KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

V reakci na jídlo se z tenkého střeva do krevního oběhu uvolňují zvýšené koncentrace inkretinových hormonů, jako je glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP). Tyto hormony způsobují uvolňování inzulínu z buněk beta pankreatu v závislosti na glukóze, ale během několika minut jsou inaktivovány enzymem dipeptidylpeptidázou-4 (DPP-4). GLP-1 také snižuje sekreci glukagonuz alfa buněk pankreatu, čímž snižuje jaterní produkci glukózy. U pacientůs diabetem 2. typu jsou koncentrace GLP-1 sníženy, ale inzulínová odpověď na GLP-1 je zachována. Alogliptin je inhibitor DPP-4, který zpomaluje inaktivaci inkretinových hormonů, čímž zvyšuje jejich koncentrace v krevním řečišti a snižuje koncentrace glukózy nalačno a postprandiální koncentrace glukózy v závislosti na glukóze u pacientů s diabetem mellitem 2. typu.Alogliptin se selektivně váže na DPP-4, ale ne na DPP-8 nebo DPP-9 a inhibuje jejich aktivitu in vitro v koncentracích blížících se terapeutickým expozicím.

Farmakodynamika

Podání jedné dávky přípravku NESINA zdravým subjektůmvedlo k vrcholové inhibici DPP-4 během dvou až tří hodin po podání.Vrcholová inhibice DPP-4 přesáhla 93 % v dávkách 12,5 mg až 800 mg.Inhibice DPP-4 zůstala nad 80 % po 24 hodinách pro dávky vyšší nebo rovné 25 mg. Vrcholová a celková expozice aktivnímu GLP-1 za 24 hodin byla u přípravku NESINA (v dávkách 25 až 200 mg) třikrát až čtyřikrát vyšší než u placeba. V 16týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prokázal přípravek NESINA v dávce 25 mg snížení postprandiálního glukagonu a zároveň zvýšení postprandiálních hladin aktivního GLP-1 ve srovnání s placebem v průběhu osmi hodin po standardizovaném jídle. Není jasné, jak tato zjištění souvisejí se změnami celkové kontroly glykémie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. V tétostudii prokázal přípravek NESINA 25 mg pokles dvouhodinové postprandiální glykémie ve srovnání s placebem (-30 mg/dl oproti 17 mg/dl).

Podávání více dávek alogliptinu pacientům s diabetem 2. typu rovněž vedlo k vrcholové inhibici DPP-4 během jedné až dvou hodin a přesáhlo 93 % ve všech dávkách (25 mg, 100 mg a 400 mg) po jedné dávce a po 14 dnech dávkování jednou denně. Při těchto dávkách přípravku NESINA zůstala inhibice DPP-4 vyšší než 81 % po 24 hodinách po 14 dnech dávkování.

Cardiac Electrophysiology

V randomizované, placebem kontrolované, čtyřramenné studii s paralelními skupinami bylo 257 subjektům podáváno buď alogliptin 50 mg,alogliptin 400 mg, moxifloxacin 400 mg nebo placebo jednou denně po dobu celkem sedmi dnů. U žádné z dávekalogliptinu nebylo pozorováno zvýšení korigovaného QT (QTc). Při dávce 400 mg byly vrcholové plazmatické koncentrace alogliptinu19krát vyšší než vrcholové koncentrace po podání maximální doporučenéklinické dávky 25 mg.

Farmakokinetika

Farmakokinetika přípravku NESINA byla studována u zdravých subjektů a u pacientů s diabetem 2. typu. Po podáníjednorázových perorálních dávek až do 800 mg u zdravých subjektů došlo k vrcholu plazmatické koncentrace alogliptinu (medián Tmax) za jednu až dvě hodiny po podání dávky. Přimaximální doporučené klinické dávce 25 mg byl přípravek NESINA eliminován se střednímtermínovým poločasem (T½) přibližně 21 hodin.

