Abstract

La farmacoterapia se utiliza ampliamente para manejar la rinitis alérgica (RA), pero a menudo no controla adecuadamente los síntomas. La inmunoterapia antialérgica (IAA) debe considerarse para los pacientes que no se controlan adecuadamente con el tratamiento sintomático. La IAA está ganando atención debido a su potencial para mejorar el alivio de los síntomas y la calidad de vida, y para proporcionar un efecto sostenido después del final del tratamiento mediante la modificación del curso de la enfermedad. Sin embargo, es necesario demostrar la eficacia de cada producto individual de ITA, basándose en los estudios más avanzados. La mayoría de los productos no pueden reivindicar realmente la eficacia y el potencial modificador de la enfermedad, ya que se carece de pruebas de tal efecto procedentes de sólidos ensayos aleatorios a doble ciego y controlados con placebo a largo plazo. El potencial de un producto específico de inmunoterapia debe evaluarse en función de los cuatro niveles de beneficio definidos por la directriz de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) sobre el desarrollo clínico de productos de ITA. Éstas distinguen claramente entre la eficacia del alivio de los síntomas en el primer año, la eficacia durante 2-3 años de tratamiento, la eficacia sostenida y la modificación de la enfermedad al final del tratamiento, y la ausencia sostenida de síntomas alérgicos en los años posteriores al tratamiento. La elección por parte del clínico de un producto específico de TIA debe tener en cuenta el nivel de evidencia y el riesgo/beneficio, ya que la calidad de vida del paciente y el efecto potencial a largo plazo del producto son componentes importantes de su rentabilidad global. Si no hay pruebas de que se mantiene el beneficio clínico y la modificación de la enfermedad una vez finalizado el tratamiento, no se pueden justificar las afirmaciones sobre el beneficio económico a largo plazo de productos específicos de TIA. Este documento discute la evidencia que es esencial para la evaluación crítica de las declaraciones del producto en el análisis económico de la salud que compara los productos AIT.

© 2016 S. Karger AG, Basel

El impacto económico de la rinitis alérgica y el beneficio potencial de la inmunoterapia para la alergia

La rinitis alérgica (RA) tiene una amplia prevalencia, afectando entre el 17 y el 29% de la población en Europa . Tiene un impacto medible en la sociedad, así como en el paciente individual, ya que su impacto en el sueño y la reducción del rendimiento laboral y la calidad de vida se traduce en costes sanitarios tanto para el paciente como para el sistema de salud . Además, el 40% de los pacientes con RA desarrollan asma, lo que intensifica aún más estos efectos y sus costes. La RA también empeora los síntomas y el control del asma cuando ambas afecciones se dan de forma simultánea.

El continuo aumento de las alergias respiratorias provoca un importante impacto económico directo e indirecto . Una revisión reciente ha demostrado que, en la UE, los costes indirectos evitables por paciente insuficientemente tratado para la alergia oscilan entre 55.000 y 151.000 millones de euros al año debido al absentismo y al presentismo, lo que equivale a 2.405 euros por paciente no tratado al año.

Aproximadamente el 15% de la población europea recibe tratamiento sintomático a largo plazo para las alergias y/o el asma, lo que las convierte en la razón más común para un tratamiento a largo plazo en la población pediátrica; sin embargo, las opciones de tratamiento disponibles se asocian con diferentes niveles de rentabilidad. Meta-análisis recientes han concluido que tanto la inmunoterapia subcutánea (SCIT) como los productos de inmunoterapia sublingual en gotas o comprimidos (SLIT) son eficaces para reducir los síntomas de la RA estacional en comparación con el placebo , con una reducción de las puntuaciones de los síntomas y de la medicación superior al 20% en comparación con el placebo . La SCIT y la SLIT también son más eficaces a largo plazo que los antihistamínicos y el montelukast, y tienen un impacto clínico comparable al de los corticosteroides.

Las directrices de la ARIA establecían claramente que la relación coste-eficacia del tratamiento tiene que demostrarse al igual que la eficacia. La revisión de 2010 de las directrices de la ARIA pidió que se investigara más la rentabilidad de la SLIT, una necesidad que desde entonces se ha satisfecho en gran medida.

