Abstract

Effektiv behandling af diabetisk sensomotorisk polyneuropati er fortsat en udfordring. For at vurdere effekten og sikkerheden af α-liponsyre (ALA) over 20 uger gennemførte vi et multicenter randomiseret tilbagetrækningsåbent studie med randomiseret tilbagetrækning, hvor 45 patienter med type 2-diabetes og symptomatisk polyneuropati indledningsvis blev behandlet med ALA (600 mg tid) i 4 uger (fase 1). Efterfølgende blev responders randomiseret til at modtage ALA (600 mg qd; ) eller til ALA-udtagning () i 16 uger (fase 2). I fase 1 faldt den samlede symptomscore (TSS) fra 8,9 ± 1,8 point til 3,46 ± 2,0 point. I fase 2 forbedredes TSS fra 3,7 ± 1,9 point til 2,5 ± 2,5 point i den ALA-behandlede gruppe () og forblev uændret i ALA-fradragsgruppen. Brugen af smertestillende redningsmedicin var højere i ALA-abstinensgruppen end i den ALA-behandlede gruppe (). Konklusionen er, at hos type 2-diabetiske patienter med symptomatisk polyneuropati, som reagerede på indledende 4 ugers højdosis (600 mg tid) administration af ALA, forbedrede efterfølgende behandling med ALA (600 mg qd) over 16 uger neuropatiske symptomer, mens ALA-udtagning var forbundet med et højere forbrug af smertestillende redningsmedicin. Dette forsøg er registreret hos ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02439879.

1. Introduktion

Type 2-diabetes mellitus er en af de mest udbredte sygdomme i Mexico og på verdensplan. Baseret på resultaterne af den mexicanske sundheds- og ernæringsundersøgelse 2012 (Encuesta Nacional de Salud y Nutrición; ENSANUT 2012), er der 6,4 millioner diagnosticerede diabetikere i Mexico, og 1,8 millioner har diabetiske komplikationer . Da de kroniske diabetiske komplikationer er forbundet med betydelig sygelighed og øget dødelighed og har en direkte indvirkning på sundhedsudgifterne, er det vigtigt at søge efter effektive behandlinger, der reducerer nogle af de byrder, der er forbundet med kroniske diabetiske mikrovaskulære komplikationer såsom neuropati .

DSPN forekommer hos omkring en tredjedel af alle diabetiske patienter og forudsiger kardiovaskulær sygelighed og dødelighed . Smertefuld neuropati ses hos 13-26 % af personer med diabetes og har en betydelig indvirkning på livskvaliteten . Intensiv diabetesbehandling betragtes som den kausale tilgang til forebyggelse og behandling af DSPN, men den nuværende dokumentation tyder på, at optimeret glykæmisk kontrol normalt er utilstrækkelig til fuldt ud at forhindre udvikling og progression af DSPN, især hos type 2-diabetiske patienter . Desuden er det vanskeligt at opnå nær-normoglykæmi hos et betydeligt antal personer med diabetes. Symptomatisk behandling af neuropatiske smerter ved hjælp af analgetisk monoterapi er generelt kun beskedent effektiv , og utilstrækkelig respons på lægemiddelbehandlinger udgør et betydeligt udækket behov hos patienter med neuropatiske smerter . Desuden er disse lægemidler udelukkende designet til at lindre smerte, men ikke til at påvirke patofysiologien i den underliggende neuropati positivt.

Oxidativ stress spiller en vigtig rolle i patogenesen af diabetiske mikrovaskulære komplikationer, herunder neuropati . Baseret på de formodede mekanismer, der ligger til grund for DSPN, er der blevet udviklet flere terapeutiske tilgange, herunder antioxidanter som α-liponsyre (ALA) for at mindske øget oxidativ stress . I NATHAN 1-undersøgelsen resulterede 4-årig behandling med ALA i mild til moderat, i det væsentlige asymptomatisk DSPN i en klinisk betydningsfuld forbedring og forebyggelse af progression af neuropatiske funktionsnedsættelser . Vi har tidligere rapporteret i en metaanalyse, der omfatter 3-ugersforsøg, at behandling med ALA (600 mg/dag i.v.) forbedrede både positive neuropatiske symptomer og neuropatiske underskud i en klinisk meningsfuld grad hos diabetiske patienter med symptomatisk DSPN . To nyligt offentliggjorte metaanalyser bekræftede disse resultater. Det blev imidlertid konkluderet, at ALA, når det gives i.v. i en dosis på 600 mg/dag over en periode på 3 uger, fører til en klinisk relevant reduktion af neuropatiske smerter, men det er fortsat uklart, om de signifikante forbedringer, der ses efter 3-5 ugers oral indgift, er klinisk relevante . Der er således behov for yderligere undersøgelser af symptomatisk DSPN med oral ALA over længere tidsperioder.