Po podání více dávek až 400 mg po dobu 14dnů u pacientů s diabetem 2. typu byla akumulace alogliptinu minimálníse zvýšením celkové a vrcholové (tj. Cmax) expozice alogliptinu o 34 %, resp. 9 %. Celková a vrcholová expozice alogliptinu se zvyšovala úměrně v jednotlivých dávkách a vícenásobných dávkách alogliptinu v rozmezí od 25 mg do 400 mg. Intersubjektový variační koeficient pro AUC alogliptinu byl 17 %. Bylo také prokázáno, že farmakokinetika přípravkuNESINA je podobná u zdravých subjektů a u pacientů s diabetem 2. typu.

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost přípravku NESINA je přibližně100 %. Podávání přípravku NESINA s jídlem s vysokým obsahem tuku nemá za následek žádnou významnouzměnu celkové a vrcholové expozice alogliptinu. Přípravek NESINA lze proto podávat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Po jednorázové intravenózní infuzi 12,5 mgalogliptinu zdravým osobám byl distribuční objem v terminální fázi 417 l, což svědčí o tom, že léčivo je dobře distribuováno do tkání.

Alogliptin je z 20 % vázán na plazmatické bílkoviny.

Metabolismus

Alogliptin nepodléhá rozsáhlému metabolismu a 60 % až 71 % dávky se vylučuje jako nezměněné léčivo močí.

Po podání perorální dávky alogliptinu byly zjištěny dva minoritní metabolity, N-demethylovaný, M-I (méně než 1 % mateřské sloučeniny), a N-acetylovaný alogliptin, M-II (méně než 6 % mateřské sloučeniny). M-I je aktivní metabolit a je inhibitorem DPP-4 podobně jako mateřská molekula; M-II nevykazuje žádnou inhibiční aktivitu vůči DPP-4 ani jiným enzymům souvisejícím s DPP. Údaje in vitro naznačují, že CYP2D6 a CYP3A4 přispívají k omezenému metabolismu alogliptinu.

Alogliptin se vyskytuje převážně jako (R)-enantiomer (více než 99 %) a in vivo podléhá malé nebo žádné chirální konverzi na (S)-enantiomer.(S)-enantiomer není detekovatelný při dávce 25 mg.

Vylučování

Primární cesta eliminace radioaktivity alogliptinu probíhá vylučováním ledvinami (76 %), přičemž 13 % se obnovuje ve stolici, čímž se dosáhne celkové výtěžnosti 89 % podané radioaktivity. Renální clearance alogliptinu (9,6 l/h) naznačuje určitou aktivní renaltubulární sekreci a systémová clearance byla 14,0 l/h.

Zvláštní populace

Postižení ledvin

Byla provedena jednodávková, otevřená studie s cílem zhodnotit farmakokinetiku alogliptinu 50 mg u pacientů s chronickým postižením ledvin ve srovnání se zdravými osobami.

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥60 až <90 ml/min) bylo pozorováno přibližně 1,2násobné zvýšení plazmatické AUC alogliptinu. Vzhledem k tomu, že zvýšení tohoto rozsahu není považováno za klinicky relevantní, úprava dávky u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (CrCl ≥30 až <60 ml/min) bylo pozorováno přibližně dvojnásobné zvýšení plazmatické AUC alogliptinu. K udržení podobné systémové expozice přípravku NESINA jako u pacientů s normální funkcí ledvin je doporučená dávka 12,5 mg jednou denně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl ≥15až <30 ml/min) a s konečným stadiem onemocnění ledvin (ESRD) (CrCl <15 ml/min nebo vyžadující dialýzu) bylo pozorováno přibližně trojnásobné, resp. čtyřnásobné zvýšení plazmatické AUC alogliptinu. Dialýza odstranila přibližně 7 % léčiva během tříhodinového dialyzačního sezení. Přípravek NESINA lze podávat bez ohledu na načasování dialýzy. Aby byla zachována podobná systémováexpozice přípravku NESINA jako u pacientů s normální funkcí ledvin, je doporučená dávka 6,25 mg jednou denně u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a také u pacientů s ESRD vyžadujících dialýzu.

