Acamprosat

Farmakologi

Acamprosat blev godkendt af FDA i 2004 til brug hos alkoholafhængige personer, og dets effektivitet blev først påvist i Europa. Acamprosat er tilgængeligt til oral indgift i en oral formel med forsinket frigivelse under varemærket Campral. Acamprosat er kalciumsaltet af N-acetyl homotaurin, som har mange strukturelle ligheder med aminosyrerne glutamat, GABA, glycin og taurin, som alle har aktivitet i CNS som neurotransmittere eller neuromodulatorer.

Der er ingen konsensus om den primære virkningsmekanisme for acamprosat, men alternative modeller tyder på, at acamprosat kan antagonisere NMDA-glutamatreceptoren, modulere neurotransmission gennem type 5 metabotrope glutamatreceptorer (mGluR5) og reducere ophobning af glutamat under gentagne episoder af alkoholabstinenser. Acamprosat er blevet foreslået til at normalisere balancen mellem excitatoriske og hæmmende veje, der bliver tilpasset kronisk alkoholbrug, og til at lindre det psykologiske og fysiologiske ubehag, der følger efter abstinenser. Under kronisk alkoholforbrug sker neurotilpasning via øget synaptisk ekspression eller trafikering af excitatoriske NMDA-receptorer. Ved pludselig fjernelse af alkohol efterlades NMDA-receptorsystemet uhindret i en tilstand af hyperaktivitet. Acamprosat synes at virke på de regulerende steder på både ionotrope og metabotrope glutamatreceptorer og normalisere denne hyperexcitabilitet for at genetablere homeostase. Selv om nylige in vitro-resultater tyder på, at acamprosat inden for det terapeutiske dosisområde ikke har nogen virkning på metabotrope glutamatreceptorer, har tidligere undersøgelser påvist en virkning af kronisk acamprosat på mængden af NMDA-receptorer.

Acamprosat har en gunstig sikkerheds- og tolerabilitetsprofil, idet patienter i alle kliniske forsøg har rapporteret minimale bivirkninger efter langvarig brug af lægemidlet. Det har intet misbrugspotentiale, og den eneste akutte bivirkning, der er konstateret, er diarré. Undersøgelser har også vist, at acamprosat er en omkostningseffektiv behandling.

Evidensbaserede resultater

Effektiviteten af acamprosat med hensyn til at reducere alkoholforbruget hos alkoholafhængige patienter blev først fastslået gennem flere randomiserede, kontrollerede forsøg i Europa. Tre forsøg, der blev gennemført i midten af 1990’erne, konkluderede, at acamprosat viser effektivitet med hensyn til at forebygge tilbagefald og opretholde afholdenhed hos nyligt afvænnede patienter med alkoholafhængighed. De første resultater af amerikanske multisite-undersøgelser, som f.eks. COMBINE-forsøget, adskilte sig væsentligt fra de europæiske forsøg og viste ingen fordele ved acamprosat sammenlignet med placebo med hensyn til at reducere alkoholforbruget hos behandlingssøgende alkoholiserede patienter. Det er muligt, at den høje procentdel af abstinente dage på tværs af alle grupper i COMBINE-forsøget maskerede enhver fordel ved acamprosat til fremme af afholdenhed i forhold til den kombinerede adfærdsintervention og/eller medicinske behandling, der blev givet til alle patienter. I modsætning hertil tyder et andet stort amerikansk forsøg på terapeutisk fordel for acamprosat i en undergruppe af personer med et mål om afholdenhed. Metaanalyser og oversigter, der undersøger data fra tidligere kliniske forsøg, har siden fundet betydelige forbedringer i afholdenhedsprocent, procentdel af dage med afholdenhed og tid til første alkoholindtagelse ved behandling med acamprosat. Årsagen til forskellene mellem COMBINE-forsøgene og de europæiske forsøg kan være relateret til forskelle i procentdelen af tunge drikkere i undersøgelserne (dvs. forskelle i fænotypiske subtyper), højere niveauer af psykosocial intervention i de amerikanske forsøg og den periode af afholdenhed, der blev opnået ved indledning af acamprosatbehandling. Acamprosat forventes at give den største terapeutiske fordel hos personer, der forbliver afholdende fra alkoholindtagelse under indførelsen af lægemidlet. Lægemidlet blev imidlertid for nylig forbundet med dårligere respons sammenlignet med placebo hos personer, der konsekvent drikker dagligt, og som havde en længere varighed af afholdenhed før behandlingen, baseret på en sekundær analyse af data fra COMBINE-forsøget.