La aspiración del contenido orofaríngeo o gástrico en el tracto respiratorio inferior puede provocar enfermedades respiratorias como el asma, la neumonía química y el SDRA. Se están probando varios compuestos por sus acciones protectoras contra la inflamación que conduce a la lesión pulmonar

La inhalación del contenido orofaríngeo o gástrico en el tracto respiratorio inferior define la aspiración. Aunque es común, la aspiración puede dar lugar a una serie de enfermedades, como la tos crónica, el asma agravada por el reflujo, la neumonitis química, la neumonía infecciosa o el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), con una morbilidad y mortalidad significativas. La lesión de las vías respiratorias iniciada por el ácido da lugar a un entorno proinflamatorio inicial que suele resolverse espontáneamente. La resolución de la inflamación aguda es un proceso activo bajo el control de mediadores químicos específicos. Por ejemplo, los productos derivados de la ciclooxigenasa (COX) son fundamentales tanto para el inicio como para la resolución de la inflamación.1 En sistemas experimentales, los productos derivados de la COX-2 aumentan la 15-lipoxigenasa (15-LO) y estimulan la formación del mediador pro-resolución lipoxina A4.2 Las diversas acciones pro-resolución de las lipoxinas sugieren posibles nuevas vías terapéuticas. Aquí revisamos la aspiración, sus secuelas y los conocimientos recientes sobre su fisiopatología.

Aspiración del contenido gástrico
La aspiración se define como la introducción de material extraño en la laringe y el tracto respiratorio inferior. La aspiración puede ser “silenciosa” o puede dar lugar a síntomas clínicos, a saber, tos, sibilancias y disnea.3 Los factores de riesgo para los eventos de aspiración clínicamente importantes incluyen la cantidad de material aspirado, la frecuencia de la aspiración, el tipo de material y la respuesta del huésped. La aspiración recurrente o masiva puede dar lugar a enfermedades como tos crónica, asma agravada por reflujo, estenosis laringotraqueal, neumonitis, neumonía y SDRA.

Los compromisos en los mecanismos de defensa de las vías respiratorias, concretamente la función epiglótica y/o laríngea, que protegen el tracto respiratorio inferior son factores de riesgo importantes para la aspiración. Estas condiciones pueden darse en el marco de un nivel de conciencia deprimido durante el sueño, la anestesia, los accidentes cerebrovasculares y la sobredosis de fármacos. Los estudios clínicos han demostrado que la aspiración puede producirse durante el sueño en hasta la mitad de los individuos sanos.4 En 1946, Mendelson describió una serie de pacientes obstétricas que recibían anestesia y que aspiraban el contenido gástrico, lo que provocaba broncoespasmo, neumonía o edema pulmonar.3 Los pacientes ingresados en hospitales de atención terciaria con una sobredosis de fármacos y una Escala de Coma de Glasgow inferior a 8 demostraron un mayor riesgo de neumonitis por aspiración.5 La aspiración también es frecuente en pacientes con deficiencias neurológicas, como demuestran los sucesos ocurridos en aproximadamente el 50% de los pacientes con accidentes cerebrovasculares.6 Por lo tanto, el compromiso del mecanismo de defensa de las vías respiratorias por múltiples etiologías aumenta drásticamente el riesgo de aspiración de un paciente.

Además de la anestesia, la enfermedad por reflujo gastroesofágico es un factor de riesgo prevalente para la aspiración. En un estudio clínico de voluntarios sanos sometidos a laringoscopia se encontró evidencia de reflujo ácido intermitente en más del 80% de los sujetos.7 El personal sanitario debe tener un alto índice de sospecha de enfermedad por reflujo, ya que la mayoría de los pacientes no son conscientes del reflujo laringofaríngeo. Los medios tradicionales de detección de la enfermedad por reflujo que se basan únicamente en la notificación de los síntomas son insuficientes. La relación entre la enfermedad por reflujo y la tos es compleja. La aspiración recurrente puede conducir a una tos crónica, pero el reflujo laringofaríngeo no es necesario para una tos iniciada por el ácido. Cabe destacar que el reflujo de ácido precipitado por la tos es mucho menos común.8

En el asma, la aspiración de ácido gástrico puede exacerbar la inflamación preexistente de las vías respiratorias. El asma grave se caracteriza por una inflamación no regulada de las vías respiratorias que es resistente a dosis elevadas de corticosteroides inhalados o prednisona. El 46% de los pacientes con asma grave, en comparación con sólo el 5% de los controles, presentan evidencias de reflujo en la deglución de bario.9 En términos más generales, en 104 pacientes consecutivos con asma a los que se les realizó una sonda de pH esofágico de 24 horas y una manometría, el 82% tenía cantidades anormales de reflujo con un contacto ácido esofágico significativamente más frecuente y elevado.10