La evidencia económica actual apoya la rentabilidad de la inmunoterapia contra la alergia (AIT) en comparación con la medicación sintomática , pero los estudios publicados que evalúan los ensayos de comparación son inconsistentes en el diseño de los ensayos clínicos y la interpretación de la metodología aplicada . En el estudio más reciente, 23 de los 24 estudios examinados por Hankin y Cox indicaron un ahorro de costes significativo con la IAT (para SCIT y SLIT) en comparación con el tratamiento sintomático. En los 6 casos de este análisis en los que se comparó la SLIT con la SCIT, 4 informaron de un ahorro de costes más significativo con la SLIT.

Sin embargo, la eficacia media de un producto en los ensayos no coincide necesariamente con su eficacia en un paciente individual, y la rentabilidad del producto para el individuo puede, por tanto, ser diferente de la media, a menos que haya una buena correspondencia entre las sensibilizaciones del individuo y el producto AIT seleccionado para el tratamiento. Las distintas opciones de tratamiento serán apropiadas para cada paciente. Pocos pacientes están sensibilizados a un solo alérgeno, aunque no todas las sensibilizaciones serán clínicamente relevantes. La directriz de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) sobre el desarrollo clínico de productos para la inmunoterapia específica para el tratamiento de enfermedades alérgicas aborda esta cuestión, recomendando una cuidadosa selección de la fuente alergénica (extractos de alérgenos o alérgenos purificados) en relación con la población investigada en los ensayos clínicos de TIA . Las recomendaciones de las directrices de la ARIA se basan en todas las pruebas disponibles, clasificadas en categorías según su calidad. Uno de los criterios para esta clasificación es el grado en que la evidencia disponible puede aplicarse directamente a los pacientes objetivo, las intervenciones y los resultados.

El tratamiento farmacoterapéutico para la RA estacional proporciona un alivio sintomático para la mayoría de los pacientes en un rango de 5-19% sobre el placebo , dependiendo de la clase de medicación; sin embargo, la necesidad de múltiples medicamentos por parte de la mayoría de los pacientes apunta claramente a la insuficiencia de este enfoque en aquellos con una condición moderada o severa. En todos los casos, el alivio finaliza cuando se interrumpe el tratamiento.

Cuando los síntomas no se controlan adecuadamente con la farmacoterapia, deben considerarse la eficacia y los beneficios a largo plazo posibles mediante la inmunoterapia. A diferencia de la farmacoterapia, los productos AIT han demostrado ser tanto un tratamiento sintomático eficaz -cambio relativo frente a placebo de hasta un 35%- como tener el potencial de transmitir una protección duradera frente a una futura respuesta al alérgeno específico. El motor clave de las decisiones clínicas basadas en la evidencia en el punto de atención es el beneficio a largo plazo de las capacidades modificadoras de la enfermedad sostenidas de la TIA, con la ventaja económica que conlleva la inmunogenicidad sostenida.

La elección del tratamiento a largo plazo para la RA estacional es una decisión más compleja para el clínico de lo que puede parecer a primera vista, y tiene implicaciones económicas para la salud tanto para el clínico como para el sistema sanitario. A diferencia del tratamiento de los síntomas, el objetivo óptimo de la inmunoterapia es un efecto sostenido resultante de los cambios en el sistema inmunitario del individuo. La decisión sobre un producto específico con tales beneficios debe basarse en una indicación aprobada derivada de ensayos clínicos bien diseñados, tal y como recomiendan la EMA o las autoridades nacionales adecuadas.

Sin embargo, la base de evidencia actual específica del producto es a menudo escasa o limitada, y su calidad es muy variable. La calidad de los estudios clínicos puede variar desde el concepto del estudio y el cálculo de la potencia hasta el informe. Además, la duración de los estudios va desde una sola temporada de polen hasta 3 años o más. Por lo tanto, los resultados publicados en la literatura son el resultado de diseños de ensayos clínicos heterogéneos, con parámetros de resultados primarios variables y una solidez estadística variable. Algunos estudios combinan datos de ensayos a corto y largo plazo o informan de comparaciones indirectas, lo que da lugar a muchos estudios que no pueden incluirse en el metaanálisis. Los estudios clínicos de duración suficiente para justificar las afirmaciones a largo plazo son escasos y no pueden generalizarse para cubrir todos los productos de inmunoterapia. Además, los resultados de los ensayos en sujetos adultos no pueden asumirse como válidos en sujetos infantiles, y viceversa.

Interpretación de los resultados de los estudios

La declaración CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) ya señaló en 2001 que para comprender plenamente los resultados de un ensayo controlado aleatorio (ECA), su diseño, realización, análisis e interpretación deben mostrarse con total transparencia por parte de los autores. Los autores del CONSORT continuaron diciendo que, a pesar de varias décadas de esfuerzos educativos, la presentación de informes de los ECA seguía necesitando mejoras, y la declaración CONSORT se desarrolló para ayudar en el proceso mediante el uso de una lista de verificación y un diagrama de flujo.

