TERAPIA PROFILÁCTICA PARA REDUCIR LAS COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS

A partir de un análisis de los factores predisponentes, el mecanismo principalmente responsable de las complicaciones postoperatorias tras la cirugía pancreática es la presencia de enzimas digestivas proteolíticas. Este factor de riesgo es potencialmente controlable mediante la inhibición de la secreción exocrina pancreática y, en particular, la reducción de la concentración de proteasas. Los estudios en voluntarios han demostrado que la farmacoterapia con somatostatina-14 puede tener un impacto significativo en la secreción de proteasa pancreática.12,13 Klempa y sus colegas14 introdujeron por primera vez el concepto de inhibición de la secreción gastrointestinal para reducir las complicaciones postoperatorias en 1979 en un ensayo no controlado con un número limitado de pacientes. Los datos preliminares de este estudio sugerían que la infusión intravenosa continua de somatostatina-14, un potente inhibidor de la secreción gastrointestinal, reducía la aparición de complicaciones postoperatorias cuando se administraba perioperatoriamente en pacientes sometidos al procedimiento de Whipple.14

Somatostatina-14 y sus análogos

La somatostatina-14, una hormona de 14 aminoácidos, está bien establecida como un potente inhibidor de la secreción gastrointestinal, que inhibe tanto la secreción pancreática endocrina como la exocrina, y también la secreción de varias hormonas, como la colecistoquinina, el polipéptido intestinal vasoactivo, la secretina y el polipéptido gastrointestinal. Además, se ha descubierto que la somatostatina-14 tiene efectos reguladores adicionales en la reducción de la motilidad gastrointestinal, la secreción gástrica, el vaciado de la vesícula biliar y el flujo sanguíneo pancreático.15-18 La actividad fisiológica de la somatostatina-14 puede tener un impacto considerable en la prevención de las complicaciones postoperatorias relacionadas con el páncreas. La inhibición de la secreción gastrointestinal reducirá tanto el volumen de líquido secretado como el contenido de enzimas destructoras del tejido. Además, es probable que la reducción del flujo sanguíneo disminuya la posibilidad de que se produzcan hemorragias graves, aunque esto puede ser perjudicial para la curación tras la cirugía. La somatostatina-14 también estimula el sistema reticuloendotelial, lo que da lugar a una mayor actividad fagocítica, que puede proteger contra la sepsis.19

El análogo sintético de la somatostatina, la octreotida, es un octapéptido que se desarrolló para ampliar la vida media de la hormona nativa. La vida media de la octreotida se ha incrementado hasta aproximadamente 113 minutos tras una única inyección subcutánea,17 en comparación con los 1-2 minutos de la somatostatina-14.18 La octreotida tiene un modo de acción y unos efectos clínicos similares a los de la somatostatina-14, mediados a través de la interacción con los receptores de somatostatina (SSTR) (revisados por Jenkins19 y Lamberts y colegas20). Hasta la fecha, se han identificado cinco subtipos de SSTR, y mientras que la somatostatina-14 se une a los cinco con una alta afinidad, la octreotida tiene poca o ninguna acción sobre los SSTR 1 y 4, un efecto moderado sobre el SSTR 3, y sólo tiene una alta afinidad de unión para los subtipos 2 y 5 de SSTR.21-24 Un estudio realizado por Buscail y sus colegas25 ha investigado la expresión de los subtipos de receptores de somatostatina en tejidos humanos normales o líneas celulares de origen pancreático utilizando la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa. Se demostró la expresión heterogénea de sst1, sst2, sst4 y sst5; sin embargo, sst3 se expresó raramente o no se expresó.

El uso profiláctico de octreotida en la prevención de complicaciones postoperatorias después de la cirugía pancreática se ha investigado en varios ensayos multicéntricos aleatorizados, ciegos y controlados1,26-29 y también en un ensayo abierto aleatorizado.30 En cambio, hay muchos menos datos disponibles sobre el uso de somatostatina-14 en el tratamiento profiláctico perioperatorio. Esto puede deberse a la opinión predominante de que, debido a su prolongada vida media, la octreotida administrada por inyección subcutánea tres veces al día es más conveniente que una infusión continua de somatostatina-14. Hasta la fecha sólo se ha realizado un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo que ha evaluado la eficacia de la somatostatina-14 en la prevención de las complicaciones tras el procedimiento de Whipple.31