Porucha funkce jater

Celková expozice alogliptinu byla přibližně o 10 % nižší a vrcholová expozice byla přibližně o 8 % nižší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughův stupeň B) ve srovnání se zdravými osobami. Velikost těchto snížení není považována za klinicky významnou. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughův stupeň C) nebyli studováni. Při podávání přípravku NESINA pacientům s jaterním onemocněním dbejte zvýšené opatrnosti .

Pohlaví

Není nutná žádná úprava dávky přípravku NESINA na základěpohlaví. Pohlaví nemělo žádný klinicky významný vliv nafarmakokinetiku alogliptinu.

Geriatr

Není nutná žádná úprava dávky přípravku NESINA na základě věku.věk neměl žádný klinicky významný vliv na farmakokinetikualogliptinu.

Pediatričtí

Studie charakterizující farmakokinetiku alogliptinu u pediatrických pacientů nebyly provedeny.

Rasa

Není nutná žádná úprava dávky přípravku NESINA na základě rasy.rasa (bílá, černá a asijská) neměla žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku alogliptinu.

Lékové interakce

In vitro hodnocení lékových interakcí

Studie in vitro ukazují, že alogliptin není ani induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, ani inhibitoremCYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 a CYP2D6 v klinicky relevantníchkoncentracích.

In vivo hodnocení lékových interakcí

Vliv alogliptinu na farmakokinetiku jiných léků

V klinických studiích alogliptin významně nezvýšil systémovou expozici následujícím lékům, které jsou metabolizovány izozymyCYP nebo se vylučují v nezměněné podobě močí (obrázek 1). Na základě výsledků popsaných farmakokinetickýchstudií se nedoporučuje žádná úprava dávky přípravkuNESINA.

Obrázek 1: Vliv alogliptinu na farmakokinetickouexpozici jiným léčivům

*Warfarin byl podáván jednou denně ve stabilní dávce v rozmezí 1 mg až 10 mg. Alogliptin neměl žádný významný vliv na protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR).
**Kofein (substrát 1A2), tolbutamid (substrát 2C9),dextrometorfan (substrát 2D6), midazolam (substrát 3A4) a fexofenadin(substrát P-gp) byly podávány jako koktejl.

Vliv jiných léčiv na farmakokinetiku alogliptinu

Při současném podávání přípravku NESINA s níže popsanými léčivy nedochází ke klinicky významným změnám ve farmakokinetice alogliptinu (obrázek 2).

Obrázek 2: Vliv jiných léčiv na farmakokinetickouexpozici alogliptinu

Klinické studie

NESINA byla studována jako monoterapie a v kombinacis metforminem, sulfonylureou, thiazolidindionem (buď samostatně, nebo v kombinaci s metforminem nebo sulfonylureou) a inzulinem (buď samostatně, nebo v kombinaci s metforminem).

Celkem 14 053 pacientů s diabetem 2. typu bylo randomizováno do 11 dvojitě zaslepených, placebem nebo aktivně kontrolovaných klinických studií bezpečnosti a účinnosti provedených za účelem vyhodnocení účinků přípravku NESINA na kontrolu glykémie. Rasové rozložení pacientů vystavených studijní medikaci bylo70 % bělochů, 17 % Asiatů, 6 % černochů a 7 % jiných rasových skupin. Etnické rozložení bylo 30 % Hispánců. Pacienti měli celkový průměrný věk 57 let (rozmezí 21 až 91 let).

U pacientů s diabetem 2. typu vedla léčba přípravkem NESINAk klinicky významnému a statisticky významnému zlepšení hladiny hemoglobinu A1c (A1C) ve srovnání s placebem. Jak je typické pro studie přípravků k léčbě diabetu 2. typu, zdá se, že průměrné snížení A1C u přípravku NESINA souvisí se stupněm zvýšení A1C na počátku léčby.

Přípravek NESINA měl podobné změny oproti počátečnímu stavu v sérových lipidechve srovnání s placebem.

Pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie při dietě a cvičení

Celkem 1768 pacientů s diabetem 2. typu se zúčastnilo tří dvojitě zaslepených studií, které hodnotily účinnost a bezpečnost přípravku NESINA u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykémie při dietě a cvičení. všechny tři studie měly čtyřtýdenní, jednorázově zaslepené, placebové zaváděcí období, po kterém následovalo 26týdenní randomizované období léčby. Pacienti, kteří během 26týdenního léčebného období nedosáhli specifikovaných hyperglykemických cílů, dostávali záchrannou glykemickou léčbu.

