Pokud je tomu tak, mohla by běžná chronická pankreatitida zahrnovat i pokročilé stadium AIP. Tomu nasvědčuje i pozorování, že po klinickém zlepšení zůstává IgG4 v séru zvýšený u více než 60 % pacientů (19). Abychom objasnili, zda běžná chronická pankreatitida zahrnuje i pokročilé stadium AIP, měřili jsme sérové hladiny IgG4 u 175 pacientů s chronickou pankreatitidou, kteří byli diagnostikováni před rokem 1995, kdy byl poprvé navržen koncept AIP. Vysoké sérové koncentrace IgG4 byly zjištěny u 7,4 % pacientů s běžnou chronickou pankreatitidou, což naznačuje, že pokročilé stadium AIP může vést k rozvoji běžné chronické pankreatitidy (21). Podobně byl IgG4 v séru zvýšen u 11,9 % sér korejských pacientů s běžnou chronickou pankreatitidou (2). Francouzská studie ukázala, že u více než třetiny pacientů s AIP se do 3 let od stanovení diagnózy vyvinuly abnormality v zobrazovacích metodách pankreatu v podobě atrofie, kalcifikace a/nebo nepravidelností vývodů a funkční insuficience (28). A konečně jeden pitevní případ AIP vykazoval patologické nálezy podobné chronické pankreatitidě namísto typických nálezů AIP, tj. hojné lymfoplazmocytární infiltrace, infiltrace plazmatickými buňkami nesoucími IgG4 a obstrukční flebitidy (25).
Tvorba pankreatických kamenů
Mezi znaky chronické pankreatitidy patří klinické nálezy exokrinní nebo endokrinní dysfunkce, zobrazovací nálezy pankreatických kalcifikací v parenchymu nebo duktu a nepravidelné dilatace MPD a patologické nálezy ztráty acinárních nebo duktálních buněk, fibrózy a tvorby kamenů. Ze všech těchto nálezů je tvorba pankreatických kamenů reprezentativním zobrazovacím nálezem, který obzvláště dobře koreluje s funkčními a patologickými abnormalitami.
Uváděná prevalence tvorby pankreatických kamenů u AIP je různá. Zvýšená tvorba kamenů nebo tvorba kamenů de novo, včetně malých kamenů, byla v našem zařízení (Shinshu University Hospital) pozorována u 28 z 69 (41 %) pacientů sledovaných po dobu nejméně 3 let. Multivariační analýza identifikovala zúžení Wirsungova i Santoriniho vývodu v době diagnózy jako nezávislý rizikový faktor pro tvorbu pankreatických kamenů, který pravděpodobně vedl ke stáze pankreatické šťávy a vzniku kamenů (30). Studie dlouhodobého sledování ukázala, že 16 ze 73 (22 %) pacientů s AIP přešlo do chronické pankreatitidy, která splňovala revidovaná japonská klinická diagnostická kritéria pro chronickou pankreatitidu v chronickém stadiu (29). Jiné studie však uvádějí nižší prevalenci tvorby pankreatických kamenů během dlouhodobého sledování (41, 42). Nedávná multicentrická mezinárodní analýza odhadla, že pankreatické kameny se vyskytly pouze u 7 % subjektů s následným zobrazovacím vyšetřením umožňujícím vyhodnocení kamenné choroby (8). K vysvětlení těchto rozporů a k pochopení, zda lze tvorbě kamenů předcházet, jsou zapotřebí další studie.