El estudio de 2011 sobre la aplicación de la declaración CONSORT a los ensayos de inmunoterapia evaluó la presentación de informes de 46 ensayos aleatorios doble ciego y controlados con placebo de SCIT y 48 de SLIT publicados entre 1996 y 2009. De ellos, sólo el 4,2% de los ensayos aleatorios controlados con SLIT cumplían todos los criterios de la declaración CONSORT sobre la mejora de la calidad de los informes de los ensayos aleatorios con grupos paralelos . Se encontró una aleatorización incompleta en el 33%/32% (SCIT/SLIT); el análisis de potencia sólo se informó en el 33%/27% (SCIT/SLIT). El análisis por intención de tratar sólo se informó en 1 (2,2%) estudio SLIT y se utilizó un análisis por intención de tratar modificado en 1 (2,2%) estudio SCIT y 2 (4,4%) estudios SLIT. Los autores concluyeron que la calidad de los informes de la mayoría de los ensayos de inmunoterapia es baja, y que debería fomentarse el uso de los criterios CONSORT.

No hay valores publicados y validados para las diferencias mínimas clínicamente importantes para dichas puntuaciones combinadas de síntomas y medicación en inmunoterapia . El umbral de relevancia clínica para el análisis de eficacia primaria recomendado por la Organización Mundial de la Alergia (OMA) es del 20% por encima del placebo , aunque hay que reconocer que una reducción de la puntuación de los síntomas del 20% podría variar en función del nivel inicial de gravedad de los síntomas y de las puntuaciones y el algoritmo utilizados para medir la gravedad. Al interpretar los resultados de los ensayos de TIA publicados, también debe prestarse cuidadosa atención a la población analizada (intención de tratar, conjunto de análisis completo frente a población por protocolo ), y a la presentación del punto final primario frente al análisis post hoc. La solidez de los estudios debe depender del tamaño de la muestra de pacientes necesario para llegar a un resultado con un nivel de significación de, por ejemplo, p > 0,05.

La evidencia resultante debe demostrarse para cada producto, y la evidencia de un producto no puede transferirse a otros. La prueba del papel causal del alérgeno en cuestión debe establecerse mediante pruebas adecuadas (punción cutánea e IgE específica del alérgeno) y la exclusión de la relevancia clínica de cualquier otro alérgeno al que el paciente esté sensibilizado antes de realizar el tratamiento. El cumplimiento de los criterios anteriores es crucial para proporcionar una base válida sobre la que llevar a cabo el análisis de coste-efectividad de un producto individual.

Guía de la EMA y farmacoeconomía

La EMA está de acuerdo en que las estrategias a largo plazo, incluida la ITA, tienen un papel importante en el tratamiento de la RA junto con la farmacoterapia sintomática. Su guía hace estipulaciones detalladas sobre el diseño de los ensayos, incluyendo el diagnóstico de pacientes con un historial de enfermedades mediadas por IgE como RA/rinoconjuntivitis o asma alérgica que cubra al menos 2 años consecutivos para alergias estacionales y 1 año para alergias perennes. Las pruebas para alérgenos específicos se especifican con el objetivo de excluir las sensibilizaciones múltiples en la medida de lo posible. Los pacientes con comorbilidad de RA y asma alérgica deben ser excluidos de los estudios de eficacia sobre el asma.

La estrategia del ensayo debe incluir la determinación temprana de la irritabilidad en individuos sanos y la investigación preliminar de la seguridad y la tolerabilidad, seguida de estudios de búsqueda de dosis, pruebas para determinar los cambios inmunológicos y estudios confirmatorios. Se especifican detalladamente los criterios de valoración primarios y secundarios adecuados.