V 26týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo celkem 329 pacientů (průměrný výchozí A1C = 8 %) randomizováno k podávání přípravkuNESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg nebo placeba jednou denně. Léčba přípravkem NESINA 25 mgvedla ve 26. týdnu ke statisticky významnému zlepšení A1C a rychlé plazmatické glukózy (FPG) oproti placebu (tabulka 3). Celkem 8 % pacientů užívajících přípravek NESINA 25 mg a 30 % pacientů užívajících placebo vyžadovalo záchrannou glykemickou léčbu.

Zlepšení A1C nebylo ovlivněno pohlavím, věkem ani výchozím indexem tělesné hmotnosti (BMI).

Průměrná změna tělesné hmotnosti u přípravku NESINA byla podobná jako u placeba.

Tabulka 3: Glykemické parametry ve 26. týdnu v monoterapeutické studii s přípravkem NESINA kontrolované placebem*

V 26týdenní, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii se celkem 655 pacientů (průměrný výchozí A1C = 8.8 %) byli randomizováni k podávání přípravkuNESINA 25 mg samotného, pioglitazonu 30 mg samotného, přípravku NESINA 12,5 mg s pioglitazonem30 mg nebo přípravku NESINA 25 mg s pioglitazonem 30 mg jednou denně. Současné podávání přípravku NESINA25 mg s pioglitazonem 30 mg vedlo ke statisticky významnému zlepšení A1C a FPG oproti výchozímu stavu ve srovnání se samotným přípravkem NESINA 25 mg a samotným topioglitazonem 30 mg (tabulka 4). Celkem 3 % pacientů, kteří dostávali přípravek NESINA25 mg současně s pioglitazonem 30 mg, 11 % pacientů, kteří dostávali samotný přípravek NESINA 25 mg, a 6 % pacientů, kteří dostávali samotný pioglitazon 30 mg, vyžadovalo glykemickou záchranu.

Zlepšení A1C nebylo ovlivněno pohlavím, věkem ani výchozím BMI.

Průměrné zvýšení tělesné hmotnosti bylo podobné mezi samotným pioglitazonem a přípravkem NESINA při současném podávání s pioglitazonem.

Tabulka 4: Glykemické parametry ve 26. týdnu v aktivně kontrolované studii přípravku NESINA, pioglitazonu a přípravku NESINA v kombinaci s pioglitazonem*

V 26týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo celkem 784 pacientů nedostatečně kontrolovaných pouze dietou a cvičením (průměrný výchozí A1C = 8.4%) byli randomizováni do jedné ze sedmi léčebných skupin: placebo;metformin HCl 500 mg nebo metformin HCl 1000 mg dvakrát denně; NESINA 12,5 mg dvakrát denně; NESINA 25 mg denně; nebo NESINA 12,5 mg v kombinaci s metforminem HCl500 mg nebo metforminem HCl 1000 mg dvakrát denně. Obě léčebné kombinace (NESINA 12,5 mg + metformin HCl 500 mg a NESINA 12,5 mg + metformin HCl1000 mg) vedly ke statisticky významnému zlepšení A1C a FPG ve srovnání s příslušnými režimy s jednotlivými složkami alogliptinu a metforminu(tabulka 5). Současná léčebná ramena vykazovala zlepšení dvouhodinové postprandiální glykemie (PPG) ve srovnání se samotným přípravkem NESINA nebo samotným metforminem (tabulka5). Celkem 12,3 % pacientů, kteří dostávali přípravek NESINA 12,5 mg + metformin HCl 500 mg, 2,6 % pacientů, kteří dostávali přípravek NESINA 12,5 mg + metformin HCl 1000 mg, 17,3 % pacientů, kteří dostávali přípravek NESINA 12,5 mg, 22,9 % pacientů, kteří dostávali metformin HCl500 mg, 10,8 % pacientů, kteří dostávali metformin HCl 1000 mg, a 38,7 % pacientů, kteří dostávali placebo, vyžadovalo glykemickou záchranu.