Målet med denne multicenter-berigede, randomiserede tilbagetrækningsundersøgelse med beriget tilmelding med åben mærkning var at vurdere virkningen og sikkerheden af ALA med 600 mg qd over 16 uger hos patienter med type 2-diabetes og symptomatisk DSPN, som reagerede på 4 ugers forudgående indledende behandling med 600 mg tid.

2. Materialer og metoder

Dette forsøg blev gennemført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og blev godkendt af den etiske komité ved Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Mexico. Alle deltagere gav et skriftligt informeret samtykke (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02439879). Type 2-diabetiske patienter (i henhold til American Diabetes Association (ADA)-kriterierne) med symptomatisk DSPN defineret som tilstedeværelsen af neuropatiske symptomer (smerter, paræstesier eller følelsesløshed) blev inviteret til at deltage i dette åbne multicenterforsøg med randomiseret tilbagetrækningsforsøg med beriget indskrivning. Inklusionskriterierne var en Total Symptom Score (TSS) >7 point, HbA1c < 10 % og serumkreatinin <2 mg/dL. Eksklusionskriterier var tegn på aktiv kardiovaskulær sygdom, malignitet eller andre tilstande, der forårsager neuropatiske smerter, brug af analgetiske, antidepressive eller antiepileptiske lægemidler eller anden medicin, der har til formål at lindre neuropatiske smerter. Desuden blev fødedygtige kvindelige patienter, der ikke anvendte nogen effektiv præventionsmetode og var under tilsyn af en certificeret gynækolog, udelukket.

Fase 1. Alle patienter, der opfyldte inklusionskriterierne, modtog 600 mg α-liponsyre (ALA) (Meda Pharma, Tyskland) oralt tid, 30 min. efter hvert hovedmåltid i 4 uger. I fase 1 var ingen medicinering til lindring af neuropatiske smerter tilladt. Hvert deltagende sted var ansvarligt for at opretholde glykæmisk kontrol baseret på investigatorens vurdering, idet man forsøgte at sikre, at alle patienter blev behandlet i overensstemmelse med ADA-retningslinjerne. Alle patienter blev set en gang om ugen, og ved hvert besøg på stedet blev TSS vurderet sammen med en pilletælling for at sikre overholdelse af lægemidlet, forekomst af bivirkninger og om nødvendigt justeringer af behandlingen for at holde glukoseniveauerne inden for ADA-målene. Patienter med en TSS-reduktion >3 point ved afslutningen af fase 1 blev udvalgt til at gå videre med fase 2 af undersøgelsen. Patienter med et fald <3 point i TSS eller som brugte andre lægemidler mod neuropatiske smerter blev udelukket fra undersøgelsens fase 2.

Fase 2. Patienter med et fald på ≥3 TSS-point efter fase 1 blev randomiseret til at modtage 600 mg ALA oralt qd i 16 uger eller ALA-fradrag. Patienterne blev planlagt til at besøge klinikken hver 2-3 uge for TSS, monofilament og vurdering. Hvis det var nødvendigt, fik patienten ordineret smertestillende redningsmedicin, som blev overvåget ved hvert besøg. Det primære endepunkt var ændringen i TSS bestående af fire individuelle komponenter (brændende smerte, lancinerende smerte, paræstesier og følelsesløshed) i de to grupper, der blev undersøgt i fase 2.

