La depresión es una importante carga sanitaria y económica en Canadá. Además del impacto de la depresión en la salud y la calidad de vida de los pacientes , cuesta a la economía canadiense más de 32 mil millones de dólares canadienses al año . El coste de la depresión se deriva directamente del aumento de la utilización de recursos sanitarios e indirectamente del aumento de la discapacidad y el absentismo laboral. Por ejemplo, los costes directos e indirectos por paciente fueron 3,5 y tres veces superiores, respectivamente, entre una cohorte de pacientes con depresión en comparación con una cohorte de control no deprimida en Manitoba, Canadá.

Un enfoque directo para reducir los costes asociados a la depresión es la mejora de la eficacia del tratamiento, aumentando así el número de pacientes que logran la remisión de la enfermedad. El principal enfoque de tratamiento para la depresión es la medicación antidepresiva; sin embargo, más de la mitad de los pacientes no responden a su primer ensayo de medicación y aún menos logran la remisión . Esto puede dar lugar a un proceso de ensayo y error con la medicación, que lleva a fracasos adicionales del tratamiento o a efectos secundarios de la medicación. Se necesitan mejores enfoques de tratamiento para aumentar la probabilidad de que los pacientes logren la remisión de su depresión y para disminuir el tiempo hasta ese resultado.

Las pruebas farmacogenómicas (PGx) pueden utilizarse para mejorar el tratamiento de la depresión. La PGx combinatoria es una tercera generación de pruebas de PGx en la que se ponderan y contrarrestan múltiples interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas entre genes y fármacos. Este enfoque es distinto de las pruebas de primera generación de un solo gen del citocromo P450 o de las pruebas de segunda generación de múltiples interacciones gen-fármaco y, por tanto, las pruebas de PGx combinatorias merecen su propia evaluación de eficacia y rentabilidad. Un reciente ensayo controlado y aleatorizado de 1.167 pacientes con depresión mayor en los EE.UU. demostró que el tratamiento combinado guiado por PGx produce un aumento relativo del 50% (15,3 frente a 10,1%) en la tasa de remisión en comparación con el tratamiento habitual (TAU), así como una disminución de los síntomas depresivos y una mayor tasa de respuesta . Estos resultados están respaldados por varios ensayos clínicos más pequeños en EE.UU. y, en Canadá, por el gran estudio naturalista IMPACT, que demostró aún más la utilidad clínica del enfoque de pruebas combinatorias de PGx.

Además de mejorar la eficacia del tratamiento, estudios anteriores han demostrado que las pruebas combinatorias de PGx suponen un ahorro significativo en el reembolso, una reducción de la polifarmacia y de la utilización de la asistencia sanitaria y son rentables entre los pacientes con depresión en EE.UU. . Sin embargo, dado que existen diferencias sustanciales entre los sistemas sanitarios de EE.UU. y Canadá y los costes correspondientes y que no hay datos publicados sobre la rentabilidad de las pruebas PGx combinatorias para guiar el tratamiento de la depresión en Canadá, es importante evaluarlo en el entorno canadiense.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la rentabilidad del uso de las pruebas combinatorias de PGx, en comparación con el tratamiento habitual, para guiar el tratamiento de los pacientes con depresión de moderada a grave desde la perspectiva del sistema sanitario público canadiense, que es un sistema sanitario financiado con fondos públicos, que incluye la cobertura universal de los servicios sanitarios médicamente necesarios.

Materiales &Métodos

Resumen

Hemos desarrollado un modelo que analiza la relación coste-eficacia del uso de pruebas combinatorias de PGx para guiar el tratamiento de la depresión mayor de moderada a grave en comparación con el uso de TAU. El modelo se basó vagamente en el modelo de Hornberger y colegas , con modificaciones notables para incluir la remisión como el punto final objetivo para la depresión en lugar del punto final anterior, la respuesta. El modelo también se actualizó para incluir las probabilidades de transición basadas en el ciclo para la remisión, las tasas de recaída y una razón de riesgo para permitir las tasas diferenciales de recaída para los pacientes en cada brazo del modelo. El enfoque de modelización se describe en detalle en las secciones siguientes. Este enfoque de modelización siguió las directrices descritas en la lista de comprobación de las Normas consolidadas para la presentación de informes de evaluación económica de la salud (CHEERS, por sus siglas en inglés).

El diagrama de decisión y el análisis de las probabilidades de transición de los estados se representan en la Figura 1. Se han modelado cuatro estados, evaluados anualmente dentro del horizonte temporal, basados en la supervivencia del paciente y la remisión de su depresión. La duración de cada ciclo en el modelo es de 1 año. Todos los parámetros de entrada del caso base, incluidas las probabilidades asociadas a la mortalidad y a la remisión, figuran en el cuadro 1. Se realizaron cuatro versiones del modelo. El modelo 1 se refiere al caso base y los modelos 2-4 a los análisis de escenarios. El caso base y los tres análisis de escenarios se describen en la sección “Tasas de remisión” más adelante.

