FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

En respuesta a las comidas se liberan en el torrente sanguíneo concentraciones aumentadas de las hormonas incretinas como el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Estas hormonas provocan la liberación de insulina de las células beta del páncreas en función de la glucosa, pero son inactivadas por la enzima dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4) en cuestión de minutos. El GLP-1 también disminuye la secreción de glucagón de las células alfa del páncreas, reduciendo la producción hepática de glucosa. En los pacientes con diabetes de tipo 2, las concentraciones de GLP-1 se reducen, pero la respuesta de la insulina al GLP-1 se mantiene. La alogliptina es un inhibidor de la DPP-4 que ralentiza la inactivación de las hormonas incretinas, aumentando así sus concentraciones en el torrente sanguíneo y reduciendo las concentraciones de glucosa en ayunas y postprandiales de forma dependiente de la glucosa en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2. La alogliptina se une selectivamente a la DPP-4 pero no a la DPP-8 o a la DPP-9 e inhibe su actividad in vitro a concentraciones que se aproximan a las exposiciones terapéuticas.

Farmacodinámica

La administración de una sola dosis de NESINA a sujetos sanos dio lugar a un pico de inhibición de la DPP-4 en las dos o tres horas siguientes a la dosis.La inhibición máxima de la DPP-4 superó el 93% en las dosis de 12,5 mg a 800 mg.La inhibición de la DPP-4 se mantuvo por encima del 80% a las 24 horas para las dosis superiores o iguales a 25 mg. La inhibición de la DPP-4 se mantuvo por encima del 80% a las 24 horas para dosis superiores o iguales a 25 mg. La exposición máxima y total a lo largo de 24 horas al GLP-1 activo fue de tres a cuatro veces mayor con NESINA (a dosis de 25 a 200 mg) que con placebo. En un estudio doble ciego controlado con placebo de 16 semanas de duración, NESINA 25 mg demostró una disminución del glucagón postprandial y un aumento de los niveles de GLP-1 activo postprandial en comparación con el placebo durante un periodo de ocho horas tras una comida estandarizada. No está claro cómo se relacionan estos resultados con los cambios en el control glucémico general de los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2. En este estudio, NESINA 25 mg demostró una disminución de la glucosa postprandial a las dos horas en comparación con el placebo (-30 mg/dL frente a 17 mg/dL, respectivamente).

La administración de múltiples dosis de alogliptina a pacientes con diabetes de tipo 2 también dio lugar a un pico de inhibición de la DPP-4 en un plazo de entre una y dos horas y superó el 93% en todas las dosis (25 mg, 100 mg y 400 mg) después de una única dosis y tras 14 días de dosificación diaria. Con estas dosis de NESINA, la inhibición de la DPP-4 se mantuvo por encima del 81% a las 24 horas después de 14 días de administración.

Electrofisiología cardiaca

En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de cuatro brazos y de grupos paralelos, se administró a 257 sujetos alogliptina 50 mg, alogliptina 400 mg, moxifloxacino 400 mg o placebo una vez al día durante un total de siete días. No se observó un aumento del QT corregido (QTc) con ninguna de las dos dosis de alogliptina. Con la dosis de 400 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de alogliptina fueron 19 veces mayores que las concentraciones máximas tras la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg.

Farmacocinética

La farmacocinética de NESINA se ha estudiado en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Tras la administración de dosis orales únicas de hasta 800 mg en sujetos sanos, la concentración plasmática máxima de alogliptina (mediana de Tmáx) se produjo entre una y dos horas después de la dosis. A la dosis clínica máxima recomendada de 25 mg, NESINA se eliminó con una vida media terminal (T½) de aproximadamente 21 horas.

Tras la administración de dosis múltiples de hasta 400 mg durante 14 días en pacientes con diabetes de tipo 2, la acumulación de alogliptina fue mínima, con un aumento de las exposiciones total y máxima (es decir, Cmáx) de alogliptina del 34% y el 9%, respectivamente. La exposición total y máxima a la alogliptina aumentó de forma proporcional en las dosis únicas y en las dosis múltiples de alogliptina que iban de 25 mg a 400 mg. El coeficiente de variación entre sujetos para el AUC de alogliptina fue del 17%. La farmacocinética de NESINA también demostró ser similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de NESINA es aproximadamente del 100%. La administración de NESINA con una comida rica en grasas no produce ningún cambio significativo en la exposición total y máxima a la alogliptina. Por lo tanto, NESINA puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución

Después de una infusión intravenosa única de 12,5 mg de alogliptina a sujetos sanos, el volumen de distribución durante la fase terminal fue de 417 L, lo que indica que el fármaco se distribuye bien en los tejidos.