Neurologisk undersøgelse blev udført ved baseline og efter fase 1 og 2, herunder monofilamenttest, vibrationsopfattelsestærskel (VPT) og ankelrefleksioner. Et 10 g nylonmonofilament (Thio-Feel Meda Pharma, Tyskland) blev anbragt på fire anatomiske steder i hver fod (1., 3. og 5. metatarsalhoveder og plantare overflade af distale hallux) som tidligere beskrevet (korrekt svar = 1 point, med et maksimum på 4 point i hver fod). Otte korrekte svar blev betragtet som normale, og 1-7 korrekte svar indikerede nedsat monofilamentfornemmelse, mens der blev antaget ingen fornemmelse, hvis intet svar var korrekt. VPT blev evalueret ved hjælp af en 128 Hz-stemmegaffel (Thio-Vib, Meda Pharma, Tyskland), der blev anbragt bilateralt på storetåens spids. Svarene blev kategoriseret som unormale (ingen opfattelse af vibrationer), tilstedeværende (undersøgeren opfatter vibrationer <10 sek. efter at patienten har rapporteret forsvinden af vibrationsopfattelse) og reduceret (undersøgeren opfatter vibrationer >10 sek. efter at patienten har rapporteret forsvinden af vibrationsopfattelse). Ankelreflekser blev klassificeret som normale, nedsatte og fraværende .

2.1. Statistisk analyse

Alle data blev analyseret ved hjælp af den statistiske pakke SPSS v16-software. Til sammenligning af kategoriske variabler blev testen anvendt, og for kontinuerlige variabler blev -testen for uafhængige eller parrede stikprøver anvendt. Data er udtrykt som procentværdier med 95 % konfidensintervaller (CI) eller gennemsnit ± SD (tabel 1) eller gennemsnit ± SEM (figur 1 og 2).

3. Resultater og diskussion

3.1. Resultater

Fortyve patienter deltog i fase 1 af undersøgelsen, hvoraf 12 blev ekskluderet af forskellige årsager, herunder 4 deltagere med en reduktion i TSS < 3 point, 6 personer, der trak sig fra undersøgelsen af personlige årsager, og 2 personer, der brugte forbudt medicin. Patienternes demografiske og kliniske data på randomiseringstidspunktet er vist i tabel 1. Der blev ikke konstateret signifikante forskelle mellem grupperne for nogen af de anførte parametre, bortset fra unormal VPT på højre hallux, som var hyppigere i gruppen, der trak sig fra ALA ().

I løbet af fase 1 faldt TSS fra 8,9 ± 0,3 point til 3,5 ± 0,3 point () i responder-gruppen og fra 7,7 ± 0,4 til 6,2 ± 0,9 point hos nonresponderne (Figur 1). Forløbet af TSS i de to grupper, der blev undersøgt i fase 2, er vist i figur 2. TSS faldt fra 3,7 ± 0,5 point til 2,5 ± 0,6 point i den ALA-behandlede gruppe (), mens TSS forblev uændret i ALA-udtagningsgruppen med 3,2 ± 0,5 point ved randomisering og 3,1 ± 0,8 point ved undersøgelsens afslutning (). Forløbet af de fire individuelle TSS-komponenter i løbet af fase 2 er illustreret i figur 3. Brændende smerter og paræstesier faldt fra randomiseringstidspunktet til undersøgelsens afslutning (begge ), mens lancinerende smerter og følelsesløshed forblev uændret i den ALA-behandlede gruppe.

Figur 3

Individuelle komponenter af Total Symptom Score (TSS) fra 4 til 20 uger hos patienter, der fik α-liponsyre (600 mg qd; , faste firkanter) sammenlignet med dem, hos hvem α-liponsyre blev trukket tilbage (, åbne firkanter). Værdierne er gennemsnit ± SEM; versus uge 4.

Procentdelene med 95 % CI af patienter med nedsat fornemmelse for monofilament og vibration og nedsat/fraværende ankelrefleks ved baseline og efter 4 uger (fase 1) er angivet i tabel 2. VPT på både højre og venstre hallux forbedredes signifikant fra baseline til 4 uger, mens der ikke blev noteret nogen signifikante ændringer for de resterende neuropatiske tegn. Procentdelene med 95 % CI af patienter med nedsat fornemmelse for monofilamenter og vibrationer og nedsat/fraværende ankelrefleks i de to grupper, der blev undersøgt i fase 2, er vist i tabel 3. Der blev ikke konstateret nogen signifikante forskelle mellem grupperne med hensyn til ændringerne i neuropatiske underskud i løbet af fase 2.