Zlepšení A1C nebylo ovlivněno pohlavím, věkem, rasou ani výchozím BMI. Průměrné snížení tělesné hmotnosti bylo podobné mezi samotným metforminem a přípravkem NESINA při současném podávání s metforminem.

Tabulka 5: Glykemické parametry ve 26. týdnu pro přípravek NESINAa metformin samostatně a v kombinaci u pacientů s diabetem 2. typu

Kombinační léčba

Přídavná léčba k metforminu

Celkem 2081 pacientů s diabetem 2. typuse zúčastnilo dvou 26týdenních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost přípravku NESINA jako přídavné léčby k metforminu. V obou studiích byli pacienti nedostatečně kontrolováni metforminem v dávce nejméně 1500 mg denně nebo v maximální tolerované dávce. Všichni pacienti před randomizací podstoupili čtyřtýdenní jednorázové zaslepené placebo období. Pacienti, kteří během 26týdenního období léčby nedosáhli předem stanovených hyperglykemických cílů, dostávali záchrannou glykemickou léčbu.

V první 26týdenní, placebem kontrolované studii bylo celkem 527 pacientů, kteří již užívali metformin (průměrný výchozí A1C = 8 %), randomizováno k podávání přípravku NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg nebo placeba. Pacienti byli po dobu léčby udržováni na stabilní dávce metforminu (medián dávky = 1700 mg). přípravek NESINA 25 mg v kombinaci s metforminem vedl ve srovnání s placebem ke statisticky významnému zlepšení A1C a FPG oproti výchozí hodnotě ve 26. týdnu (tabulka 6). Celkem 8 % pacientů dostávajících přípravek NESINA 25 mg a 24 % pacientů dostávajících placebo vyžadovalo glykemickou záchranu.

Zlepšení A1C nebylo ovlivněno pohlavím, věkem,výchozím BMI ani výchozí dávkou metforminu.

Průměrný pokles tělesné hmotnosti byl podobný mezi přípravkem NESINA a placebem při podávání v kombinaci s metforminem.

Tabulka 6: Glykemické parametry ve 26. týdnu v placebem kontrolované studii přípravku NESINA jako doplňkové léčby k metforminu*

V druhé 26týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolovanéstudii bylo celkem 1554 pacientů, kteří již užívali metformin (průměrná výchozí dávka A1C = 8.5 %)byli randomizováni do jedné z 12 dvojitě zaslepených léčebných skupin: placebo; 12,5 mg nebo25 mg přípravku NESINA samotného; 15 mg, 30 mg nebo 45 mg pioglitazonu samotného; nebo 12,5 mg nebo25 mg přípravku NESINA v kombinaci s 15 mg, 30 mg nebo 45 mg pioglitazonu.Pacienti byli po dobu léčby udržováni na stabilní dávce metforminu (medián dávky = 1700 mg). Současné podávání přípravku NESINA a pioglitazonuzajistilo statisticky významné zlepšení A1C a FPG ve srovnání s placebem, samotným přípravkem NESINA nebo samotným pioglitazonem při přidání k metforminu na pozadí léčby (tabulka 7, obrázek 3). Kromě toho bylo zlepšení oproti výchozí hodnotě A1Csrovnatelné mezi samotným přípravkem NESINA a samotným pioglitazonem (15 mg, 30 mg a 45 mg)ve 26. týdnu. Celkem 4 %, 5 % nebo 2 % pacientů užívajících přípravek NESINA 25 mg s 15 mg, 30 mg nebo 45 mg pioglitazonu, 33 % pacientů užívajících placebo, 13 % pacientů užívajících přípravek NESINA 25 mg a 10 %, 15 % nebo 9 % pacientů užívajících samotný pioglitazon15 mg, 30 mg nebo 45 mg vyžadovalo glykemickou záchranu.

Zlepšení A1C nebylo ovlivněno pohlavím, věkem ani výchozím BMI.

Průměrné zvýšení tělesné hmotnosti bylo podobné mezi samotným pioglitazonem a přípravkem NESINA při současném podávání s pioglitazonem.