Experiencia clínica con octreotida

Se han realizado cuatro ensayos multicéntricos prospectivos, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo utilizando un protocolo similar.1,26-28 Los pacientes con enfermedad maligna o pancreatitis crónica en los que fue necesaria una cirugía abdominal (resección pancreática o anastomosis del conducto pancreático) fueron asignados aleatoriamente a recibir octreotida 100 μg tres veces al día o placebo, ambos administrados una hora antes de la cirugía mediante inyección subcutánea y mantenidos durante siete días. Las definiciones de las complicaciones postoperatorias fueron similares (aunque no idénticas) y se resumen en la tabla 2; se presentan en detalle en otro lugar.1,26,27,34

El estudio de B)chler et al (1992)26

Este estudio reclutó a pacientes de 18 centros alemanes, y los sujetos se estratificaron en dos grupos de riesgo para el desarrollo de complicaciones postoperatorias. Como se ha comentado anteriormente, la enfermedad subyacente y la consistencia pancreática pueden influir en el resultado de la cirugía. Los pacientes con tumores pancreáticos o periampulares (páncreas blando) se clasificaron como de alto riesgo y los pacientes con pancreatitis crónica (páncreas fibrótico) se clasificaron como de bajo riesgo. Un total de 246 pacientes que cumplían los criterios de entrada fueron asignados aleatoriamente a los grupos de tratamiento (octreotida n=125) y placebo (n=121). Los pacientes de ambos grupos estaban bien emparejados por edad, sexo, tipo de cirugía y enfermedad subyacente. Los procedimientos realizados incluyeron: Procedimiento de Whipple (61,8%), resección de la cabeza del páncreas que salva el duodeno (19,5%), resección del páncreas izquierdo (12,6%), pancreaticoyeyunostomía (3,3%), enucleación (1,2%) y otros (1,6%).

Los resultados del estudio se resumen en la tabla 3. En general, la mortalidad fue del 4,5% en los 90 días siguientes a la cirugía, sin diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. Las complicaciones más frecuentes notificadas fueron fístulas pancreáticas (27,6%), insuficiencia pulmonar (11,4%), hemorragias (8,9%), abscesos (8,1%), acumulación de líquido (6,9%), fuga de anastomosis (5,3%), shock (5,3%), sepsis (3,7%), pancreatitis postoperatoria (1,6%) e insuficiencia renal (1,2%). La tasa global de complicaciones y las frecuencias de fístula pancreática, absceso, sepsis, insuficiencia pulmonar y pancreatitis postoperatoria fueron menores en los pacientes tratados con octreotida que en los que recibieron placebo, al igual que los niveles séricos de enzimas pancreáticas. En los grupos de riesgo estratificados, la tasa global de complicaciones se redujo significativamente (ph0,01) en los pacientes de alto riesgo que recibieron octreotida en comparación con el placebo (38% frente a 65% para la octreotida y el placebo, respectivamente). Aunque se observó una tendencia similar en los pacientes de bajo riesgo, la diferencia en la tasa global de complicaciones no alcanzó la significación. La incidencia de formación de fístulas se redujo en los pacientes de alto riesgo (24% en el grupo de octreotida frente al 41% en el grupo de placebo) y en la población general de pacientes (18% en el grupo de octreotida frente al 38% en el grupo de placebo). La octreotida fue bien tolerada y la incidencia de efectos secundarios menores fue comparable entre los grupos. Los autores concluyeron que la administración perioperatoria de octreotida reduce las complicaciones postoperatorias típicas, y que los efectos del tratamiento fueron más marcados en los pacientes de alto riesgo.

El estudio de Pederzoli et al (1994)1

Los pacientes con carcinoma pancreático o periampular, o con pancreatitis crónica, fueron reclutados en 20 centros italianos. Al igual que en el estudio de B)chler et al, los sujetos se estratificaron como de alto o bajo riesgo según la enfermedad subyacente y la consiguiente consistencia del páncreas. Un total de 252 pacientes fueron asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento (octreotida n=122) y placebo (n=130). Los pacientes de ambos grupos eran homogéneos en cuanto a edad, sexo, tipo de cirugía y enfermedad subyacente. Los procedimientos realizados incluyeron: Procedimiento de Whipple (39,7%), pancreaticoyeyunostomía (26,2%), resección pancreática izquierda (23,8%), enucleación (5,6%), resección intermedia (2,8%) y resección de la cabeza pancreática salvando el duodeno (2%).