Procentdelene med 95 % CI af patienter, der havde behov for smertestillende redningsmedicinering i fase 2, er angivet i 4-ugers intervaller i tabel 4. Brugen af smertestillende redningsmedicin var højere i gruppen med ALA-abstinens end i den ALA-behandlede gruppe (76,5 % mod 43,8 %, ). De enkelte analgetika, der blev anvendt som redningsmedicin, er anført i tabel 5. Forløbet af TSS i ugerne 8-20 hos deltagere, der modtog ALA-behandling, og dem, hos hvem ALA blev trukket tilbage, separat for de undergrupper, der modtog analgetisk redningsmedicin, og dem, der ikke gjorde det, er vist i figur 4. Samlet set havde TSS tendens til at stige hos forsøgspersoner, der fik redningsmedicin i ALA-behandlingsgruppen, mens TSS faldt med ca. 50 % i gruppen, der blev trukket fra ALA, til et niveau, der var identisk med det niveau, der blev set i undergruppen uden redningsmedicin. Hos forsøgspersoner, der ikke modtog smertestillende redningsmedicin, havde TSS tendens til at falde i ALA-behandlingsgruppen, mens det forblev nogenlunde konstant i ALA-udtagningsgruppen. Der blev ikke konstateret nogen signifikante forskelle mellem og inden for de undergrupper, der modtog analgetisk redningsmedicin, og dem, der ikke gjorde det.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figur 4

Total Symptom Score (TSS) i ugerne 8-20 hos deltagere, der fik α-liponsyre (a) og dem, hos hvem α-liponsyre blev trukket tilbage (b) separat for undergrupper, der modtog smertestillende redningsmedicin (sorte søjler), og dem, der ikke gjorde det (hvide søjler). Tallene i søjlerne repræsenterer . Værdierne er gennemsnit ± SEM.

I den ALA-behandlede gruppe var HbA1c 9,3 ± 3,0 % efter 4 uger og 8,2 ± 2,2 % ved undersøgelsens afslutning (), mens HbA1c i den gruppe, der trak ALA tilbage, var 8,1 ± 1,4 % efter 4 uger og 7,7 ± 1,7 % ved undersøgelsens afslutning (). Der blev ikke observeret nogen behandlingskrævende bivirkninger i hele undersøgelsen.

3.2. Diskussion

Smerter i forbindelse med DSPN udøver en betydelig indvirkning på livskvaliteten, især ved at forårsage betydelig interferens i søvn og livsglæde . Indvirkningen af DSPN bliver imidlertid stadig undervurderet af både læger og patienter. I en britisk undersøgelse blev kun 65 % af patienterne med diabetes behandlet for deres neuropatiske smerter, selv om 96 % havde rapporteret smerterne til deres læge . En anden undersøgelse viste, at 20 % af diabetespatienter i alderen >65 år, der modtog smerterelateret medicin, og som havde fået diagnosticeret perifer neuropati inden for 30 dage efter ordinationen, fik ordineret tricykliske antidepressiva (TCA’er). Blandt disse patienter havde næsten 50 % komorbiditeter og/eller modtog anden medicin, som kunne gøre ordinationen af TCA’er potentielt uhensigtsmæssig. Således kan mange ældre diabetespatienter med DSPN, som modtager TCA-behandling, blive behandlet uhensigtsmæssigt. Sikrere midler som ALA kan være mere hensigtsmæssige, især i den ældre diabetiske befolkning . I en tysk befolkningsundersøgelse var 77 % af tilfældene med DSPN ikke klar over, at de havde lidelsen, defineret ved at svare “nej” på spørgsmålet “Har en læge nogensinde fortalt dig, at du lider af nerveskader, neuropati, polyneuropati eller diabetisk fod?”. Ca. en fjerdedel af de personer med kendt diabetes havde aldrig gennemgået en fodundersøgelse. Selv blandt personer med kendt diabetes, som rapporterede at have fået deres fødder undersøgt af en læge, viste 72 % af dem med DSPN sig at være uvidende om, at de havde DSPN . Der er således stadig en høj forekomst af uvidenhed om at have klinisk DSPN blandt diabetespatienter og en utilstrækkelig hyppighed af professionelle fodundersøgelser, hvilket tyder på utilstrækkelig opmærksomhed på praksis for forebyggelse af diabetiske fødder . Ligeledes tager det i Mexico normalt forholdsvis lang tid, før patienter med DSPN får en korrekt diagnose og en passende behandling. I vores egen undersøgelse fandt vi, at diabetespatienter lider af neuropatiske smerter i ca. 2 år, før de modtager professionel behandling .

