Introducción: Nuestros genes nos hacen humanos
Del ADN
al gen
a la proteína
Cómo se regula la expresión génica
Variaciones en el código genético
El papel de los genes en las enfermedades neurológicas
Los genes en acción para mejorar los tratamientos y las curas
¿Dónde puedo obtener más información?

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Introducción: Nuestros genes nos hacen humanos

Los genes no sólo determinan el color de nuestros ojos o si somos altos o bajos. Los genes están en el centro de todo lo que nos hace humanos.

Los genes son responsables de producir las proteínas que hacen funcionar todo en nuestro cuerpo. Algunas proteínas son visibles, como las que componen nuestro pelo y nuestra piel. Otras trabajan fuera de la vista, coordinando nuestras funciones biológicas básicas.

En su mayor parte, cada célula de nuestro cuerpo contiene exactamente los mismos genes, pero dentro de las células individuales algunos genes están activos mientras que otros no lo están. Cuando los genes están activos, son capaces de producir proteínas. Este proceso se denomina expresión génica. Cuando los genes están inactivos, son silenciosos o inaccesibles para la producción de proteínas.

Al menos un tercio de los aproximadamente 20.000 genes diferentes que componen el genoma humano están activos (expresados) principalmente en el cerebro. Esta es la mayor proporción de genes expresados en cualquier parte del cuerpo. Estos genes influyen en el desarrollo y la función del cerebro y, en última instancia, controlan cómo nos movemos, pensamos, sentimos y nos comportamos. En combinación con los efectos de nuestro entorno, los cambios en estos genes también pueden determinar si corremos el riesgo de padecer una determinada enfermedad y, si lo hacemos, el curso que podría seguir.

Este folleto es una introducción a los genes, a su funcionamiento en el cerebro y a la forma en que la investigación genómica está contribuyendo a dar lugar a nuevas terapias para los trastornos neurológicos.

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Desde el ADN

Para entender cómo funcionan los genes en el cerebro, tenemos que comprender cómo los genes fabrican las proteínas. Esto comienza con el ADN (ácido desoxirribonucleico).

El ADN es una larga molécula empaquetada en estructuras llamadas cromosomas. Los seres humanos tienen 23 pares de cromosomas, incluido un único par de cromosomas sexuales (XX en las mujeres y XY en los hombres). Dentro de cada par, un cromosoma procede de la madre del individuo y el otro del padre. En otras palabras, heredamos la mitad de nuestro ADN de cada uno de nuestros padres.

El ADN está formado por dos hebras que se enrollan para formar una doble hélice. Dentro de cada hebra, unas sustancias químicas llamadas nucleótidos sirven de código para fabricar proteínas. El ADN sólo contiene cuatro nucleótidos: adenina (A), timina (T), citosina (C) y guanina (G), pero este sencillo alfabeto genético es el punto de partida para fabricar todas las proteínas del cuerpo humano, que se calcula que son hasta un millón.

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Al gen

Un gen es un tramo de ADN que contiene las instrucciones para fabricar o regular una proteína específica.

Los genes que fabrican proteínas se llaman genes codificadores de proteínas. Para fabricar una proteína, una molécula estrechamente relacionada con el ADN llamada ácido ribonucleico (ARN) copia primero el código dentro del ADN. A continuación, la maquinaria de fabricación de proteínas dentro de la célula escanea el ARN, leyendo los nucleótidos en grupos de tres. Estos tripletes codifican 20 aminoácidos distintos, que son los componentes básicos de las proteínas. La proteína humana más grande que se conoce es una proteína muscular llamada titina, que consta de unos 27.000 aminoácidos.

Algunos genes codifican pequeños fragmentos de ARN que no se utilizan para fabricar proteínas, sino que se emplean para indicar a las proteínas qué hacer y adónde ir. Se denominan genes no codificantes o de ARN. Hay muchos más genes de ARN que genes codificadores de proteínas.

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A las proteínas

Las proteínas forman la maquinaria interna de las células cerebrales y el tejido conectivo entre ellas. También controlan las reacciones químicas que permiten a las células cerebrales comunicarse entre sí.