La mortalidad global fue del 2,8% en un período postoperatorio de 90 días y no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (tabla 3). En general, la frecuencia de complicaciones fue significativamente menor en los pacientes tratados con octreotida que en los que recibieron placebo (ph0,01) y se redujo la incidencia de formación de fístulas (9% en el grupo de octreotida frente al 18% en el grupo de placebo). Sin embargo, de forma algo sorprendente y en contraste con los hallazgos de B)chler y sus colegas,26 la tendencia general hacia la reducción de las complicaciones sólo alcanzó significación en los pacientes de bajo riesgo (ph0,05). Las complicaciones más frecuentes notificadas en los grupos de octreotida y placebo, respectivamente, fueron fístulas pancreáticas (9% frente a 18%), acumulación de líquido (6,6% frente a 10%), sepsis (1,6% frente a 6,1%), fuga de anastomosis (3,3% frente a 3,8%) y absceso (2,5% frente a 4,6%). En general, la octreotida fue bien tolerada, aunque se notificaron efectos secundarios de moderados a graves en cuatro pacientes tras el tratamiento con octreotida, lo que llevó a la retirada del tratamiento en un caso debido a una erupción febril. En conclusión, los autores afirmaron que la octreotida redujo las complicaciones asociadas a la cirugía pancreática electiva.

El estudio de Montorsi et al (1995)27

Este ensayo multicéntrico incluyó a 278 pacientes: 54 fueron retirados del estudio-50 debido a la presencia de enfermedad neoplásica avanzada que requería cirugía paliativa y cuatro que requerían pancreatectomía total. Los hallazgos histológicos de las muestras resecadas revelaron una mayoría de carcinomas pancreáticos y periampulares (64,3%). Las neoplasias abdominales (17,1%), la pancreatitis crónica (8%), los tumores endocrinos (6,5%) y las afecciones diversas (3,7%) representaban el resto de los pacientes. Como la proporción de pacientes con pancreatitis crónica era relativamente baja, no se realizó ninguna estratificación del riesgo. Un total de 218 pacientes fueron asignados aleatoriamente a los grupos de tratamiento (octreotida n=111) y placebo (n=107). Los pacientes de ambos grupos eran comparables en cuanto a edad, sexo, tipo de cirugía y enfermedad subyacente. Los procedimientos realizados incluyeron: Procedimiento de Whipple (39,9%), resección de la cabeza del páncreas salvando el duodeno (25,7%), resección del páncreas izquierdo (24,8%), pancreatectomía subtotal (5,5%), enucleación (2,3%) y otros (1,8%).

Los resultados del estudio se resumen en la tabla 3. La mortalidad global fue del 6,9% en un período postoperatorio de 60 días, sin diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. La frecuencia tanto de las complicaciones globales como de la formación de fístulas pancreáticas se redujo significativamente en el grupo de tratamiento con octreotida en comparación con los que recibieron placebo (ph0,05). Las complicaciones más frecuentes notificadas en los grupos de octreotida y placebo, respectivamente, fueron fístulas pancreáticas (9% frente al 20%), hemorragias (7,2% frente al 8,4%), fugas de anastomosis (2,7% frente al 8,4%), acumulación de líquido (1,8% frente al 8,4%) y abscesos (3,6% frente al 2,8%). Una vez más, el octreotide fue generalmente bien tolerado, con una baja incidencia de efectos secundarios (2,8%) distribuidos uniformemente entre los dos grupos de tratamiento. Los autores concluyeron que la octreotida pudo reducir la incidencia de fístulas pancreáticas y otras complicaciones relacionadas con el muñón en un grado estadísticamente significativo.