På denne baggrund viser resultaterne af denne multicenter berigede enrolment randomiseret tilbagetrækning (EERW) åben undersøgelse, at hos type 2 diabetespatienter med symptomatisk polyneuropati, som reagerede på indledende 4 ugers højdosis (600 mg tid) administration af ALA, resulterede efterfølgende behandling med ALA (600 mg qd) over 16 uger i en forbedring af TSS. Det er bemærkelsesværdigt, at brændende smerter og paræstesier snarere end lancinerende smerter og følelsesløshed bidrog til TSS-forbedringen i den ALA-behandlede gruppe ved undersøgelsens afslutning. I modsætning hertil ændrede neuropatiske symptomer sig ikke under tilbagetrækning af ALA i 16 uger, men dette kunne naturligvis kun opnås på bekostning af øget brug af analgetisk redningsmedicin i uge 20 hos 53 % af de forsøgspersoner, hos hvem ALA blev trukket tilbage, mod 25 % af dem, der blev behandlet med ALA. Hos forsøgspersoner, der modtog redningsmedicin, faldt TSS faktisk med ca. 50 % i gruppen, der trak ALA tilbage, til det samme niveau som det, der blev observeret i undergruppen, der trak ALA tilbage, uden redningsmedicin ved undersøgelsens afslutning. I forbindelse med lægemidlernes virkningsmekanisme er det fristende at spekulere i, at den indledende effekt på neuropatiske symptomer og vibrationsfornemmelse, der blev induceret af ALA-behandling i høje doser, blev formidlet af reduceret oxidativt stress og kan vare ved i et stykke tid. Derfor fortjener konstateringen af, at virkningen var vedvarende hos forsøgspersoner, der ikke tog redningsmedicin, yderligere undersøgelse. Da TSS-responsraten på oral ALA-behandling typisk er omkring 50-60 % , er det ikke overraskende, at 4 patienter (25 %) på ALA krævede smertestillende redningsmedicinering i fase 2. Selv i forsøg, der anvender effektive analgetika til smertefuld diabetisk neuropati, har den gennemsnitlige gennemsnitlige daglige dosis for samtidig brug af acetaminophen tendens til at være ens under placebobehandling (203 mg) og aktiv behandling (152 mg) .

Orpil- og SYDNEY 2-forsøgene har tidligere rapporteret, at oral behandling med ALA resulterer i en betydelig reduktion af neuropatiske symptomer scoret med TSS hos diabetiske patienter med symptomatisk DSPN. Varigheden af ALA-behandlingen i disse forsøg var imidlertid kun henholdsvis 3 og 5 uger. Den foreliggende undersøgelse udvider således den nuværende viden ved at vise, at behandling med ALA ved hjælp af en loadingdosis på 600 mg tid i 4 uger efterfulgt af 600 mg qd i 16 uger er effektiv til at reducere neuropatiske symptomer hos patienter med symptomatisk DSPN. Vi anvendte et EERW-forsøgsdesign for at øge følsomheden ved at fjerne deciderede nonresponders og for at få en indikation af den samlede andel af patienter, der har gavn . Berigede designs kan begrænse randomiseringen til forsøgspersoner, der har reageret på en behandling og/eller tolereret dens bivirkninger, ikke har reageret på en eller flere andre aktive behandlinger eller placebo eller er karakteriseret ved forskellige kliniske træk . Et sådant design kan give en større følsomhed for analyser, når randomiseringen er begrænset til forsøgspersoner, der har vist et klinisk meningsfuldt behandlingsrespons i en open-label-fase, og responserne på behandlingen i open-label-fasen er mere direkte anvendelige i den kliniske praksis . Faktisk er et EERW-forsøgsdesign for nylig blevet anvendt med succes i centrale undersøgelser, der vurderer virkningen af opioidbehandling ved smertefuld diabetisk neuropati .