Tabulka 7: Glykemické parametry ve 26týdenní studiiNESINA, pioglitazonu a NESINA v kombinaci s pioglitazonem při přidání k metforminu*

Obrázek 3: Změna oproti výchozí hodnotě A1C ve 26. týdnu u přípravkuNESINA a samotného pioglitazonu a přípravku NESINA v kombinaci s pioglitazonem při přidání k metforminu

Přídavná terapie k thiazolidindionu

V 26týdenní, placebem kontrolované studii bylo celkem 493pacientů nedostatečně kontrolovaných na thiazolidindionu samotném nebo v kombinacis metforminem nebo sulfonylureou (10 mg) (průměrný výchozí A1C = 8 %) randomizováno k podávání přípravku NESINA 12.5 mg, NESINA 25 mg nebo placebo. Pacienti byli po dobu léčby udržováni na stabilní dávce pioglitazonu (medián dávky = 30 mg); ti, kteří byli před randomizací léčeni také metforminem (medián dávky = 2000 mg) nebo sulfonylureou (medián dávky = 10 mg), byli po dobu léčby udržováni na kombinované léčbě. Všichni pacienti byli před randomizací zařazeni do čtyřtýdenního, jednorázově zaslepeného přípravného období s placebem. Pacienti, kteří nedosáhli předem specifikovaných hyperglykemických cílůběhem 26týdenního léčebného období, dostávali záchrannou glykemickou léčbu.

Přidání přípravku NESINA 25 mg jednou denně k pioglitazonterapii vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozí hodnotě A1Ca FPG ve 26. týdnu ve srovnání s placebem (tabulka 8). Celkem 9 % pacientů, kteří dostávali přípravek NESINA 25 mg, a 12 % pacientů, kteří dostávali placebo, potřebovalo glykemickou záchranu.

Zlepšení A1C nebylo ovlivněno pohlavím, věkem,výchozím BMI ani výchozí dávkou pioglitazonu.

Klinicky významné snížení A1C bylo pozorováno u přípravku NESINA ve srovnání s placebem bez ohledu na to, zda subjekty dostávaly souběžně metformin nebo sulfonylmočovinu (-0,2 % placebo versus – 0,9 % NESINA) nebo samotný pioglitazon (0 % placebo versus -0,52 % NESINA).

Průměrné zvýšení tělesné hmotnosti bylo podobné mezi přípravkem NESINA a placebem při podávání v kombinaci s pioglitazonem.

Tabulka 8: Glykemické parametry v 26týdenní,placebem kontrolované studii přípravku NESINA jako doplňkové léčby k pioglitazonu*

Kombinační léčba s pioglitazonem a metforminem

V 52týdenní, aktivně srovnávací studii bylo celkem 803pacientů nedostatečně kontrolovaných (průměrná výchozí hodnota A1C = 8.).2 %) na současnémrežimu pioglitazonu 30 mg a metforminu v dávce nejméně 1500 mg denně nebo vmaximální tolerované dávce byli randomizováni buď k přídavku přípravku NESINA25 mg, nebo k titraci pioglitazonu 30 mg na 45 mg po čtyřtýdenním,jednoslepém období podávání placeba. Pacienti byli udržováni na stabilní dávce metforminu (medián dávky = 1700 mg). Pacienti, kteří během 52týdenní léčby nedosáhli předem specifikovanýchhyperglykemických cílů, dostávali záchrannou glykemickou léčbu.

V kombinaci s pioglitazonem a metforminem se přípravek NESINA 25 mg ukázal jako statisticky lepší ve snižování A1C a FPG ve srovnání s titrací pioglitazonu z 30 mg na 45 mg ve 26. týdnu a v 52. týdnu (tabulka9; výsledky uvedeny pouze pro 52. týden). Celkem 11 % pacientů ve skupině léčené přípravkem NESINA 25 mg a 22 % pacientů ve skupině léčené pioglitazonem vyžadovalo záchranu glykémie.

Zlepšení A1C nebylo ovlivněno pohlavím, věkem,rasou ani výchozím BMI.