La alogliptina se une en un 20% a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo

La alogliptina no sufre un metabolismo extenso y entre el 60% y el 71% de la dosis se excreta como fármaco inalterado en la orina.

Se detectaron dos metabolitos menores tras la administración de una dosis oral de alogliptina, el N-desmetilado, M-I (menos del 1% del compuesto original), y el N-acetilado, M-II (menos del 6% del compuesto original). El M-I es un metabolito activo y es un inhibidor de la DPP-4 similar a la molécula madre; el M-II no muestra ninguna actividad inhibitoria hacia la DPP-4 u otras enzimas relacionadas con la DPP. Los datos in vitro indican que el CYP2D6 y el CYP3A4 contribuyen al metabolismo limitado de la alogliptina.

La alogliptina existe predominantemente como el enantiómero (R) (más del 99%) y sufre poca o ninguna conversión quiral in vivo al enantiómero (S).El enantiómero (S) no es detectable a la dosis de 25 mg.

Excreción

La principal vía de eliminación de la radiactividad derivada de alogliptina se produce a través de la excreción renal (76%) con un 13% recuperado en las heces, alcanzando una recuperación total del 89% de la radioactividad administrada. El aclaramiento renal de alogliptina (9,6 L/h) indica cierta secreción renaltubular activa y el aclaramiento sistémico fue de 14,0 L/h.

Poblaciones especiales

Deterioro renal

Se realizó un estudio abierto de dosis única para evaluar la farmacocinética de alogliptina 50 mg en pacientes con deterioro renal crónico en comparación con sujetos sanos.

En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina ≥60 a <90 mL/min), se observó un aumento de aproximadamente 1,2 veces en el AUC plasmático de alogliptina. Debido a que aumentos de esta magnitud no se consideran clínicamente relevantes, no se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl≥30 a <60 mL/min), se observó un aumento de aproximadamente dos veces en el AUC plasmático de alogliptina. Para mantener exposiciones sistémicas de NESINA similares a las de aquellos con función renal normal, la dosis recomendada es de 12,5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl ≥15 a <30 mL/min) y enfermedad renal terminal (ESRD) (CrCl <15 mL/min o que requieren diálisis), se observó un aumento de aproximadamente tres y cuatro veces en el AUC plasmático de alogliptina, respectivamente. La diálisis eliminó aproximadamente el 7% del fármaco durante una sesión de diálisis de tres horas. NESINA puede administrarse sin tener en cuenta el momento de la diálisis. Para mantener una exposición sistémica de NESINA similar a la de las personas con función renal normal, la dosis recomendada es de 6,25 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave, así como en pacientes con insuficiencia renal terminal que requieren diálisis.

Deterioro hepático

La exposición total a alogliptina fue aproximadamente un 10% menor y la exposición máxima fue aproximadamente un 8% menor en pacientes con deterioro hepático moderado (grado B de Child-Pugh) en comparación con sujetos sanos. La magnitud de estas reducciones no se considera clínicamente significativa. No se han estudiado los pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh). Tenga precaución al administrar NESINA a pacientes con enfermedad hepática.

Género

No es necesario ajustar la dosis de NESINA en función del género. El género no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de alogliptina.

Geriátrico

No es necesario ajustar la dosis de NESINA en función de la edad.La edad no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de alogliptina.

Pediatría

No se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de alogliptina en pacientes pediátricos.

Raza

No es necesario ajustar la dosis de NESINA en función de la raza.La raza (blanca, negra y asiática) no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de alogliptina.

Interacciones farmacológicas

Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas

Los estudios in vitro indican que alogliptina no es un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, ni un inhibidor deCYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 a concentraciones clínicamente relevantes.

Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas

Efectos de alogliptina en la farmacocinética de otros fármacos

En los estudios clínicos, alogliptina no aumentó significativamente la exposición sistémica a los siguientes fármacos que se metabolizan por isozimas del CYP o que se excretan sin cambios en la orina (Figura 1). No se recomienda ningún ajuste de la dosis de NESINA sobre la base de los resultados de los estudios farmacocinéticos descritos.