Población de estudio, tratamiento &horizonte temporal

Este análisis se centró en los pacientes con depresión de moderada a grave cuyo tratamiento antidepresivo fue guiado por las pruebas combinatorias de PGx en comparación con los pacientes cuyo tratamiento no fue guiado, y por tanto se sometieron a TAU. La edad inicial del paciente en este modelo fue de 32 años, basada en la mediana de edad de inicio del trastorno depresivo mayor informada por Kessler et al. . Debido a la naturaleza crónica y recurrente de la depresión mayor y con el fin de capturar tanto los costes tempranos como los posteriores y los ahorros asociados con la gestión de esta enfermedad, un horizonte temporal de por vida sería apropiado. Sin embargo, seleccionamos un horizonte temporal conservador de 5 años, para alinearnos con los análisis anteriores de Health Quality Ontario.

Tasas de remisión

Para cuantificar las tasas de remisión asociadas con el tratamiento combinado guiado por PGx y TAU para la depresión, realizamos meta-análisis de las poblaciones por protocolo de los cuatro ensayos clínicos prospectivos publicados de las pruebas combinatorias de PGx de GeneSight para la depresión (Figura Suplementaria 1) . La metodología utilizada para los metanálisis se basó en el metanálisis anterior de GeneSight realizado por Brown et al. , en el que se describieron en detalle la selección de estudios, las directrices PRISMA y la evaluación del sesgo. Las tasas de remisión para la PGx combinada y la TAU derivadas del metaanálisis de los cuatro ensayos clínicos se incluyen en el modelo 1, el modelo del caso base. Para los análisis de escenarios (modelos 2-4), las tasas de remisión se derivaron como sigue. Se realizó un segundo metanálisis (modelo 2) para determinar las tasas de remisión notificadas en los ensayos controlados aleatorios ciegos (n = 2 estudios), en los que se ha tenido en cuenta el efecto placebo. Un tercer meta-análisis de los ensayos clínicos abiertos (modelo 3, n = 2 estudios) proporcionó una estimación de las tasas de remisión en el mundo real, donde el efecto placebo no está controlado . Finalmente, para el último análisis del escenario (modelo 4), se utilizaron las tasas de remisión de un solo estudio – el mayor (n = 1167) ensayo ciego, aleatorizado y controlado de PGx combinatoria para la depresión .

El resultado del modelo depende tanto de la diferencia absoluta en las tasas de remisión entre las estrategias de tratamiento como del beneficio relativo de una estrategia sobre la otra. Por lo tanto, se utilizó un modelo de efectos aleatorios para todos los metanálisis con el fin de ponderar las tasas de remisión de cada estudio y derivar el riesgo relativo (RR) asociado con la prueba combinatoria PGx en relación con la TAU, denominado en lo sucesivo ratio de beneficio relativo (RBR). La tasa de remisión del grupo de PGx combinatoria se calculó a partir de la tasa de remisión ponderada de TAU y el RBR, utilizando la siguiente fórmula: tasa de remisión con pruebas farmacogenómicas combinatorias = 1 – (1 – tasa de remisión TAU) ∧ RBR. La fórmula garantiza que la tasa de remisión para la estrategia de PGx combinatoria no puede superar el 100% por muy grande que sea el RBR. Todos los metanálisis se llevaron a cabo utilizando el paquete “meta” del software R versión 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). Aparte de la tasa de remisión y la RBR, todos los demás parámetros fueron idénticos para el escenario del caso base de los cuatro modelos.

Se asumió que el beneficio relativo de la estrategia de prueba combinada de PGx sobre TAU en términos de tasa de remisión persistiría durante 3 años, ya que se ha informado que el efecto del tratamiento farmacológico sobre el placebo persiste hasta 36 meses según una revisión sistemática de ensayos aleatorios de tratamiento antidepresivo continuado . Por lo tanto, en nuestro modelo, después de 3 años, el beneficio relativo de las pruebas combinatorias de PGx terminó y los pacientes de ambos brazos experimentan una probabilidad similar de alcanzar la remisión.

Tasa de recaídas

La tasa de recaídas tras la remisión se determinó para el grupo de PGx combinatoria utilizando datos no publicados del ensayo clínico Genomics Used to Improve DEpression Decisions (GUIDED) (NCT02109939). Cabe destacar que los resultados primarios de este ensayo han sido publicados por Greden et al. A las 24 semanas del tratamiento guiado por las pruebas combinatorias de PGx, el 9,1% de los pacientes recayó después de haber logrado previamente la remisión de su depresión. No pudimos determinar la tasa de recaída a las 24 semanas para el brazo de TAU en el mismo ensayo clínico porque este grupo fue desenmascarado en la semana 12 y, por lo tanto, pudo utilizar el informe de la prueba PGx combinatoria para guiar el tratamiento durante las semanas 12-24 del estudio. En su lugar, nuestro modelo utilizó la tasa de recaída del TAU del 23,3%, informada en una revisión sistemática de ensayos clínicos de antidepresivos por Sim et al. . Se calculó una razón de riesgo (HR) de 0,39 a partir de las tasas de recaída combinadas de PGx y TAU. La tasa de recaída para la estrategia de PGx combinatoria se ajustó entonces utilizando la siguiente fórmula para garantizar que la tasa se mantuviera entre 0 y 1, independientemente de la HR: tasa de recaída con pruebas farmacogenómicas combinatorias = 1 – (1 – tasa de recaída TAU) ∧ HR. Esto dio como resultado una tasa de recaída del 9,9% en el grupo de PGx combinatoria. La reducción de la tasa de recaída en el grupo de PGx combinatoria en comparación con el grupo de TAU se proyectó para que durara 3 años. Al igual que las tasas de remisión, después de 3 años las tasas de recaída en ambos brazos del modelo se igualaron.