Průměrné zvýšení tělesné hmotnosti bylo v obou léčebných ramenech podobné.

Tabulka 9: Glykemické parametry v 52týdenní,aktivně kontrolované studii přípravku NESINA jako přídatné kombinované léčby k metforminu a pioglitazonu*

Přídatná léčba k sulfonylmočovině

V 26týdenní, placebem kontrolované studii bylo celkem 500pacientů nedostatečně kontrolovaných na sulfonylmočovině (průměrná výchozí hodnota A1C = 8 %).1 %)byli randomizováni k podávání přípravku NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg nebo placeba. Pacienti byli během léčby udržováni na stabilní dávce glyburidu (medián dávky = 10 mg). Všichni pacienti vstoupili před randomizací do čtyřtýdenního, jednorázově zaslepeného, placeborunningového období. Pacienti, kteří během 26týdenního léčebného období nedosáhli předem specifikovanýchhyperglykemických cílů, dostávali záchrannou glykemickou léčbu.

Přidání přípravku NESINA 25 mg k léčbě glyburidemvedlo ke statisticky významnému zlepšení A1C oproti výchozí hodnotě v 26. týdnu ve srovnání s placebem (tabulka 10). Zlepšení FPG pozorované u přípravkuNESINA 25 mg nebylo ve srovnání s placebem statisticky významné. Celkem 16 % pacientů, kteří dostávali přípravek NESINA 25 mg, a 28 % pacientů, kteří dostávali placebo, vyžadovalo glykemickou záchranu.

Zlepšení A1C nebylo ovlivněno pohlavím, věkem,výchozím BMI ani výchozí dávkou glyburidu.

Průměrná změna tělesné hmotnosti byla podobná mezi přípravkem NESINAa placebem při podávání v kombinaci s glyburidem.

Tabulka 10: Glykemické parametry ve 26týdenní,placebem kontrolované studii přípravku NESINA jako přídatné terapie ke glyburidu*

Přídatná terapie k inzulínu

V 26týdenní, placebem kontrolované studii bylo celkem 390pacientů nedostatečně kontrolovaných samotným inzulínem (42 %) nebo v kombinaci s metforminem (58 %) (průměrná výchozí hodnota A1C = 9.).3 %) byli randomizováni k podávání přípravku NESINA12,5 mg, NESINA 25 mg nebo placeba. Pacienti byli při randomizaci ponecháni na svém inzulínovém režimu (medián dávky = 55 IU) a ti, kteří byli před randomizací léčeni inzulínem v kombinaci s metforminem (medián dávky = 1700 mg), pokračovali v kombinovaném režimu i během léčby.Pacienti vstupovali do studie s krátkodobě, střednědobě nebo dlouhodobě působícím (bazálním) inzulínem nebo premixovaným inzulínem. Pacienti, kteří během 26týdenního léčebného období nedosáhli předem specifikovanýchhyperglykemických cílů, dostávali záchrannou glykemickou léčbu.

Přidání přípravku NESINA 25 mg jednou denně k inzulinoterapii vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu A1Ca FPG ve 26. týdnu ve srovnání s placebem (tabulka 11). Celkem 20 % pacientů, kteří dostávali přípravek NESINA 25 mg, a 40 % pacientů, kteří dostávali placebo, vyžadovaloglykemickou záchranu.

Zlepšení A1C nebylo ovlivněno pohlavím, věkem,výchozím BMI ani výchozí dávkou inzulínu. Klinicky významné snížení A1Cbylo pozorováno u přípravku NESINA ve srovnání s placebem bez ohledu na to, zda subjekty dostávaly současně metformin a inzulin (-0,2 % placebo versus -0,8 % NESINA)nebo samotný inzulin (0,1 % placebo versus -0,7 % NESINA).

Průměrné zvýšení tělesné hmotnosti bylo podobné mezi přípravkem NESINA a placebem, pokud byl podáván v kombinaci s inzulinem.