Figura 1: Efecto de Alogliptina sobre la exposición farmacocinética a otros medicamentos

* La warfarina se administró una vez al día a una dosis estable en el rango de 1 mg a 10 mg. La alogliptina no tuvo un efecto significativo sobre el tiempo de protrombina (TP) o el cociente internacional normalizado (INR).
**La cafeína (sustrato 1A2), la tolbutamida (sustrato 2C9), el dextrometorfano (sustrato 2D6), el midazolam (sustrato 3A4) y la fexofenadina (sustrato P-gp) se administraron como cóctel.

Efectos de otros fármacos en la farmacocinética de alogliptina

No hay cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de alogliptina cuando NESINA se administra concomitantemente con los fármacos descritos a continuación (Figura 2).

Figura 2: Efecto de otros medicamentos en la exposición farmacocinética de alogliptina

Estudios clínicos

NESINA se ha estudiado como monoterapia y en combinación con metformina, una sulfonilurea, una tiazolidinediona (sola o en combinación con metformina o una sulfonilurea) e insulina (sola o en combinación con metformina).

Un total de 14.053 pacientes con diabetes de tipo 2 fueron aleatorizados en 11 estudios clínicos de seguridad y eficacia a doble ciego, controlados con placebo o de forma activa, realizados para evaluar los efectos de NESINA en el control glucémico. La distribución racial de los pacientes expuestos a la medicación del estudio fue de un 70% de caucásicos, un 17% de asiáticos, un 6% de negros y un 7% de otros grupos raciales. La distribución étnica fue de un 30% de hispanos. Los pacientes tenían una edad media global de 57 años (rango de 21 a 91 años).

En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con NESINA produjo mejoras clínicamente significativas y estadísticamente relevantes en la hemoglobina A1c (A1C) en comparación con el placebo. Como es típico en los ensayos de agentes para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, la reducción media de la A1C con NESINA parece estar relacionada con el grado de elevación de la A1C al inicio del tratamiento.

NESINA tuvo cambios similares desde el inicio en los lípidos séricos en comparación con el placebo.

Pacientes con control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio

Un total de 1.768 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en tres estudios a doble ciego para evaluar la eficacia y seguridad de NESINA en pacientes con control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio.Los tres estudios tuvieron un período de rodaje de cuatro semanas, a ciegas y con placebo, seguido de un período de tratamiento aleatorio de 26 semanas. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos hiperglucémicos especificados durante las 26 semanas de tratamiento recibieron un tratamiento de rescate glucémico.

En un estudio doble ciego controlado con placebo de 26 semanas de duración, un total de 329 pacientes (media de A1C basal = 8%) fueron asignados al azar para recibir NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg o placebo una vez al día. El tratamiento con NESINA 25 mg dio lugar a mejoras estadísticamente significativas de la A1C y de la glucosa plasmática rápida (FPG) en comparación con el placebo en la semana 26 (tabla 3). Un total del 8% de los pacientes que recibieron NESINA 25 mg y el 30% de los que recibieron placebo requirieron tratamiento de rescate glucémico.

Las mejoras en la A1C no se vieron afectadas por el sexo, la edad o el índice de masa corporal (IMC) basal.

El cambio medio en el peso corporal con NESINA fue similar al de placebo.

Tabla 3: Parámetros glucémicos en la semana 26 en un estudio de monoterapia controlado con placebo de NESINA*

En un estudio doble ciego y controlado activamente de 26 semanas, un total de 655 pacientes (media de A1C basal = 8.8%) fueron aleatorizados para recibir NESINA 25 mg sola, pioglitazona 30 mg sola, NESINA 12,5 mg con pioglitazona30 mg o NESINA 25 mg con pioglitazona 30 mg una vez al día. La coadministración de NESINA25 mg con pioglitazona 30 mg dio lugar a mejoras estadísticamente significativas de la A1C y la FPG con respecto a NESINA 25 mg sola y a topioglitazona 30 mg sola (Tabla 4). Un total del 3% de los pacientes que recibieron NESINA25 mg coadministrada con pioglitazona 30 mg, el 11% de los que recibieron NESINA 25 mg sola y el 6% de los que recibieron pioglitazona 30 mg sola requirieron rescate glucémico.