Algunos genes fabrican proteínas que son importantes para el desarrollo temprano y el crecimiento del cerebro infantil. Por ejemplo, el gen ASPM produce una proteína necesaria para producir nuevas células nerviosas (o neuronas) en el cerebro en desarrollo. Las alteraciones en este gen pueden causar microcefalia, una enfermedad en la que el cerebro no alcanza su tamaño normal.

Ciertos genes fabrican proteínas que a su vez producen neurotransmisores, que son sustancias químicas que transmiten información de una neurona a otra. Otras proteínas son importantes para establecer las conexiones físicas que unen varias neuronas en redes.

Otros genes fabrican proteínas que actúan como guardianes del cerebro, manteniendo las neuronas y sus redes en buen estado de funcionamiento.

Por ejemplo, el gen SOD1 fabrica una proteína que combate el daño del ADN en las neuronas. Las alteraciones de este gen son una de las causas de la enfermedad esclerosis lateral amiotrófica (ELA), en la que la pérdida progresiva de neuronas que controlan los músculos conduce a la parálisis y la muerte. Se cree que el gen SOD1 contiene pistas importantes sobre por qué las neuronas mueren en la forma común “esporádica” de la ELA, que no tiene una causa conocida.

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Cómo se regula la expresión de los genes

Sabemos qué proteína fabricará un gen observando su código, también llamado secuencia de ADN. Lo que no podemos predecir es la cantidad de proteína que se producirá, cuándo se producirá o qué célula la producirá.

Cada célula activa sólo una fracción de sus genes, mientras que silencia el resto. Por ejemplo, los genes que se expresan en las células del cerebro pueden estar silenciados en las células del hígado o del corazón. Algunos genes sólo se activan durante los primeros meses del desarrollo humano y se silencian posteriormente.

¿Qué determina estos patrones únicos de expresión genética? Al igual que las personas, las células tienen un linaje único y tienden a heredar los rasgos de sus padres. Así, los orígenes de una célula influyen en los genes que activa para fabricar proteínas. El entorno de la célula -su exposición a las células circundantes y a las hormonas y otras señales- también ayuda a determinar qué proteínas fabrica la célula. Estas señales del pasado de una célula y de su entorno actúan a través de muchos factores reguladores dentro de la célula, algunos de los cuales se describen en las siguientes secciones.

Proteínas de unión al ADN
Alrededor del 10 por ciento de los genes del genoma humano codifican proteínas de unión al ADN. Algunas de estas proteínas reconocen y se unen a trozos específicos de ADN para activar la expresión de los genes. Otro tipo de proteína de unión al ADN, llamada histona, actúa como un carrete que puede mantener el ADN en bobinas apretadas y así suprimir la expresión génica.

ARNs
Dispersos por todo el genoma hay muchos tipos de ARN pequeños (ARNs) que regulan activamente la expresión génica. Debido a su corta longitud, son capaces de dirigirse, emparejarse y desactivar pequeños fragmentos de código genético.

Factores epigenéticos
La palabra epigenética proviene del griego epi, que significa encima o al lado. En un sentido amplio, la epigenética se refiere a los cambios duraderos en la expresión de los genes sin ningún cambio en el código genético. Los factores epigenéticos incluyen marcas o etiquetas químicas en el ADN o en las histonas que pueden afectar a la expresión de los genes.

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Variaciones en el código genético

Una variación genética es un cambio permanente en la secuencia de ADN que compone un gen. La mayoría de las variaciones son inofensivas o no tienen ningún efecto. Sin embargo, otras variaciones pueden tener efectos nocivos que provocan enfermedades. Y otras pueden ser beneficiosas a largo plazo, ayudando a una especie a adaptarse al cambio.

Polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)
Los SNP son variaciones que implican un cambio en un solo nucleótido. Se calcula que el genoma humano contiene más de 10 millones de SNP diferentes. Dado que los SNP son cambios tan pequeños dentro del ADN, la mayoría de ellos no tienen ningún efecto sobre la expresión de los genes. Sin embargo, algunos SNP son responsables de darnos rasgos únicos, como el color del pelo y de los ojos. Otros SNP pueden tener efectos sutiles sobre el riesgo de desarrollar enfermedades comunes, como las cardiopatías, la diabetes o los accidentes cerebrovasculares.

