriormente sean ingresados en otro lugar en un plazo de 6 semanas se les revisarán los historiales farmacéuticos siempre que sea posible y se resumirá el uso de antibióticos. El proceso del ensayo y la recopilación de datos están diseñados para ser mínimamente gravosos para los pacientes. Desde el punto de vista clínico, el período de seguimiento de 90 días completará la participación del paciente en el ensayo.

Almacenamiento y transferencia de datos

Las copias en papel de los CRF se almacenarán en un armario cerrado con llave en la oficina del investigador jefe dentro del Manchester University Foundation Trust. Estas copias se almacenarán durante 12 meses después de la finalización del ensayo y luego se destruirán.

Los datos se almacenarán al mismo tiempo en una base de datos protegida por contraseña, lo que permitirá la supervisión continua de la calidad y la integridad de los datos. Estos datos se almacenarán en un ordenador de sobremesa seguro que se mantendrá en la oficina del investigador principal.

La transferencia de datos anonimizados para su análisis se enviará electrónicamente sólo a las direcciones de correo electrónico del NHS y de la universidad como datos anonimizados protegidos por contraseña.

Plan de análisis

El análisis clínico y económico seguirá los principios de intención de tratar, como se detalla prospectivamente en un Plan de Análisis Estadístico. Los criterios de valoración se evaluarán mediante un modelo lineal general apropiado ajustado a los factores de estratificación; para el criterio de valoración primario, se empleará una regresión lineal general con enlace logit. Los valores perdidos se tratarán mediante imputación múltiple, tras haber explorado adecuadamente el mecanismo de omisión, y de acuerdo con las buenas prácticas. Los desequilibrios de la línea de base y la adherencia al protocolo se explorarán dentro de los análisis de sensibilidad.

El ensayo determinará si el uso de un algoritmo de procalcitonina reduce el uso de antibióticos durante la pancreatitis aguda. Actualmente, existe incertidumbre clínica sobre las directrices para reducir el uso de antibióticos en este grupo de pacientes, ya que se basa en pruebas indirectas. Por lo tanto, se ha seleccionado un diseño de superioridad, con la hipótesis nula de que el uso de antibióticos no cambia con el uso del algoritmo.

Se informará de la mortalidad por todas las causas en 90 días, el reingreso en 6 semanas, los eventos adversos (EA) y los eventos adversos graves (EA) y se comparará entre los dos grupos. La duración de la estancia hospitalaria se comunicará y comparará utilizando un método adecuado (según su distribución). Se informará de otros resultados secundarios utilizando estadísticas de resumen apropiadas.

La limpieza y el análisis de los datos correrán a cargo del estadístico del estudio. El análisis seguirá los principios de intención de tratar, con los pacientes analizados según la aleatorización e independientemente del uso real o el cumplimiento del algoritmo. Se hará todo lo posible por conservar e incluir a todos los pacientes que formen parte del ensayo. Los datos se analizarán utilizando la última versión de STATA (StataCorp).

El análisis económico se realizará desde la perspectiva del NHS, siguiendo principios y prácticas similares a las del análisis de los resultados clínicos. El análisis de los costes se limitará a la actividad hospitalaria, ya que ésta determinará predominantemente los costes del paciente durante el periodo de 90 días. Un análisis económico dentro del ensayo utilizará una modelización de regresión bivariada, ajustada, de los costes y de los años de vida ajustados a la calidad (AVAC), ajustada a las puntuaciones iniciales y a las variables de estratificación. Los análisis se presentarán como un plano de coste-efectividad incremental, como una curva de aceptabilidad de coste-efectividad y por beneficio monetario neto. También se proporcionará un análisis del valor esperado de la información perfecta (EVPI). Dado el plazo de 6 semanas, no se aplicará el descuento de los costes y beneficios futuros.

Comité de Monitorización de Datos

Un Comité de Monitorización de Datos (DMC) independiente trabajará de acuerdo con una carta de DAMOCLES acordada antes del comienzo del ensayo. Se prevé que el comité esté formado por un presidente independiente, un estadístico y un defensor del paciente. El DMC considerará el cumplimiento del protocolo, la retirada del ensayo y la supervisión de la seguridad, y hará recomendaciones para la continuación del ensayo.

El DMC se reunirá antes del comienzo del ensayo y a intervalos de 6 meses. Las recomendaciones para la continuación, modificación o finalización del estudio se proporcionarán en un informe confidencial al Comité de Dirección del Ensayo.

Comité de Dirección del Ensayo

El Comité de Dirección del Ensayo incluirá un presidente y un miembro independientes junto con el Investigador Principal, el coordinador del ensayo y el estadístico. El Comité de Dirección del Ensayo se reunirá cada 6 meses.

Disposiciones de gobernanza

El promotor establecerá disposiciones de seguimiento y supervisión adecuadas a las necesidades del ensayo.

Notificación de acontecimientos adversos

Un acontecimiento adverso se define como “cualquier acontecimiento médico desfavorable que pueda presentarse durante la realización del ensayo, que no tenga necesariamente una relación causal con la intervención investigada”. Por lo tanto, un acontecimiento adverso puede ser cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable y no intencionado asociado temporalmente con el ensayo.

Todos los acontecimientos adversos se evaluarán en función de:

1. seriedad

2. causalidad

3. expectativa

El becario de investigación notificará el acontecimiento adverso al Investigador Principal. El investigador principal determinará si se trata de un acontecimiento adverso o de un acontecimiento adverso grave. Todos los acontecimientos adversos se registrarán de acuerdo con la Directiva Europea 2001/20/CE y se anotarán en el formulario de informe del caso. Se presentará un informe anual de seguridad al Comité de Seguimiento de Datos. Los EAS se comunicarán por correo electrónico a la Fundación trimestralmente.

Normas de interrupción

El ensayo puede interrumpirse temporal o permanentemente (previa discusión con el CMD y el promotor) en cualquier momento si se produce lo siguiente :

1. Si hay evidencia de mala conducta en el ensayo observada por el DMC o por el Departamento de Investigación e Innovación de la MFT

2. Si hay evidencia de futilidad o si hay evidencia de que el criterio de valoración de seguridad noinferioridad no se cumple

3. si surgen pruebas científicas externas que hagan que los hallazgos de este ensayo sean obsoletos o irrelevantes

Calendario del estudio

El estudio se abrió el 26 de julio de 2018 y se pretende reclutar durante 2 años, sujeto a una evaluación satisfactoria del progreso por parte del DMC y el TSC.