Recidiva onemocnění
AIP je chronické onemocnění, které může mít recidivující klinický průběh. Pro ilustraci četnosti a distribuce relapsů onemocnění jsme prošli zdravotní karty 84 pacientů s AIP, kteří byli sledováni déle než 1 rok v univerzitní nemocnici Shinshu. U 28 z 84 pacientů (33 %) došlo k celkem 60 recidivám, včetně autoimunitní pankreatitidy (n = 26krát), sklerotizující cholangitidy (n = 18), lézí slzných a slinných žláz (n = 5) a retroperitoneální fibrózy (n = 4). Sedmdesát dva procent recidiv se vyskytlo v udržovací fázi léčby kortikosteroidy. Ačkoli žádné markery v době diagnózy významně nepředpovídaly recidivu, IgG a imunitní komplexy měly tendenci být zvýšené ve skupině s relapsem ve srovnání se skupinou bez relapsu. Během klinického sledování byl vývoj pankreatických kamenů častější ve skupině s relapsem (14 pacientů, 50 %) než ve skupině bez relapsu (13 pacientů, 23 %). Souhrnně se u jedné třetiny pacientů s AIP vyvinul pankreatický kámen. Pečlivé sledování pomocí markerů aktivity během sledování a včasná intervence pomocí kortikosteroidní terapie mohou v těchto případech pomoci zabránit recidivě (22).
Publikované série uvádějí podobnou míru recidivy u AIP v rozmezí 30-50 % (9, 16, 24, 26, 40, 43). U pacientů s relapsem se obvykle vyskytly 1 nebo 2 epizody, i když u některých se vyskytlo mnoho relapsů. Uvádí se, že léčba kortikosteroidy významně zvyšuje míru remise a snižuje míru relapsu AIP (16, 26). Léčba kortikosteroidy je tedy v současné době považována za standardní léčbu pro navození remise u AIP (13). Ačkoli u některých pacientů s AIP dochází ke spontánní remisi, tito pacienti jsou obvykle vhodnými kandidáty pro léčbu kortikosteroidy (9, 13, 16, 24, 26). Podle japonských konsenzuálních pokynů pro léčbu AIP jsou indikací k léčbě kortikosteroidy u pacientů s AIP symptomy, jako je obstrukční žloutenka, bolesti břicha a bolesti zad, a přítomnost symptomatických extrapankreatických lézí (15). Kortikosteroidní terapie by měla být v zásadě podávána u všech pacientů s diagnózou AIP (15).
Protože AIP je pankreatickou manifestací onemocnění spojeného s IgG4, mohou se při relapsu onemocnění objevit další projevy onemocnění spojeného s IgG4 (23, 38). Kromě pankreatických lézí patří mezi další časté projevy sklerotizující cholangitida, léze slzných/slinivých žláz, retroperitoneální fibróza a intersticiální pneumonitida (8, 24). Tyto léze rovněž dobře reagují na léčbu kortikosteroidy. V našem studovaném souboru došlo k první, druhé a třetí recidivě v průměru 33, 66 a 122 měsíců po terapii steroidy a 72 % recidiv se objevilo ve fázi udržovací terapie. Jiné studie ukázaly, že k recidivě obvykle dochází během prvních 3 let po stanovení diagnózy (26). U těch, u nichž došlo k recidivě, 56 % recidivovalo do 1 roku a 92 % recidivovalo do 3 let od zahájení léčby steroidy (16). Ačkoli k relapsu v naší studii došlo většinou během udržovací fáze léčby kortikosteroidy, míra relapsu u pacientů s AIP na udržovací léčbě byla 23 %, což bylo výrazně méně než u pacientů, kteří udržovací léčbu ukončili (34 %) (16). Podle japonských konsenzuálních pokynů pro léčbu AIP se k prevenci recidivy doporučuje udržovací léčba (2,5-5 mg/den) a ukončení udržovací léčby by mělo být plánováno během nejméně 3 let v případech se sérologickým a radiologickým zlepšením (15).
Předchozí studie naznačily, že různé faktory v době diagnózy, včetně postižení proximálních žlučových cest, difuzního otoku pankreatu, žloutenky, IgG4, imunitního komplexu, solubilního receptoru IL2 a komplementu, jsou prediktivními faktory recidivy (9, 21, 24, 26, 41). Bylo zjištěno, že specifické HLA antigeny predikují recidivu AIP a že substituce kyseliny asparagové v poloze 57 HLA DQβ1 ovlivňuje recidivu autoimunitní pankreatitidy (35). Uváděli jsme, že zvýšení IgG4 a imunokomplexu v séru předcházelo klinickým projevům recidivy (18). V souladu s tím může být sériové měření IgG, IgG4 a imunokomplexu ve sledovaném období užitečné pro předpověď recidivy (13, 18, 21).