Las mejoras en la A1C no se vieron afectadas por el sexo, la edad o el IMC basal.

El aumento medio del peso corporal fue similar entre la pioglitazona sola y NESINA cuando se coadministró con pioglitazona.

Tabla 4: Parámetros glucémicos en la semana 26 en un estudio activo-controlado de NESINA, Pioglitazona y NESINA en combinación con Pioglitazona*

En un estudio doble ciego controlado con placebo de 26 semanas de duración, un total de 784 pacientes inadecuadamente controlados sólo con dieta y ejercicio (media de A1C inicial = 8.4%) fueron asignados aleatoriamente a uno de los siete grupos de tratamiento: placebo; metformina HCl 500 mg o metformina HCl 1000 mg dos veces al día; NESINA 12,5 mg dos veces al día; NESINA 25 mg al día; o NESINA 12,5 mg en combinación con metformina HCl500 mg o metformina HCl 1000 mg dos veces al día. Ambos brazos de tratamiento de coadministración (NESINA 12,5 mg + metformina HCl 500 mg y NESINA 12,5 mg + metformina HCl1000 mg) dieron lugar a mejoras estadísticamente significativas en la A1C y la FPG en comparación con sus respectivos regímenes individuales de alogliptina y metformina (Tabla 5). Los brazos de tratamiento de coadministración demostraron mejoras en la glucosa postprandial de dos horas (GPP) en comparación con NESINA sola o metformina sola (Tabla 5). El 12,3% de los pacientes que recibieron NESINA 12,5 mg + metformina HCl 500 mg, el 2,6% de los pacientes que recibieron NESINA 12,5 mg + metformina HCl 1000 mg, el 17,3% de los pacientes que recibieron NESINA 12,5 mg, el 22,9% de los pacientes que recibieron metformina HCl500 mg, el 10,8% de los pacientes que recibieron metformina HCl 1000 mg y el 38,7% de los pacientes que recibieron placebo necesitaron rescate glucémico.

La mejora de la A1C no se vio afectada por el sexo, la edad, la raza o el IMC inicial. La disminución media del peso corporal fue similar entremetformina sola y NESINA cuando se coadministró con metformina.

Tabla 5: Parámetros glucémicos en la semana 26 para NESINA y metformina solas y en combinación en pacientes con diabetes de tipo 2

Terapia combinada

Terapia añadida a la metformina

Un total de 2.081 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en dos estudios de 26 semanas, doble ciego y controlados con placebo, para evaluar la eficacia y seguridad de NESINA como terapia añadida a la metformina. En ambos estudios, los pacientes estaban inadecuadamente controlados con metformina a una dosis de al menos 1.500 mg al día o a la dosis máxima tolerada. Todos los pacientes entraron en un período de prueba de placebo de cuatro semanas, a ciegas, antes de la aleatorización. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos hiperglucémicos preespecificados durante las 26 semanas de tratamiento recibieron un tratamiento de rescate glucémico.

En el primer estudio de 26 semanas, controlado con placebo, un total de 527 pacientes que ya tomaban metformina (media de A1C basal = 8%) fueron aleatorizados para recibir NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg o placebo. Los pacientes se mantuvieron con una dosis estable de metformina (dosis media = 1.700 mg) durante el periodo de tratamiento.NESINA 25 mg en combinación con metformina dio lugar a mejoras estadísticamente significativas con respecto al inicio en la A1C y la FPG en la semana 26, en comparación con el placebo (Tabla 6). Un total del 8% de los pacientes que recibieron NESINA 25 mg y el 24% de los pacientes que recibieron placebo requirieron rescate glucémico.

Las mejoras en la A1C no se vieron afectadas por el sexo, la edad, el IMC basal o la dosis de metformina basal.

La disminución media del peso corporal fue similar entre NESINA y placebo cuando se administró en combinación con metformina.