Además de las vías respiratorias grandes y medianas implicadas en el asma, la aspiración de ácido también puede lesionar los bronquiolos, provocando una bronquiolitis química y una neumonitis. El ácido gástrico aspirado induce una quemadura química que desencadena una respuesta inflamatoria aguda. La gravedad de la lesión pulmonar está relacionada con la cantidad y la acidez del inóculo.11 A menudo se observan lesiones graves con un pH inferior a 2,5, pero también pueden producirse con pH superiores. La gravedad de la lesión pulmonar aguda se ve modificada además por la respuesta del huésped. Los mediadores proinflamatorios, como la IL-6 y el TNF-a, aumentan una hora después de la aspiración de ácido gástrico.12 También están implicados otros mediadores proinflamatorios como las prostaglandinas de leucotrieno B4, los tromboxanos, la IL-1, la IL-8 y la IL-10.13 Estos mediadores actúan como quimioatrayentes y activadores de los leucocitos, favoreciendo la inflamación aguda.

La aspiración no se limita al contenido ácido del estómago. Las partículas, así como otros líquidos, pueden ser aspirados en el tracto respiratorio inferior. Además, la aspiración original puede dar lugar a una neumonía infecciosa si el inóculo contiene cantidades suficientes de flora orofaríngea colonizadora. Los factores que aumentan la carga bacteriana en la orofaringe, como una higiene dental deficiente, conllevan un mayor riesgo de neumonía por aspiración. Los estudios originales identificaron la importancia de las infecciones anaerobias. En estudios recientes, los organismos más comúnmente identificados son el Streptococcus pneumoniae, el Staphylococcus aureus y los bacilos gramnegativos.14 Los pacientes de las unidades de cuidados intensivos corren un riesgo especialmente elevado de sufrir una aspiración y, en consecuencia, una neumonía por aspiración. La dismotilidad gastrointestinal, la posición supina, el nivel de conciencia deprimido y la intubación nasogástrica son comunes en los enfermos críticos. Los pacientes con tubos endotraqueales recientemente retirados también son propensos a la disfunción de la deglución secundaria a las alteraciones de la sensibilidad de las vías respiratorias superiores o a la disfunción glótica.15

La complicación más grave de la aspiración es el SDRA, definido como el desarrollo de una hipoxemia grave con una relación entre la presión parcial de oxígeno arterial y la fracción de oxígeno inspirado inferior a 200 en ausencia de insuficiencia cardíaca izquierda. El SDRA se caracteriza por una inflamación pulmonar exuberante y un aumento de la permeabilidad vascular. La neumonía y la aspiración del contenido gástrico causan lesiones pulmonares directas y se han identificado como factores de riesgo comunes para el SDRA. En aproximadamente la mitad de los pacientes, la lesión pulmonar aguda está causada por una sepsis de origen pulmonar. Aparte de la sepsis, la aspiración es la causa más común de SDRA.16 La lesión del revestimiento alveolar o del endotelio capilar puede contribuir a la patogénesis del SDRA, pero el grado de lesión del epitelio alveolar predice los resultados clínicos.13 La alteración del epitelio conduce a un aumento de la permeabilidad, a una eliminación deficiente de los fluidos y a la consiguiente inundación alveolar.

A nivel celular, las células epiteliales lesionadas y los macrófagos alveolares secretan mediadores químicos que atraen y activan a los neutrófilos. Los neutrófilos, a su vez, liberan proteasas, leucotrienos, oxidantes y otros mediadores proinflamatorios. Las proteasas y las especies reactivas de oxígeno de los neutrófilos y los macrófagos degradan los fluidos de revestimiento alveolar y lesionan los neumocitos de tipo II, lo que da lugar a un surfactante pulmonar insuficiente e inoperante que predispone al colapso alveolar, incluso durante la respiración corriente.17 Dentro del intersticio y el endotelio vascular, también están activos otros mecanismos de lesión pulmonar. Los fibroblastos del intersticio, estimulados por la IL-1, producen procolágeno, expandiendo así la matriz extracelular.13 En la microvasculatura, las plaquetas circulantes están expuestas al endotelio lesionado, lo que predispone a la formación de trombos in situ.18 El edema pulmonar, el intersticio expandido, la disfunción del surfactante y la trombosis pueden contribuir al deterioro del intercambio de gases en el SDRA inducido por aspiración.

Como se observa en el SDRA, el leucocito activado y el epitelio alveolar son fundamentales en la fisiopatología del asma. Una exacerbación del asma, a menudo en el marco de una aspiración ácida, se caracteriza por una afluencia de células efectoras inflamatorias como neutrófilos y eosinófilos. Estas células se activan y liberan mediadores proinflamatorios en las vías respiratorias. Los leucocitos activados, a través de las acciones enzimáticas de la fosfolipasa A2 citosólica, liberan ácido araquidónico de las membranas celulares. El ácido araquidónico está entonces disponible para las COXs o LOs para su conversión en productos bioactivos como prostaglandinas y leucotrienos. Estos mediadores lipídicos bioactivos son agonistas para los leucocitos, son vasoactivos y sirven como potentes broncoconstrictores.