Recidiva po chirurgické resekci pankreatu
Nedávno Detlefsen et al. uvedli, že u 21 z 51 pacientů s AIP (41,2 %), kteří podstoupili chirurgickou resekci pankreatu, došlo během dlouhodobého sledování k recidivě; místem recidivy byl pankreas (n = 8) a extrapankreatické žlučovody (n = 7) (3). Míra a místa recidivy byly podobné jako u skupiny bez resekce. Jejich výsledky jsou v kontrastu s předchozí studií, která prokázala snížené riziko recidivy u osob, které podstoupily chirurgickou resekci (36).
Funkce slinivky
Exokrinní funkce slinivky
AIP je spojena s exokrinní dysfunkcí v 83-88 % případů během akutní zánětlivé fáze (11, 13, 14, 34). Po léčbě kortikosteroidy a během chronického stadia exokrinní dysfunkce u většiny pacientů ustupuje. U některých pacientů však exokrinní dysfunkce přetrvává nebo se může vyvinout během dlouhodobého sledování, což může souviset s přechodem do chronické pankreatitidy (42).
Endokrinní funkce pankreatu
Diabetes mellitus se vyskytuje ve 42 % – 78 % případů během akutní fáze AIP (11, 13, 14, 33, 34). Podobně jako exokrinní dysfunkce se endokrinní dysfunkce, zejména diabetes mellitus, často zlepšuje po léčbě kortikosteroidy (9, 31, 34, 42). Miyamoto a kol. zaznamenali zlepšení diabetes mellitus u 10 ze 16 (63 %) pacientů s AIP 3 roky po léčbě kortikosteroidy, což naznačuje, že léčba kortikosteroidy je často účinná při léčbě diabetu u AIP (31). Léčba kortikosteroidy však někdy způsobuje zhoršení kontroly glykémie, zejména u starších pacientů, a proto vyžaduje opatrné podávání (33). Ito a kol. uvádějí, že u 10 z 50 pacientů s AIP, kteří byli léčeni inzulinem, došlo k hypoglykemickému záchvatu, což naznačuje nutnost ostražitosti při podávání inzulinu (12). Třetina pacientů s AIP s diabetes mellitus trpěla diabetem na počátku AIP; tito pacienti měli často diabetes mellitus v rodinné anamnéze a měli špatný stav výživy. U poloviny pacientů s AIP byl při vzniku AIP diagnostikován diabetes mellitus, avšak pouze 10 % pacientů s AIP mělo diabetes mellitus i po ukončení léčby kortikosteroidy (12, 33).
AIP a komplikace karcinomu pankreatu a jiných malignit
Chronická pankreatitida je považována za rizikový faktor pro vznik karcinomu pankreatu (27). Pokud tedy AIP může přejít do chronické pankreatitidy, může se komplikovat i rakovinou slinivky břišní. Japonský průzkum ukázal, že průměrná délka života pacientů s chronickou pankreatitidou je u mužů o 11 let kratší než u mužů a u žen o 17 let kratší než u běžné populace. Hlavní příčinou úmrtí byly zhoubné nádory, což naznačuje, že standardní míra úmrtnosti na rakovinu žlučových cest a slinivky břišní byla velmi vysoká (3,44, resp. 7,84). Je možné, že ke vzniku malignity může přispívat imunodeficit způsobený léčbou kortikosteroidy a chronickým zánětem slinivky.
V minulosti bylo popsáno několik případů AIP komplikovaných karcinomem slinivky (4, 5, 10, 32, 44). Charakteristickými rysy karcinomu pankreatu komplikovaného AIP je častější výskyt v oblasti těla a ocasu ve srovnání s běžným karcinomem pankreatu(15) a časnější výskyt po stanovení diagnózy AIP ve srovnání s chronickou pankreatitidou. Tyto výsledky zvyšují možnost, že AIP může přispívat k výskytu karcinomu pankreatu, nicméně tyto případy do značné míry podléhají selekčnímu zkreslení.