El estudio de Friess et al (1995)28

En contraste con los ensayos descritos anteriormente, este estudio se centró en la población de bajo riesgo y sólo se reclutaron pacientes con pancreatitis crónica que requerían resección pancreática o anastomosis del conducto pancreático. Un total de 247 sujetos de 19 departamentos quirúrgicos de Alemania fueron evaluados y aleatorizados para el tratamiento (octreotida n=122) y el placebo (n=125). Los pacientes de ambos grupos fueron emparejados por edad, sexo, tipo de cirugía y enfermedad subyacente. Los procedimientos realizados incluyeron: Procedimiento de Whipple (28%), pancreaticoyeyunostomía (25%), resección pancreática izquierda (22%), resección de la cabeza del páncreas que salva el duodeno (22%) y otros (3%).

La mortalidad global fue del 1,2% en el período de 90 días posterior a la cirugía, sin diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (tabla 3). La tasa global de complicaciones se redujo significativamente tras el tratamiento con octreotida en comparación con el placebo (16,4% frente a 29,6%; ph0,007). Las complicaciones más frecuentes notificadas en los grupos de octreotida y placebo, respectivamente, fueron fístulas pancreáticas (9,8% frente a 22,4%), acumulación de líquido (3% frente a 9,6%), insuficiencia pulmonar (6,5% frente a 2,4%) y hemorragias (5,7% frente a 3,2%). En este estudio, la reducción de la formación de fístulas y de la acumulación de líquido alcanzó significación estadística (ph0,05). La octreotida demostró ser bien tolerada y la incidencia de efectos secundarios menores fue comparable entre los grupos. Este estudio demostró que cuando se utiliza perioperatoriamente, la octreotida redujo sustancialmente el riesgo de complicaciones postoperatorias tras una cirugía mayor por pancreatitis crónica.

El estudio de ARC-AURC (1997)29

Este ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado se realizó en Francia y reclutó a 230 pacientes de 21 instituciones. Sin embargo, este estudio sólo se ha publicado como resumen y los detalles del protocolo y el diseño del estudio son limitados. Los pacientes fueron estratificados según el grado de fibrosis pancreática, como de alto riesgo (no fibrótico) y de bajo riesgo (fibrótico). Tras la aleatorización, 122 pacientes recibieron octreotida 100 μg tres veces al día durante 10 días, iniciada antes de la cirugía, y 108 no recibieron octreotida. Estos dos grupos fueron homogéneos en cuanto a la patología subyacente, la consistencia del páncreas y el tipo de anastomosis realizada. La cirugía realizada fue: pancreaticoduodenectomía (77%) y resección esplenopancreática (23%).

Los resultados se resumen en la tabla 4. La mortalidad global fue del 10%, sin diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. Se observó que la consistencia del tejido pancreático tenía un efecto significativo en la tasa de formación de fístulas; 35% en el páncreas no fibrótico frente al 14% en el páncreas fibrótico (ph0,01). La tasa global de complicaciones en los pacientes de alto riesgo tras la cirugía se redujo en el grupo de tratamiento con octreotida, tanto tras el procedimiento de Whipple (17% frente a 45%; ph0,04) como en la pancreatoyeyunostomía (24% frente a 41%; ph0,06). En los pacientes con tejido pancreático blando sometidos a resección de Whipple, la incidencia de fístulas pancreáticas en los pacientes que recibieron octreotida se redujo (12% en el grupo de octreotida frente a 28,5% en el grupo de control), pero no en un grado significativo (ph0,07). En conclusión, se afirmó que la octreotida puede beneficiar a los pacientes con un páncreas no fibrótico sometidos al procedimiento de Whipple, al reducir el riesgo de complicaciones postoperatorias.