Resolución de la lesión e inflamación de las vías respiratorias
Para la resolución de la inflamación de las vías respiratorias, se debe eliminar la afluencia leucocitaria de los pulmones, restaurar el epitelio y controlar la hiperreactividad bronquial. La resolución de este estado inflamatorio es un proceso altamente coordinado que depende de mediadores endógenos pro-resolución. Los primeros mediadores de resolución descritos fueron las lipoxinas (LX), también conocidas como productos de interacción de la lipoxigenasa. Estos productos del metabolismo del ácido araquidónico son distintos de las prostaglandinas y los leucotrienos en cuanto a su estructura y función. Los LX se generan durante las interacciones célula-célula en sitios de lesión o inflamación. En el pulmón, las células epiteliales de las vías respiratorias que contienen actividad 15-LO pueden interactuar con los leucocitos infiltrados que poseen actividad 5-LO para generar LX.19 Las plaquetas presentan actividad 12-LO y también pueden interactuar con los leucocitos para convertir el leucotrieno A4 en LX.20 Por lo tanto, las LX sirven como autacoides que se forman rápidamente en los sitios de inflamación para actuar localmente de forma específica para cada célula. Los LX actúan como potentes señales de parada para la quimiotaxis, la adhesión y la degranulación de los neutrófilos, al tiempo que estimulan la locomoción de los monocitos y la fagocitosis de los neutrófilos apoptóticos por parte de los macrófagos. Las LX también inhiben la quimiotaxis de los eosinófilos y la activación de las células T.19 Recientemente, se han identificado deficiencias en la biosíntesis de las LX en la enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina, la fibrosis quística y el asma grave. Los niveles de LX se correlacionan con el grado de obstrucción del flujo aéreo (es decir, el FEV1% previsto), lo que sugiere que estas formas de enfermedad grave de las vías respiratorias están relacionadas, en parte, con una menor capacidad de generar señales de parada para la inflamación.21

Además de los leucocitos, la resolución de la lesión pulmonar aguda por aspiración o SDRA requiere la restitución del epitelio. Aunque las PG iniciales derivadas de la COX son proinflamatorias, los productos posteriores derivados de la COX-2 son cruciales para la resolución de la lesión pulmonar aguda. En un modelo animal de lesión pulmonar aguda leve por aspiración ácida selectiva del pulmón izquierdo, los neutrófilos trafican en el pulmón con un número máximo de células 12 horas después de la aspiración ácida y una resolución espontánea a las 72 horas. Tras la lesión por ácido, la expresión de la COX-2 en el pulmón aumenta notablemente. Es interesante que un inhibidor selectivo de la COX-2 o una deficiencia genética aumenten significativamente la inflamación 48 horas después de la lesión por ácido y retrasen la restitución de las respuestas epiteliales. Las PG derivadas de la COX-2 inducen la expresión de 15-LO en los neutrófilos, la formación de LX in vivo tras una lesión pulmonar aguda y la expresión de los receptores de LX en el epitelio bronquial.1 Al potenciar la biosíntesis de LX y los lugares de acción, la COX-2 desempeña un papel fundamental en la orquestación de las respuestas de la mucosa a las lesiones.2

Resumen
La respiración induce un amplio espectro de enfermedades respiratorias. La lesión que incita a las vías respiratorias establece un entorno proinflamatorio. La respuesta inflamatoria a la lesión es un proceso altamente regulado que es vital para la salud pulmonar. Se elaboran mediadores químicos específicos tanto en una fase temprana para iniciar las respuestas inflamatorias como en una fase posterior para activar los circuitos de resolución que restauran la homeostasis. Los LX son los primeros miembros de una clase creciente de mediadores pro-resolución que ahora incluyen la protectina D1 y las resolvinas (derivadas de los ácidos grasos omega-3 que son comunes en el pescado azul), así como los poliisoprenilfosfatos. Se están concibiendo y probando análogos estructurales de estos compuestos para comprobar sus acciones protectoras. La identificación de los mediadores naturales pro-resolución puede aportar conocimientos sobre la fisiopatología de afecciones como la aspiración ácida y ofrecer potencialmente nuevas estrategias terapéuticas que amplíen las vías endógenas de contrarregulación.

Frantz Hastrup, MD, es becario clínico y de investigación del Programa Combinado de Cuidados Pulmonares y Críticos de Harvard; y Bruce D. Levy, MD, es profesor adjunto de medicina, Medicina Pulmonar y de Cuidados Críticos, Hospital Brigham y de Mujeres, Facultad de Medicina de Harvard, Boston.

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