Tabla 6: Parámetros glucémicos en la semana 26 en un estudio controlado con placebo de NESINA como tratamiento adicional a la metformina*

En el segundo estudio de 26 semanas, doble ciego y controlado con placebo, un total de 1554 pacientes que ya tomaban metformina (media de A1C basal = 8.5%) fueron asignados al azar a uno de los 12 grupos de tratamiento doble ciego: placebo; 12,5 mg o25 mg de NESINA sola; 15 mg, 30 mg o 45 mg de pioglitazona sola; o 12,5 mg o25 mg de NESINA en combinación con 15 mg, 30 mg o 45 mg de pioglitazona. La coadministración de NESINA y pioglitazona proporcionó mejoras estadísticamente significativas en la A1C y la FPG en comparación con placebo, con NESINA sola o con pioglitazona sola cuando se añadió a la metformina de fondo (Tabla 7, Figura 3). Además, las mejoras respecto a la A1C basal fueron comparables entre NESINA sola y pioglitazona sola (15 mg, 30 mg y 45 mg) en la semana 26. Un 4%, 5% o 2% de los pacientes que recibieron NESINA 25 mg con 15 mg, 30 mg o 45 mg de pioglitazona, el 33% de los pacientes que recibieron placebo, el 13% de los pacientes que recibieron NESINA 25 mg y el 10%, 15% o 9% de los pacientes que recibieron pioglitazona15 mg, 30 mg o 45 mg sola requirieron rescate glucémico.

La mejora de la A1C no se vio afectada por el sexo, la edad o el IMC inicial.

El aumento medio del peso corporal fue similar entre la pioglitazona sola y NESINA cuando se coadministró con pioglitazona.

Tabla 7: Parámetros glucémicos en un estudio de 26 semanas de NESINA, Pioglitazona y NESINA en combinación con Pioglitazona cuando se añade aMetformina*

Figura 3: Cambio en la A1C con respecto al valor basal en la semana 26 con NESINA y Pioglitazona sola y NESINA en combinación con Pioglitazona cuando se añade a Metformina

Terapia añadida a una tiazolidinediona

En un estudio controlado con placebo de 26 semanas, controlado con placebo, un total de 493 pacientes inadecuadamente controlados con una tiazolidinediona sola o en combinación con metformina o una sulfonilurea (10 mg) (media de A1C basal = 8%) fueron aleatorizados para recibir NESINA 12.5 mg, NESINA 25 mg o placebo. Los pacientes se mantuvieron con una dosis estable de pioglitazona (dosis media = 30 mg) durante el período de tratamiento; los que también fueron tratados previamente con metformina (dosis media = 2000 mg) o sulfonilurea (dosis media = 10 mg) antes de la aleatorización se mantuvieron con el tratamiento combinado durante el período de tratamiento. Todos los pacientes entraron en un período de prueba de placebo de cuatro semanas, a ciegas, antes de la aleatorización. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos hiperglucémicos preespecificados durante el período de tratamiento de 26 semanas recibieron un tratamiento de rescate glucémico.

La adición de NESINA 25 mg una vez al día al tratamiento con pioglitazon dio lugar a mejoras estadísticamente significativas con respecto al valor inicial en la A1C y la FPG en la semana 26, en comparación con el placebo (tabla 8). Un total del 9% de los pacientes que recibieron NESINA 25 mg y el 12% de los pacientes que recibieron placebo requirieron rescate glucémico.

Las mejoras en la A1C no se vieron afectadas por el sexo, la edad, el IMC basal o la dosis de pioglitazona basal.

Se observaron reducciones clínicamente significativas de la A1C con NESINA en comparación con el placebo, independientemente de que los sujetos estuvieran recibiendo un tratamiento con metformina o sulfonilurea (-0,2% con placebo frente a -0,9% con NESINA) o con pioglitazona sola (0% con placebo frente a -0,52% con NESINA).

El aumento medio del peso corporal fue similar entre NESINA y el placebo cuando se administró en combinación con pioglitazona.

Tabla 8: Parámetros glucémicos en un estudio de 26 semanas, controlado con placebo, de NESINA como terapia complementaria a la pioglitazona*

Terapia combinada complementaria con pioglitazona y metformina

En un estudio de comparador activo de 52 semanas, un total de 803 pacientes inadecuadamente controlados (media de A1C basal = 8.2%) con una pauta actual de pioglitazona de 30 mg y metformina de al menos 1.500 mg al día o a la dosis máxima tolerada, fueron aleatorizados para recibir la adición de NESINA25 mg o la titulación de pioglitazona de 30 mg a 45 mg tras un periodo de rodaje de cuatro semanas con placebo a ciegas. Los pacientes se mantuvieron con una dosis estable de metformina (dosis media = 1.700 mg). Los pacientes que no alcanzaron los objetivos preespecificados de hiperglucemia durante el período de tratamiento de 52 semanas recibieron un tratamiento de rescate glucémico.