Variación del número de copias (VNC)
Al menos el 10 por ciento del genoma humano está formado por VNC, que son grandes trozos de ADN que se eliminan, copian, invierten o reordenan de otro modo en combinaciones que pueden ser únicas para cada individuo. Estos trozos de ADN suelen estar relacionados con genes que codifican proteínas. Esto significa que es probable que las VNC cambien la forma en que un gen produce su proteína.

Dado que los genes suelen producirse en dos copias, una heredada de cada progenitor, una VNC que implique un solo gen ausente podría reducir la producción de una proteína por debajo de la cantidad necesaria.

Tener demasiadas copias de un gen también puede ser perjudicial. Aunque la mayoría de los casos de la enfermedad de Parkinson son esporádicos (sin causa conocida), algunos casos se han relacionado con tener dos o más copias del gen SNCA, que codifica una proteína llamada alfa-sinucleína. El exceso de alfa-sinucleína se acumula en grupos dentro de las células cerebrales y parece atascar la maquinaria de las células. Por razones que no están claras, se asocian grupos similares con la enfermedad de Parkinson esporádica.

Mutaciones de un solo gen
Algunas variaciones genéticas son pequeñas y afectan a un solo gen. Sin embargo, estas mutaciones de un solo gen pueden tener grandes consecuencias, porque afectan a las instrucciones de un gen para fabricar una proteína. Las mutaciones de un solo gen son responsables de muchas enfermedades neurológicas hereditarias raras.

Por ejemplo, la enfermedad de Huntington es el resultado de lo que se llama una “repetición de tripletes” expandida en el gen de la huntingtina. Los genes normales suelen tener repeticiones de tripletes, en las que el mismo código de aminoácidos de tripletes aparece varias veces como un tartamudeo. Estas repeticiones suelen ser inofensivas.

En el gen de la huntingtina, las repeticiones de tripletes de 20 a 30 veces son normales. Pero en las personas con la enfermedad de Huntington, el número de repeticiones llega a 40 o más. La mutación crea una proteína de forma anormal que es tóxica para las neuronas. A medida que las células empiezan a morir, aparecen los síntomas de la enfermedad de Huntington: movimientos incontrolables de las piernas y los brazos, pérdida de la coordinación muscular y cambios en la personalidad y el pensamiento.

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El papel de los genes en las enfermedades neurológicas

Se han identificado la mayoría de las mutaciones de un solo gen que causan trastornos neurológicos raros como la enfermedad de Huntington. En cambio, aún queda mucho por aprender sobre el papel de las variaciones genéticas en los trastornos y afecciones neurológicas comunes, como la enfermedad de Alzheimer y el ictus. Algunas cosas están claras. En primer lugar, para la mayoría de las personas, una compleja interacción entre los genes y el entorno influye en el riesgo de desarrollar estas enfermedades. En segundo lugar, cuando se sabe que variaciones genéticas específicas, como los SNP, afectan al riesgo de padecer una enfermedad, el impacto de una sola variación suele ser muy pequeño. En otras palabras, la mayoría de las personas afectadas por el ictus o la enfermedad de Alzheimer han experimentado una desafortunada combinación de muchos “golpes” en el genoma y en el entorno. Por último, más allá de los cambios en la secuencia del ADN, los cambios en la regulación de los genes -por ejemplo, por los ARNs y los factores epigenéticos- pueden desempeñar un papel clave en la enfermedad.

Los científicos buscan conexiones entre los genes y el riesgo de enfermedad realizando dos tipos de estudios. En un estudio de asociación de todo el genoma (GWA), los científicos buscan SNP u otros cambios en la secuencia del ADN, comparando los genomas de sujetos (personas, animales de laboratorio o células) que padecen una enfermedad y sujetos que no la padecen. En otro tipo de estudio, denominado perfil de expresión génica, los científicos buscan cambios en la expresión y la regulación de los genes que se asocian a una enfermedad.