El estudio de una sola institución, abierto de Lowy et al (1997)30

Este estudio incluyó sujetos con carcinoma pancreático o periampular, y se excluyeron los casos confirmados de pancreatitis crónica. Se reclutaron menos pacientes que en los ensayos anteriores; 110 en total, aleatorizados para recibir octreotida (n=57) o ningún tratamiento (n=53). Los pacientes de ambos grupos eran homogéneos en cuanto a edad, sexo, tipo de cirugía y enfermedad subyacente. A todos los pacientes se les practicó una pancreaticoduodenectomía que incluía una gastrectomía distal, y no se realizó la preservación del píloro. A diferencia de los otros estudios, los pacientes recibieron octreotida 150 μg durante cinco días (en lugar de 100 μg tres veces al día durante siete días). Además, se administró quimiorradiación preoperatoria al 46% y al 38% de los grupos tratados con octreotida y de control, respectivamente; y se administró radioterapia intraoperatoria con haz de electrones al 60% y al 57%, respectivamente. Además, la administración del fármaco del estudio no se inició hasta inmediatamente después de la cirugía o a la llegada a los cuidados intensivos quirúrgicos. Los pacientes sólo fueron seguidos hasta el 30º día postoperatorio, en lugar de durante un período más largo (60-90 días), como se describió en ensayos anteriores.1,26-28 Lowy et al también utilizaron diferentes definiciones; la fuga anastomótica pancreática se clasificó como drenaje de líquido rico en amilasa (concentración g2,5 veces el límite superior de la normalidad para la amilasa sérica) en asociación con fiebre (g38°C), leucocitosis (recuento de glóbulos blancos g10 000/l), sepsis o la necesidad de drenaje percutáneo de líquido rico en amilasa. Una fuga anastomótica bioquímica se definió como un nivel elevado de amilasa (concentración g2,5 veces el límite superior de la normalidad para la amilasa sérica) en el líquido de drenaje en o después del tercer día postoperatorio que era asintomático y se resolvía espontáneamente.

Los resultados del estudio se resumen en la tabla 4. Un paciente del grupo de octreotida murió durante el ensayo. La frecuencia de complicaciones globales (octreotida 30% frente a control 25%) y la tasa de formación de fístulas (octreotida 12% frente a control 6%) fueron comparables en ambos grupos, aunque ligeramente elevadas en el grupo de octreotida en ambos casos. Además, no se observó una reducción significativa del periodo de hospitalización. En general, la octreotida fue bien tolerada, aunque el 11% de los pacientes tratados con octreotida necesitaron más de 21 días de hospitalización en el postoperatorio debido al retraso en el retorno de la función gastrointestinal, manifestado como un mal vaciado gástrico e intolerancia a la nutrición enteral. En conclusión, se afirmó que la octreotida no aportaba ningún beneficio en la prevención de las fugas anastomóticas tras el procedimiento de Whipple.

Análisis crítico de los estudios sobre la octreotida

La justificación del uso de somatostatina-14 o de su análogo octreotida para prevenir las complicaciones postoperatorias tras la cirugía pancreática se basa en la capacidad de reducir las secreciones pancreáticas y otras secreciones gastrointestinales. Los ensayos multicéntricos, prospectivos, doblemente ciegos y aleatorios1,26-29 revelaron que la octreotida tiene la capacidad de reducir significativamente la tasa global de complicaciones tras la cirugía. Aunque estos resultados parecen prometedores, algunos aspectos del diseño y la interpretación de los resultados de estos estudios son criticables.

Desde un punto de vista metodológico, todas las complicaciones postoperatorias se incluyeron y analizaron conjuntamente, sin comentar su relevancia clínica y su posible asociación con las fugas pancreáticas y de anastomosis. Si bien estos cinco estudios informaron de que el tratamiento con octreotida reducía la tasa de complicaciones postoperatorias, sorprendentemente, dado el mecanismo de acción, el beneficio parecía menos evidente cuando se consideraban aisladamente los eventos asociados a la secreción pancreática. En efecto, aunque todos los ensayos revelaron una disminución de la incidencia de fístulas pancreáticas, la reducción sólo se consideró significativa en los estudios de Montorsi y colaboradores27 (9% de octreotida frente a 19,6% de placebo; ph0,05) y Friess y colaboradores28 (9,8% de octreotida frente a 22,4% de placebo; ph0,05). Sin embargo, en los estudios de B)chler y colaboradores26 y Pederzoli y colaboradores1 , este análisis no se incluyó en el diseño del ensayo, aunque en ambos casos los datos parecían representar un cambio de magnitud significativa. No se demostró una reducción significativa de la mortalidad tras el tratamiento con octreotida, aunque cabe señalar que la mortalidad fue baja en todos los grupos de placebo (0,4-10%).