En combinación con pioglitazona y metformina, NESINA 25 mg demostró ser estadísticamente superior en la reducción de la A1C y la FPG en comparación con la titulación de pioglitazona de 30 mg a 45 mg en la semana 26 y en la semana 52 (tabla 9; los resultados se muestran sólo para la semana 52). Un total del 11% de los pacientes en el grupo de tratamiento de NESINA 25 mg y el 22% de los pacientes en el grupo de titulación de pioglitazona requirieron rescate glucémico.

Las mejoras en la A1C no se vieron afectadas por el género, la edad, la raza o el IMC basal.

El aumento medio del peso corporal fue similar en ambos brazos de tratamiento.

Tabla 9: Parámetros glucémicos en un estudio controlado y activo de 52 semanas de NESINA como terapia combinada añadida a metformina y pioglitazona*

Terapia añadida a una sulfonilurea

En un estudio controlado con placebo de 26 semanas, un total de 500 pacientes inadecuadamente controlados con una sulfonilurea (media de A1C basal = 8.1%)fueron aleatorizados para recibir NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg o placebo. Los pacientes se mantuvieron con una dosis estable de gliburida (dosis media = 10 mg) durante el periodo de tratamiento. Todos los pacientes entraron en un período de rodaje de cuatro semanas, a ciegas y con placebo, antes de la aleatorización. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos preespecificados de hiperglucemia durante el período de tratamiento de 26 semanas recibieron un tratamiento de rescate glucémico.

La adición de NESINA 25 mg al tratamiento con gliburida dio lugar a mejoras estadísticamente significativas de la A1C en la semana 26 en comparación con el placebo (tabla 10). Las mejoras en la FPG observadas con NESINA 25 mg no fueron estadísticamente significativas en comparación con el placebo. Un total del 16% de los pacientes que recibieron NESINA 25 mg y el 28% de los que recibieron placebo requirieron rescate glucémico.

Las mejoras en la A1C no se vieron afectadas por el sexo, la edad, el IMC basal o la dosis basal de gliburida.

El cambio medio en el peso corporal fue similar entre NESINA y placebo cuando se administró en combinación con gliburida.

Tabla 10: Parámetros glucémicos en un estudio de 26 semanas, controlado con placebo, de NESINA como terapia complementaria a la gliburida*

Terapia complementaria a la insulina

En un estudio de 26 semanas, controlado con placebo, un total de 390 pacientes inadecuadamente controlados con insulina sola (42%) o en combinación con metformina (58%) (media de A1C basal = 9.3%) fueron aleatorizados para recibir NESINA12,5 mg, NESINA 25 mg o placebo. Los pacientes se mantuvieron en su régimen de insulina (dosis media = 55 UI) en el momento de la aleatorización y los que habían sido tratados previamente con insulina en combinación con metformina (dosis media = 1.700 mg) antes de la aleatorización continuaron con el régimen de combinación durante el período de tratamiento.Los pacientes entraron en el ensayo con insulina de acción corta, intermedia o larga (basal) o con insulina premezclada. Los pacientes que no alcanzaron los objetivos preespecificados de hiperglucemia durante el período de tratamiento de 26 semanas recibieron un tratamiento de rescate glucémico.

La adición de NESINA 25 mg una vez al día a la insulinoterapia dio lugar a mejoras estadísticamente significativas con respecto al nivel inicial en la A1C y la FPG en la semana 26, en comparación con el placebo (tabla 11). Un total del 20% de los pacientes que recibieron NESINA 25 mg y el 40% de los que recibieron placebo requirieron rescate glucémico.

Las mejoras en la A1C no se vieron afectadas por el sexo, la edad, el IMC inicial o la dosis de insulina inicial. Se observaron reducciones clínicamente significativas de la A1C con NESINA en comparación con el placebo, independientemente de que los sujetos recibieran un tratamiento concomitante de metformina e insulina (-0,2% con placebo frente a -0,8% con NESINA) o insulina sola (0,1% con placebo frente a -0,7% con NESINA).

El aumento medio del peso corporal fue similar entre NESINA y el placebo cuando se administró en combinación con insulina.