Tabulka 11: Glykemické parametry ve 26týdenní,placebem kontrolované studii přípravku NESINA jako doplňkové léčby k inzulínu*

Studie kardiovaskulární bezpečnosti

K vyhodnocení kardiovaskulárního rizika přípravku NESINA byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie kardiovaskulárních výsledků (EXAMINE). Studie porovnávala riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) mezi přípravkem NESINA (N=2701) a placebem (N=2679) při přidání ke standardní léčbě diabetu a aterosklerotického cévního onemocnění (ASCVD).Studie byla řízena událostmi a pacienti byli sledováni až do dosažení dostatečného počtu primárních cílových příhod.

Vhodnými pacienty byli dospělí pacienti s diabetem 2. typu, kteří měli na počátku nedostatečnou glykemickou kontrolu (např, HbA1c >6,5 %) a bylihospitalizováni pro akutní koronární syndrom (např. akutní infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris vyžadující hospitalizaci) 15 až 90 dní před torandomizací. Dávka přípravku NESINA byla založena na odhadované funkci ledvin na počátku léčby podle doporučení pro dávkování a podávání . Průměrná doba mezi akutním koronárním syndromema randomizací byla přibližně 48 dní.

Průměrný věk populace byl 61 let. Většinapacientů byli muži (68 %), běloši (73 %) a byli rekrutováni ze zemí mimo Spojené státy (86 %). Asijští a černošští pacienti tvořili 20 %, resp. 4 % z celkového počtu pacientů. V době randomizace měli pacienti přibližně 9 let adiagnózu diabetes mellitus 2. typu, 87 % mělo předcházející infarkt myokardu a 14 % bylo současných kuřáků. Převažujícím komorbidním stavem byla hypertenze (83 %) a porucha funkce ledvin (27 % s eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m²). Užívání léků k léčbě diabetu (např. metformin73 %, sulfonylurea 54 %, inzulín 41 %) a ASCVD (např. statin 94 %, aspirin 93 %, blokátor systému renin-angiotenzin 88 %, beta-blokátor 87 %) bylo na počátku podobné mezi pacienty randomizovanými k léčbě NESINA a placebem. V průběhu studie bylo možné upravit medikaci pro léčbu diabetu a ASCVD tak, aby péče o tyto stavy odpovídala standardním doporučením péče stanoveným místními praktickými pokyny.

Primárním cílovým ukazatelem ve studii EXAMINE byla doba do prvního výskytu MACE definovaného jako složený ukazatel kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody. Studie byla navržena tak, abyvylučovala předem specifikované rizikové rozpětí 1,3 pro poměr rizika MACE. Průměrná expozice studovanému léku byla 526 dní a 95 % pacientů bylo sledováno až do ukončení studie nebo úmrtí.

Tabulka 12 uvádí výsledky studie pro primární komplexní koncový ukazatel MACE a podíl jednotlivých složek na primárním koncovém ukazateli MACE. Horní hranice intervalu spolehlivosti byla 1,16 a vylučovala rizikové rozpětí větší než 1,3.

Tabulka 12: Pacienti s MACE ve studii EXAMINE

Kumulativní pravděpodobnost události podle Kaplana-Meiera je uvedena na obrázku 4 pro dobu do prvního výskytu primárního složeného koncového bodu MACE podle léčebného ramene. Křivky pro placebo a NESINA se po celou dobu trvání studie překrývají. Pozorovaný výskyt MACE byl nejvyšší během prvních 60 dnů po randomizaci v obou léčebných ramenech (14,8 MACE na 100 PY), klesal od 60. dne do konce prvního roku (8,4 na 100 PY) a byl nejnižší po jednom roce sledování (5,2 na 100 PY).

Obrázek 4: Pozorovaná kumulativní míra MACE ve studii EXAMINE

Míra úmrtí ze všech příčin byla mezi léčebnými přípravky podobná, přičemž 153 (3,6 na 100 PY) bylo zaznamenáno u pacientů randomizovaných k přípravku NESINA a173 (4,1 na 100 PY) u pacientů randomizovaných k placebu. Celkem 112 úmrtí (2,9 na 100 PY) mezi pacienty na přípravku NESINA a 130 mezi pacienty na placebu (3,5 na 100 PY) bylo vyhodnoceno jako kardiovaskulární úmrtí.

.