Otra posible desventaja metodológica que puede acentuarse en los ensayos multicéntricos es la inclusión de muchos cirujanos que realizan varios tipos diferentes de procedimientos. Estudios previos de regresión lógica han demostrado claramente que la experiencia del cirujano que realiza el procedimiento de Whipple se asocia a un menor número de fístulas pancreáticas.2,35 Esta cuestión fue abordada por Lowy y sus colegas30 , que utilizaron una técnica estandarizada, y por Montorsi y sus colegas27 , que adoptaron una única técnica de reconstrucción tras la resección, reduciendo el potencial de sesgo. Además, estos últimos autores señalaron que el ensayo de B)chler y colaboradores26 incluyó el uso de una resina polimérica en el 16% de la población de pacientes, que se ha asociado a una mayor tasa de formación de fístulas.

La mayoría de los estudios tuvieron en cuenta el efecto de la morfología pancreática excluyendo a los pacientes con pancreatitis crónica o estratificando a los pacientes según el riesgo; la enfermedad maligna como de alto riesgo y la pancreatitis crónica como de bajo riesgo.1,26,29 La estratificación no se realizó en el ensayo de Montorsi y colaboradores27 , pero los pacientes con pancreatitis crónica representaban una pequeña proporción de la población total del estudio. Sin embargo, Friess y colaboradores28 se centraron en el grupo de bajo riesgo y sólo reclutaron a pacientes con pancreatitis crónica. Teniendo en cuenta la población de pacientes investigada, resulta un tanto sorprendente que la incidencia notificada de formación de fístulas fuera tan alta como el 22% en el grupo de placebo de este estudio. B)chler y colaboradores26 demostraron que el efecto del tratamiento con octreotida fue más marcado en el grupo de alto riesgo, en el que se observó una reducción significativa de la tasa global de complicaciones (ph0,01), mientras que la reducción en los pacientes de bajo riesgo no fue significativa. En cambio, Pederzoli y sus colegas1 revelaron una tendencia general a la reducción de las complicaciones que sólo alcanzó significación en los pacientes de bajo riesgo (ph0,05). Estos autores observaron que, en ambas series, el tamaño de la muestra de cada grupo de estratificación (unos 100 pacientes) era aproximadamente la mitad del número de pacientes necesario para detectar una diferencia del 40% entre los tratamientos. En consecuencia, recomiendan ser cautelosos en la interpretación de los datos con respecto a la importancia de la estratificación del riesgo en la eficacia de la octreotida.1

La tasa global de fístula pancreática en estos ensayos fue superior a las tasas documentadas en otros lugares de aproximadamente el 6%.30,35 Además, se ha afirmado que la alta incidencia de fístulas pancreáticas en los grupos de placebo aumenta la eficacia aparente del tratamiento con octreotida.36 Sin embargo, es probable que las diferencias en la tasa observada de formación de fístulas reflejen variaciones en las definiciones y los criterios de valoración clínicos utilizados, y también pueden deberse a diferencias en la experiencia quirúrgica y la calidad de la sutura. Los estudios de un solo centro procedentes de instituciones “expertas” suelen presentar tasas de complicaciones notablemente inferiores a las notificadas en los estudios multicéntricos en los que las instituciones implicadas realizan muchas menos operaciones al año. Sin embargo, en general, los estudios multicéntricos son un reflejo más exacto de la práctica clínica.

El reciente estudio abierto de una única institución experta en los EE.UU.30 reveló resultados que contrastan con los de los estudios multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo realizados en Europa. Este ensayo no encontró beneficios significativos en los pacientes a los que se les administró el tratamiento con octreotida tras el procedimiento de Whipple. Además, se observó que la tasa de desarrollo de fístulas pancreáticas aumentó en los pacientes a los que se administró octreotida en comparación con los que no recibieron tratamiento, aunque el aumento no fue significativo. Sin embargo, es importante señalar que las marcadas diferencias en el diseño del estudio pueden explicar los resultados tan dispares de este ensayo.