Tasas de mortalidad

Las tasas de mortalidad se estimaron a partir de un estudio canadiense sobre la carga clínica y económica de la depresión . El estudio comparó los resultados clínicos, la utilización de la asistencia sanitaria, los costes directos y los costes de los servicios sociales entre una cohorte de depresión y una cohorte de control emparejada. A efectos de nuestro modelo, las cohortes de control y de depresión sirvieron como sustitutos de los remitentes y los no remitentes, respectivamente. Las tasas anuales de mortalidad por suicidio fueron <0,01 y 0,04% para remitentes y no remitentes, respectivamente. Para estimar el impacto del brazo de tratamiento en el riesgo de mortalidad por todas las causas, se calculó el RR para remitentes y no remitentes en comparación con la población general canadiense . El RR de mortalidad por todas las causas para remitentes y no remitentes fue de 1,37 y 2,29, respectivamente.

Costes

Los costes directos e indirectos incluidos en el análisis se derivaron del mismo estudio canadiense sobre la carga clínica y económica de la depresión . Los costes directos consistían en los costes anuales de los hospitales, los médicos y los medicamentos recetados. Los costes indirectos, o de servicios sociales, consistieron en la ayuda anual para el alquiler y la ayuda a los ingresos del empleo. En este modelo, los costes directos e indirectos se acumularon a lo largo de la vida del paciente, dentro del horizonte temporal, mientras que el precio de la prueba combinatoria PGx de 2500 dólares se aplicó como un coste único para esa estrategia de tratamiento. Todos los costes se informan en dólares canadienses de 2018.

Utilidades

Los años de vida ajustados por calidad (AVAC), una medida estandarizada de la calidad y cantidad de vida vivida utilizada para cuantificar el valor de la intervención, se derivaron de los valores de utilidad de los pacientes con depresión mayor que están en remisión (0,83) en comparación con la puntuación de referencia de los pacientes con depresión mayor (0,55), que representan a los pacientes que no están en remisión . Las puntuaciones de utilidad pueden ir de 0 a 1, lo que significa que los estados de salud van de la muerte a la salud perfecta. Los AVAC se calcularon como la suma ponderada por la utilidad de la probabilidad de estar en remisión o no en remisión para cada estrategia de tratamiento, a lo largo del horizonte temporal de 5 años. Se aplicó una tasa de descuento del 3% a todos los costes y resultados de salud.

Los AVAC y los costes incrementales se utilizan para calcular la razón de coste-efectividad incremental (RCEI), que es una medida estandarizada utilizada para evaluar el valor económico de una intervención sobre otra. La RCEI es igual al coste incremental dividido por los AVAC.

Análisis de sensibilidad

Se realizaron análisis de sensibilidad de una vía por separado para los cuatro modelos. Todos los parámetros del caso base se variaron individualmente para determinar su influencia en la diferencia de coste incremental y en la RCEI para la estrategia combinatoria de PGx en comparación con la TAU. El rango se fijó en ±25% de la media para todos los parámetros, excepto para los medidos en años, donde el rango fue de ±2 años completos. También se realizó un análisis de sensibilidad probabilístico para cada uno de los cuatro modelos utilizando PyMC3, un módulo de programación probabilística para Python (PyMC3 versión 3.7; Python versión 3.7.3). Se definieron distribuciones de probabilidad realistas para cada parámetro del modelo (Tabla Suplementaria 2) y se realizaron simulaciones basadas en los valores de los parámetros muestreados a partir de la distribución subyacente utilizando el muestreo de Monte Carlo con cadena de Markov. En este estudio, se realizaron 10.000 simulaciones para cada uno de los cuatro modelos y se evaluaron las métricas de resultados a través del conjunto de simulaciones.

Resultados

Análisis del escenario del caso base &

Los resultados de los cuatro modelos se presentan en la Tabla 2. En el modelo del caso base, la estrategia combinatoria de PGx se asoció con una tasa de remisión 1,53 veces mayor y se proyectó que los pacientes ganarían 0,17 QALYs (2,02 meses), en relación con la estrategia de TAU. Después de tener en cuenta el precio de la prueba, la estrategia combinatoria de PGx ahorró 2431 dólares en comparación con la TAU. El ICER negativo demostró que la estrategia de tratamiento combinatoria de PGx era dominante sobre la estrategia de TAU, ya que era más eficaz y ahorraba costes en todos los escenarios.