Forskere ved Queen Mary University of London (QMUL) i Storbritannien har nu opdaget en vigtig del af den mekanisme, der er involveret i, hvordan kromosomer trækkes fra hinanden under celledeling, så der kommer et komplet sæt kromosomer ind i hver af de nye celler.
“Under celledeling deler en modercelle sig i to datterceller, og under denne proces deles modercellens DNA, pakket ind i form af kromosomer, i to lige store sæt. For at opnå dette fanger tovlignende strukturer kaldet mikrotubuli kromosomerne på et særligt sted kaldet kinetochore og trækker DNA’et fra hinanden,” siger Dr. Viji Draviam, lektor i strukturel celle- og molekylærbiologi fra QMUL’s School of Biological and Chemical Sciences.
“Vi har identificeret to proteiner – små molekylære maskiner – som muliggør den korrekte fastgørelse mellem kromosomerne og mikrotubuli. Når disse proteiner ikke fungerer korrekt, kan cellerne miste eller få et kromosom. Dette fund giver os et glimt af et vigtigt skridt i celledelingsprocessen.”
Undersøgelsen, som offentliggøres i dag (fredag den 28. juli 2017) i tidsskriftet Nature Communications, er med til at forklare den tilstand, der er kendt som aneuploidi — når celler ender med det forkerte antal kromosomer.
Med brug af højopløsningsmikroskoper til at videofilme det indre arbejde i levende menneskelige celler opdagede Dr. Draviam og hendes kolleger på University of Cambridge (Storbritannien) og European Molecular Biology Laboratory i Heidelberg (Tyskland), at to proteiner — Aurora-B kinase og BubR1-bunden PP2A-fosfatase — handler i opposition til hinanden, idet de henholdsvis tilføjer eller fjerner fosfatgrupper for at kontrollere fastgørelsen af mikrotubuli til kromosomerne korrekt.
Medforfatter Duccio Conti, som er Dr. Draviams ph.d.-studerende, sagde: “Vi har fundet ud af, at en balance mellem Aurora-B kinase og BubR1-bunden fosfatase er vigtig for at opretholde et korrekt antal kromosomer i menneskelige celler.”
Forståelse af de underliggende molekylære mekanismer for celledeling kan bidrage til behandling af en række sygdomme og lidelser.
“Aggressive kræftformer har ofte et uregelmæssigt antal kromosomer. Normale menneskelige celler har normalt 23 par kromosomer; kræftceller kan dog have 50 eller flere kromosomer. For specifikt at kunne diagnosticere den underliggende årsag til aneuploidi og også specifikt målrette eller behandle aneuploidi må man forstå, hvad der forårsager aneuploidi i første omgang,” tilføjede Dr. Draviam.
Nogle mennesker fødes med mutationer, der prædisponerer dem til aneuploidi. En sådan tilstand er mosaic variegated aneuploidy (MVA), hvor patienterne mangler en lille del af BubR1-proteinet. Det er en meget sjælden tilstand, men de ramte kan lide af mikrocefali (mindre end normalt hoved), begrænset vækst, problemer med hjernen og nervesystemet, udviklingsforsinkelse, psykisk handicap og kramper samt øget risiko for kræft.
Dr Draviam sagde: “Det vil være nyttigt at se, hvad niveauerne af AuroraB-kinase er hos MVA-patienter, som mangler dele af BubR1-genet i deres DNA. For at modvirke tabet af BubR1 hos disse patienter kunne man måske reducere Aurora-B for at modvirke tabet af BubR1 hos disse patienter. Vi er også nysgerrige efter at vide, om kromosomer indfanges normalt hos patienter, der mangler BubR1-bunden fosfatase. Dette kan afsløre nye måder at tackle yderligere ændringer i kromosomantallet, som ses hos patienter, der lider af BubR1-mutationer.
“I fertilitetsbehandlinger vil det være nyttigt at undersøge niveauerne af disse to proteiner ved kinetochoren med henblik på at udvælge sunde æg til implantation i kvinders livmoder for at give dem den bedste chance for at opnå en vellykket graviditet.”
Dr. Draviam konkluderede: “Ved at bidrage til en molekylær forståelse af kromosomsegregationsprocessen vil dette arbejde støtte den fremtidige udvikling af prædiktive markører eller lægemiddelmål for en række sygdomme, der er forbundet med uregelmæssige kromosomtal,”
.