Aunque la EMA reconoce que pueden obtenerse resultados significativos sobre la eficacia de la inmunoterapia específica en la RA/rinoconjuntivitis tras la evaluación de una sola temporada de polen o de uno o dos periodos de control en el caso de las alergias perennes, sostiene que el objetivo principal de la inmunoterapia específica es un efecto persistente debido a los cambios en el sistema inmunitario, que sólo puede demostrarse en estudios a largo plazo . Lo más importante es que la EMA sostiene que son posibles las siguientes afirmaciones diferentes, pero que dependen de la duración del estudio:

1 Tratamiento de los síntomas alérgicos: eficacia en la primera temporada de polen

2 Efecto clínico sostenido: mantenimiento de la eficacia durante 2-3 años de tratamiento

3 Eficacia a largo plazo y efecto modificador de la enfermedad: eficacia sostenida en los años posteriores al tratamiento

4 Curación de la alergia: ausencia sostenida de síntomas alérgicos

Por lo tanto, para demostrar la eficacia a largo plazo y un verdadero efecto modificador de la enfermedad, se necesitan datos que abarquen más de 1 año posterior al tratamiento.

Aunque los meta-análisis Cochrane han confirmado la eficacia y seguridad de las gotas o comprimidos sublinguales para la rinitis y la conjuntivitis estacionales, las estrategias de desarrollo clínico en uso no se alinean de forma consistente con las directrices de la EMA y existe una gran heterogeneidad de resultados debido a los diferentes criterios de inclusión, resultados, dosis y duración de los ensayos .

Dificultades adicionales en la comparación de las pruebas presentadas por los ensayos clínicos han sido enumeradas recientemente por Calderón et al. en un estudio de ensayos aleatorios, doble ciego y controlados con placebo para el SLIT en la RA estacional, realizados entre 2009 y 2013. El estudio encontró que son posibles grandes variaciones en la puntuación máxima de los síntomas diarios, simplemente en función del número de síntomas evaluados y su definición. Los métodos de asignación de las puntuaciones diarias de la medicación dependen de los medicamentos permitidos y de su ponderación relativa. Los métodos de puntuación de los ensayos también varían, al igual que los diseños de los ensayos y los métodos de análisis.

La consecuencia de esta heterogeneidad es que no todos los productos tienen el mismo nivel de eficacia según las declaraciones de eficacia de la EMA. Por lo tanto, es importante que el clínico evalúe críticamente la eficacia según la etiqueta del producto individual.

Los análisis de coste-efectividad utilizan actualmente un horizonte temporal de 9 años en la evaluación, por lo que los estudios a largo plazo son más apropiados para la extrapolación, ya que proporcionan datos adicionales, incluyendo las implicaciones de un efecto modificador de la enfermedad en los presupuestos de la asistencia sanitaria. Al comparar la rentabilidad entre productos, debe prestarse atención a la indicación aprobada del producto, que suele reflejar el nivel de evidencia clínica. Los efectos modificadores de la enfermedad a largo plazo se han demostrado sólo para unos pocos productos. Para sacar conclusiones válidas, es necesario tener en cuenta estas cuestiones para diferenciar entre los productos que sólo proporcionan un alivio sintomático y los productos que proporcionan un efecto modificador de la enfermedad a largo plazo.

¿Qué significa esto para el proveedor de atención sanitaria con respecto a las opciones de tratamiento?

Las evaluaciones económicas apoyan el uso de la ITA para complementar el tratamiento sintomático en pacientes con alergia estacional que es grave o que no se controla sólo con el tratamiento sintomático. Sin embargo, la falta de estudios para muchos productos y la variación en la metodología y la calidad de los modelos económicos de salud utilizados con diferentes productos hace que la comparación directa sea difícil. Los cuatro estadios de eficacia definidos por la EMA proporcionan una base válida para la evaluación producto por producto de cuáles son exactamente las afirmaciones válidas en relación con el beneficio a largo plazo para el paciente y la relación coste-eficacia.

Al seleccionar las opciones de tratamiento para la RA no controlada o grave, los clínicos deben equilibrar el trasfondo de las restricciones presupuestarias de los pagadores de la asistencia sanitaria con el beneficio adicional a largo plazo del tratamiento modificador de la enfermedad tanto para el paciente como para los pagadores. Las decisiones de prescripción deben basarse en pruebas válidas del beneficio real a largo plazo de las distintas opciones de tratamiento, y en el potencial reconocido de los productos para ofrecer alivio sintomático y/o modificación de la enfermedad. A medida que se completen más estudios, se prevé que las normas de diseño y realización de los ensayos sean más homogéneas, lo que permitirá un tratamiento más eficaz. Mientras tanto, se anima a los médicos y a los pagadores a que consulten los estudios apropiados de productos específicos para demostrar la eficacia según las cuatro etapas de eficacia definidas por la EMA.

Agradecimientos

Los autores agradecen la ayuda en la redacción médica de la Dra. Vivienne Kendall de Copentown Healthcare Consultants.

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