Protože se AIP vyskytuje převážně u starších pacientů, může být s její patogenezí spojen nedostatek imunosupresivního systému, který zase může souviset s výskytem různých malignit jiných než karcinom pankreatu (37). Kromě AIP se uvádí, že onemocnění související s IgG4 je velmi komplikované s malignitami (45). Při klinickém sledování AIP a onemocnění souvisejícího s IgG4 se doporučuje opatrnost při sledování výskytu malignit, nicméně k objasnění skutečného rizika a nejvhodnějších metod sledování rakoviny jsou zapotřebí další studie.
Dlouhodobá prognóza a výsledek AIP typu 2
Dlouhodobá prognóza a výsledek AIP typu 2 nebyly zcela objasněny. Oba podtypy lze definitivně rozlišit na základě jejich histologie (viz Histologie autoimunitní pankreatitidy). Pacienti s AIP typu 2 jsou mladší než pacienti s AIP typu 1, nevykazují mužské pohlaví jako u AIP typu 1 a je u nich nepravděpodobné zvýšení sérového IgG4 nebo postižení jiných orgánů (39). Multicentrická mezinárodní analýza ukázala, že průměrný věk v době diagnózy byl 61,4 roku u AIP typu 1 a 39,9 roku u AIP typu 2 a podíl mužů činil 77 % u AIP typu 1 a 55 % u AIP typu 2. V případě AIP typu 2 byl průměrný věk v době diagnózy 61,4 roku a 39,9 roku. Navíc AIP typu 2 představovala menší podíl AIP v asijských zemích ve srovnání s evropskými a severoamerickými zeměmi (8).
V akutním stadiu se zobrazovací nálezy u AIP typu 2 jeví podobně jako u typu 1, včetně otoku pankreatu a nepravidelného zúžení MPD. Podobně jako u AIP typu 1 reagují osoby s AIP typu 2 příznivě na léčbu kortikosteroidy. Míra recidivy AIP typu 2 je však výrazně nižší než u typu 1 a místo recidivy AIP typu 2 je omezeno na pankreas. Během sledování bylo u AIP typu 2 nalezeno jen málo pankreatických kamenů, což naznačuje, že progrese AIP typu 2 do pokročilého stadia je neobvyklá (8). Jiná studie však naznačila, že výsledky pacientů s AIP 2. typu se neliší od výsledků pacientů s AIP 1. typu, s výjimkou diabetu, který byl významně častější u AIP 1. typu (28). Je proto zapotřebí dalších studií, které by lépe definovaly dlouhodobou prognózu a výsledky AIP 2. typu.
Shrnutí
AIP 1. typu je chronické, recidivující onemocnění. Ačkoli akutní zánětlivá fáze velmi dobře reaguje na léčbu kortikosteroidy, může se vyvinout několik potenciálních dlouhodobých komplikací. Během akutní fáze je typičtější endokrinní a exokrinní dysfunkce pankreatu. Mohou ustoupit při léčbě kortikosteroidy, ale objevují se později, když pankreas atrofuje. Recidivy onemocnění jsou časté a mohou se vyvinout v pankreatu, žlučovém stromu nebo jiných vzdálených místech spojených s IgG4-RD. Pečlivé sledování prodromálních příznaků a markerů aktivity během sledování, stejně jako včasná intervence pomocí kortikosteroidní terapie, může pomoci omezit morbiditu způsobenou relapsy onemocnění. Mohou vzniknout kameny v pankreatických vývodech, které jsou pravděpodobnější u osob s recidivujícím onemocněním. Existuje teoretické zvýšené riziko vzniku rakoviny slinivky břišní, ale skutečné riziko není zcela objasněno. Naproti tomu u AIP 2. typu jsou relapsy onemocnění a další dlouhodobé komplikace neobvyklé.
.