I den indledende 4-ugers fase blev TSS reduceret hos respondenterne med næsten to tredjedele fra 8,9 ± 1,8 point til 3,5 ± 2,0 point (). Ikke desto mindre resulterede fortsættelse af ALA-behandling med 600 mg qd i yderligere 16 uger i et yderligere fald i TSS med 32 % og var sikker. I betragtning af den omstændighed, at det TSS-niveau, der blev nået hos responderne efter den indledende 4-ugers fase, allerede var relativt lavt, foreslår vi, at den gennemsnitlige TSS-reduktion med 1,2 point efter yderligere 16 ugers ALA-behandling er klinisk meningsfuld. Denne opfattelse understøttes af metaanalysen offentliggjort af Mijnhout et al. , der viser en standardiseret gennemsnitsforskel (95 % CI) i TSS mellem ALA og placebo på 1,78 (1,10-2,45) point. Man skal dog huske på, at baseline TSS-niveauet i gruppen behandlet med ALA 600 mg qd i SYDNEY 2-undersøgelsen var 9,4 ± 1,9 point, svarende til det baseline TSS-niveau, der blev set i nærværende undersøgelse, men heri var rummet for yderligere forbedring efter 4 uger meget mindre, end det var i SYDNEY 2-undersøgelsen.

En begrænsning ved denne undersøgelse er det åbne undersøgelsesdesign, der omfatter en kontrolarm uden behandling. Der kan således ikke udelukkes bias som følge af, at der ikke er inkluderet placebobehandling i fase 2 af undersøgelsen. En anden begrænsning er, at vi ikke inkluderede nerveledningsundersøgelser som et objektivt mål for nervefunktion. NATHAN 1-undersøgelsen viste imidlertid, at der kan forventes en forbedring af neuropatiske funktionsnedsættelser snarere end nerveledningsundersøgelser efter 4 års behandling med ALA . En styrke ved det foreliggende forsøg er dets berigede tilmeldingsdesign, der gør det muligt at udvælge responders, hvilket afspejler den reelle behandlingstilgang i højere grad end det standardiserede randomiserede kliniske forsøg.

4. Konklusioner

I denne multicenter-berigede, randomiserede, åbne undersøgelse med beriget deltagelse viste vi, at hos patienter, der reagerede på indledende 4 ugers højdosis (600 mg tid) administration af ALA, mindskede efterfølgende behandling med ALA (600 mg qd) over 16 uger effektivt neuropatiske symptomer, mens ALA-abstinens var forbundet med et større forbrug af smertestillende medicin til redningsbrug hos type 2-diabetiske patienter med symptomatisk DSPN.

Interessekonflikter

Dan Ziegler er konsulent og/eller rådgivende bestyrelsesmedlem hos følgende virksomheder: Meda, Eli Lilly, Pfizer, Wörwag, Takeda, Glenmark, Astellas og Mitsubishi Tanabe. Carlos García var ansat hos Bayer Mexico.

Autors bidrag

Hector Garcia-Alcala har designet undersøgelsen. Hector Garcia-Alcala og Dan Ziegler skrev og redigerede artiklen. Hector Garcia-Alcala, Celia Isabel Santos Vichido, Silverio Islas Macedo, Christelle Nathalie Genestier-Tamborero, Marissa Minutti-Palacios, Omara Hirales Tamez og Carlos García bidrog til undersøgelsens udformning, udførte undersøgelsen og indsamlede data.

Anerkendelser

Forfatterne ønsker at takke Dr. Alexander Strom for at tegne figurerne. Denne undersøgelse blev finansieret af MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, Tyskland.