La principal diferencia entre este ensayo30 y los estudios anteriores es que el fármaco del estudio no se administró hasta después de la cirugía. El uso de somatostatina-14 y octreotida para prevenir las complicaciones postoperatorias se basa en la inhibición de la secreción exocrina pancreática antes de la cirugía, para limitar la probabilidad de fracaso de la anastomosis pancreática.34 Sin embargo, el tratamiento seguía constituyendo una farmacoterapia profiláctica, ya que la octreotida se administraba antes de la aparición de las complicaciones. En los ensayos europeos anteriores, la octreotida se administró una hora antes de la cirugía para permitir la regulación a la baja de las secreciones digestivas.1,26-28 Además, el diseño abierto del estudio estadounidense30 aumenta el potencial de sesgo, lo que representa una desventaja considerable en comparación con un diseño de ensayo doble ciego. Es bien sabido que el sesgo de los investigadores puede tener una marcada repercusión en los resultados del estudio.34

Los ensayos europeos abordaron la cuestión de la consistencia pancreática como factor de riesgo de complicaciones postoperatorias mediante la estratificación de los pacientes con enfermedad maligna y pancreatitis crónica, o la exclusión selectiva de las neoplasias o la pancreatitis. Aunque el ensayo de Lowy30 sólo reclutó a pacientes con cáncer (pacientes de alto riesgo según los criterios colectivos de los estudios europeos), la administración de radioterapia podría haber alterado la textura del páncreas y, simultáneamente, haber reducido la capacidad de secreción exocrina. En consecuencia, la población de pacientes podría haber cumplido los parámetros de estratificación de bajo riesgo en los que se requiere un mayor número de pacientes para demostrar la eficacia.34

En resumen, la octreotida parece, en general, transmitir una ventaja significativa en la prevención de las complicaciones postoperatorias tras la cirugía pancreática. Además, un metanálisis reciente reveló que el tratamiento con octreotida redujo el coste global del tratamiento en pacientes con riesgo de desarrollar complicaciones.4 Sin embargo, incluso cuando se redujo la tasa de complicaciones, en la mayoría de los estudios la octreotida no pudo demostrar una reducción significativa en la aparición de fístulas pancreáticas. Hasta la fecha, la eficacia de la octreotida se ha evaluado en condiciones variadas que incluyen diferencias en la enfermedad subyacente y el tipo de malignidad, la consistencia del páncreas, el tipo de cirugía, la habilidad y la experiencia del equipo quirúrgico, las definiciones de los puntos finales y los esquemas de dosificación. Aunque los resultados parecen ser prometedores, todavía no ha surgido una ventaja clínica significativa para el uso de octreotida en la prevención de eventos relacionados con el páncreas tras una cirugía pancreática mayor.

Experiencia con somatostatina-14 en la reducción de las complicaciones postoperatorias

En comparación con la octreotida, los datos relativos al uso profiláctico de somatostatina-14 son limitados.

El estudio de Gouillat et al (2001)31

Hasta la fecha, éste es el único estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia de la somatostatina-14 en las secreciones remanentes pancreáticas después de la pancreaticoduodenectomía, incluyendo la evaluación clínica con especial atención a las complicaciones relacionadas con el páncreas. El estudio reclutó a 75 pacientes que requerían una resección pancreática por una neoplasia, sin evidencia de pancreatitis crónica. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir una infusión continua de somatostatina-14 (6 mg/24 horas durante seis días y 3 mg/24 horas el séptimo día) o placebo (n=38 y n=37, respectivamente) inmediatamente después de la cirugía. Los pacientes de ambos grupos fueron emparejados por edad, sexo, técnica anastomótica y enfermedad subyacente.

Los resultados del estudio se resumen en la tabla 5. La mortalidad global fue del 5% en el grupo de somatostatina-14 y del 3% en el grupo de placebo en el período de un mes posterior a la cirugía, aunque la diferencia entre los grupos de tratamiento no fue significativa. En este estudio, las complicaciones se clasificaron como “fístula”, “relacionadas con el muñón”, “otras” y complicaciones postoperatorias “totales”. Se observó una tendencia a la disminución de la tasa total de complicaciones en el grupo de somatostatina-14, aunque no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, cuando se clasificó según la relevancia de la secreción pancreática, se observaron reducciones significativas de la fístula pancreática (5% frente a 22%; p=0,037) y de las complicaciones relacionadas con el muñón (13% frente a 32%; p=0,046) en los pacientes tratados con somatostatina-14 en comparación con el placebo. Los datos de las evaluaciones bioquímicas realizadas tanto en el jugo pancreático como en el drenaje peripancreático llevaron a los autores a sugerir que la infusión de somatostatina-14 después del procedimiento de Whipple disminuye la fuga de enzimas pancreáticas del remanente, con la consiguiente reducción de las complicaciones relacionadas con el páncreas.