Tabla 11: Parámetros glucémicos en un estudio de 26 semanas, controlado con placebo, de NESINA como tratamiento complementario a la insulina*

Ensayo de seguridad cardiovascular

Se llevó a cabo un ensayo de resultados cardiovasculares aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (EXAMINE) para evaluar el riesgo cardiovascular de NESINA. El ensayo comparó el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) entre NESINA (N=2701) y placebo (N=2679) cuando se añadía a las terapias de atención estándar para la diabetes y la enfermedad vascular aterosclerótica (ASCVD).El ensayo fue guiado por eventos y los pacientes fueron seguidos hasta que se acumuló un número suficiente de eventos de resultado primario.

Los pacientes elegibles fueron adultos con diabetes tipo 2 que tenían un control glucémico inadecuado al inicio (por ejemplo, HbA1c >6,5%) y que habían sido hospitalizados por un síndrome coronario agudo (por ejemplo, infarto agudo de miocardio o angina inestable que requiriera hospitalización) entre 15 y 90 días antes de la aleatorización. La dosis de NESINA se basó en la función renal estimada al inicio del estudio según las recomendaciones de dosificación y administración. El tiempo medio entre un episodio de síndrome coronario agudo y la aleatorización fue de aproximadamente 48 días.

La edad media de la población fue de 61 años. La mayoría de los pacientes eran hombres (68%), caucásicos (73%), y fueron reclutados fuera de los Estados Unidos (86%). Los pacientes asiáticos y negros representaban el 20% y el 4% de la población total, respectivamente. En el momento de la aleatorización, los pacientes tenían un diagnóstico de diabetes mellitus de tipo 2 desde hacía aproximadamente 9 años, el 87% tenía un infarto de miocardio anterior y el 14% era fumador. La hipertensión (83%) y la insuficiencia renal (27% con un FGe ≤60 ml/min/1,73 m²) eran condiciones comórbidas prevalentes. El uso de medicamentos para tratar la diabetes (p. ej., metformina73%, sulfonilurea 54%, insulina 41%) y la ASCVD (p. ej., estatina 94%, aspirina 93%, bloqueador del sistema renina-angiotensina 88%, betabloqueante 87%) fue similar entre los pacientes asignados al azar a NESINA y al placebo al inicio del estudio. Durante el ensayo, la medicación para tratar la diabetes y la enfermedad cardiovascular aguda pudo ajustarse para garantizar que la atención de estas enfermedades se ajustara a las recomendaciones de atención estándar establecidas por las directrices de la práctica local.

El criterio de valoración principal de EXAMINE fue el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de un MACE, definido como la combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal o ictus no mortal. El estudio se diseñó para excluir un margen de riesgo preespecificado de 1,3 para la razón de riesgo de MACE. La exposición media al fármaco del estudio fue de 526 días y el 95% de los pacientes fueron seguidos hasta la finalización del estudio o la muerte.

La tabla 12 muestra los resultados del estudio para el criterio de valoración primario compuesto de MACE y la contribución de cada componente al criterio de valoración primario de MACE. El límite superior del intervalo de confianza fue de 1,16 y excluyó un margen de riesgo superior a 1,3.

Tabla 12: Pacientes con MACE en EXAMINE

La probabilidad acumulada de eventos basada en Kaplan-Meier se presenta en la Figura 4 para el tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración primario compuesto de MACE por brazo de tratamiento. Las curvas de placebo y NESINA se solapan durante toda la duración del estudio. La incidencia observada de MACE es más alta dentro de los primeros 60 días después de la aleatorización en ambos brazos de tratamiento (14,8 MACE por 100 PY), disminuyó desde el día 60 hasta el final del primer año (8,4 por 100 PY) y fue más baja después de un año de seguimiento (5,2 por 100 PY).

Figura 4: Tasa acumulada observada de MACE en EXAMINE

La tasa de muertes por todas las causas fue similar entre los tratamientos, registrándose 153 (3,6 por 100 PY) entre los pacientes aleatorizados a NESINA y173 (4,1 por 100 PY) entre los pacientes aleatorizados a placebo. Un total de 112 muertes (2,9 por 100 PY) entre los pacientes con NESINA y 130 entre los pacientes con placebo (3,5 por 100 PY) se consideraron muertes cardiovasculares.