En ambos tipos de estudios se suele utilizar un dispositivo denominado microarray de ADN, que es un pequeño chip, a veces llamado chip de genes, recubierto con filas y filas de fragmentos de ADN. Los fragmentos actúan como sondas para el ADN (en un estudio de GWA) o el ARN (en los perfiles de expresión génica) aislados de una muestra de sangre o tejido.

Cada vez más, los científicos realizan estos estudios mediante la secuenciación directa, que implica la lectura de las secuencias de ADN o ARN nucleótido a nucleótido. La secuenciación era antes un procedimiento largo y costoso, pero un nuevo conjunto de técnicas llamado secuenciación de próxima generación ha surgido como una forma eficiente y rentable de obtener una lectura detallada del genoma.

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Los genes en acción para mejorar los tratamientos y las curas

Los médicos pueden prescribir pruebas basadas en el ADN para buscar las mutaciones que causan trastornos con una sola mutación genética, como la distrofia muscular de Duchenne, la neurofibromatosis tipo 1 y la enfermedad de Huntington. Las pruebas genéticas suelen utilizarse para confirmar el diagnóstico de la enfermedad en personas que ya presentan síntomas, pero también pueden emplearse para establecer la presencia de una mutación en individuos con riesgo de padecer la enfermedad pero que aún no han desarrollado ningún síntoma.

En el laboratorio, los estudios de GWA y los estudios de perfiles de expresión génica están dando lugar a nuevas posibilidades de prevención, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. Cuando los científicos identifican un gen o una vía de regulación génica asociada a una enfermedad, descubren posibles nuevas dianas terapéuticas.

También se espera que la comprensión de las relaciones entre los genes y las enfermedades complejas desempeñe un papel importante en la medicina personalizada. Algún día, el escaneo del genoma basado en microarrays podría convertirse en una forma rutinaria de estimar el riesgo genético de una persona de desarrollar enfermedades como el ictus, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y ciertos cánceres cerebrales. Además, los investigadores esperan desarrollar “cócteles” de medicamentos personalizados que se ajusten al perfil genético único de cada persona. Los investigadores creen que estos fármacos personalizados tendrán muchas menos probabilidades de causar efectos secundarios que los medicamentos actuales.

El ARN de interferencia (ARNi) es una técnica que aprovecha la capacidad de los ARN pequeños para modificar la expresión de los genes. En el futuro, el ARNi podría utilizarse con fines terapéuticos para potenciar un gen anormalmente silenciado o para desactivar uno hiperactivo. Todavía hay muchos obstáculos técnicos que superar antes de que este tipo de tratamientos se haga realidad. Por ejemplo, los investigadores aún no saben cuál es la mejor forma de administrar estas moléculas al sistema nervioso.

Estas son sólo algunas de las formas en que los científicos están utilizando los nuevos conocimientos sobre la expresión génica para mejorar la vida de las personas con trastornos neurológicos.

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¿Dónde puedo obtener más información?

Para obtener información sobre otros trastornos neurológicos o programas de investigación financiados por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), póngase en contacto con la Red de Recursos e Información sobre el Cerebro (BRAIN) del Instituto en:

BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
(800) 352-9424
www.ninds.nih.gov

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Preparado por:
Oficina de Comunicaciones y Enlace Público
Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares
Institutos Nacionales de Salud
Bethesda, MD 20892
Publicación del NIH No. 10-5475
Julio de 2010

El material del NINDS relacionado con la salud se proporciona únicamente con fines informativos y no representa necesariamente el respaldo ni la posición oficial del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares ni de ninguna otra agencia federal. El consejo sobre el tratamiento o el cuidado de un paciente individual debe obtenerse a través de la consulta con un médico que haya examinado a ese paciente o que esté familiarizado con su historial médico.

Toda la información preparada por el NINDS es de dominio público y puede ser copiada libremente. Se agradece que se cite al NINDS o a los NIH.