Infektion i forbindelse med myokardieinfarkt
Akut hjerteinfarkt er blevet forbundet med bakterielle, virale og parasitære infektioner. Bakterielle infektioner, der er forbundet med MI, omfatter samfundserhvervet lungebetændelse, meningitis, bækkenbetændelse, stafylokok-septikæmi med meningoencephalitis og gingivitis ; 7-8% af indlagte patienter med pneumokok-pneumoni udvikler MI . MI er således en betydelig komplikation ved alvorlig lungebetændelse. MI ses også i forbindelse med infektioner med både bakteriel og viral etiologi som f.eks. rhinosinusitis og exudativ faryngitis . Den er også rapporteret i forbindelse med influenza og malaria . Vaccination mod influenza synes at mindske risikoen for MI .
Øget blodviskositet som følge af den akutte fasereaktion er en plausibel forklaring på disse associationer. I en prospektiv undersøgelse øgede en stigning i blodets viskositet på én standardafvigelse den relative risiko for en kardiovaskulær hændelse med en faktor 1,2 . Dette var identisk med den relative risiko, der var forbundet med LDL-kolesterolkoncentrationen (relativ risiko = 1,2, 95 % CI: 1,07-1,35) . Fibrinogenkoncentrationen er også en risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme. I en metaanalyse var det sammenfattende odds ratio for en kardiovaskulær hændelse hos personer i den øverste tertil af fibrinogenkoncentrationen sammenlignet med den laveste 2,3 (95 % CI: 1,9-2,8) .
Skrevne manifestationer af infektion såsom feber, smerteinduceret takykardi og lokal vasodilatation kræver øget hjertemængde og myokardisk iltbehov . Den øgede vaskulære modstand og den øgede kardiale efterlast forårsaget af akutfasereaktanter øger yderligere myokardiets iltbehov. Hæmokoncentration, som skyldes nedsat væskeindtag, øget insensitivt vandtab som følge af feber og ødemer som følge af øget kapillærpermeabilitet, øger blodets viskositet, efterbelastning og iltbehov. Disse abnormiteter kan være tilstrækkelige til at forårsage myokardieiskæmi og -infarkt i tilfælde af allerede eksisterende koronararteriesygdom eller nedsat iltning som følge af lungebetændelse. Øget blodviskositet øger også shearspændingen på endothelet, hvilket fremmer bruddet af den tynde kappe på sårbare aterosklerotiske plaques (shearspænding = shearhastighed x viskositet) .
Generelt korrelerer omfanget af et akutfasereaktion med sværhedsgraden af en infektion. Virkningen af det akutte faserespons på blodets viskositet forklarer, hvorfor sværhedsgraden af lungebetændelse korrelerer med risikoen for MI og den øgede risiko tidligt i infektionen . Sir William Osler bemærkede i begyndelsen af det 20. århundrede en øget blodviskositet i forbindelse med alvorlig lungebetændelse. Før antibiotika blev terapeutisk flebotomi, som nedsætter blodets viskositet, stadig rutinemæssigt praktiseret af nogle læger. Osler skrev: “Vi anvender meget hyppigere nu, end vi gjorde for nogle få år siden…. Det er god praksis at bløde i begyndelsen af sygdommen hos robuste, raske personer, hos hvem sygdommen bryder ud med stor intensitet og høj feber. Sent i forløbet er markant dilatation af højre hjerte den almindelige indikation.” .
Som nævnt ovenfor øger øget blodviskositet risikoen for trombose. Inflammation skaber også en prokoagulerende tilstand via flere andre mekanismer, herunder trombocytose og øget koncentration af cirkulerende vævsfaktor. Risikoen for MI forbliver forhøjet i 10 år efter en alvorlig lungebetændelse . Dette kan også forklares med den øgede risiko for trombose forårsaget af inflammation. Fibrøs remodellering eller “organisering” af en mural trombus resulterer i en læsion, der ikke kan skelnes fra et aterosklerotisk plak . I en koronararterie vil disse læsioner øge den langsigtede risiko for hjertestop på lang sigt.
Incidensen af MI hos indlagte malariapatienter (n = 1.531) var 1,43 % sammenlignet med 0,82 % hos alle ikke-malariapatienter (n = 37.368) i en undersøgelse . Før udviklingen af kompenserende anæmi øges blodets viskositet ved malaria på grund af hyperfibrinogenæmi, øget erytrocyt-aggregation og nedsat erytrocyt-deformbarhed . Erytrocytdeformerbarhed ved præsentation korrelerer med den laveste hæmoglobinværdi under den efterfølgende hospitalsindlæggelse, hvilket er i overensstemmelse med teorien om, at denne anæmi er et svar på at normalisere blodets viskositet (vide infra) .
Plasmodium falciparum producerer en arginase, der resulterer i hypoargininæmi, hvilket mindsker biotilgængeligheden af kvælstofatomer til nitrogenoxidsyntese i erytrocytterne. Dette mindsker deformerbarheden af både parasitiserede og ikke-parasitiserede erytrocytter . Malariainfektion forårsager også en omfattende remodellering af erytrocytcellemembranen, hvilket mindsker dens zeta-potentiale og fremmer erytrocyt-aggregation . Disse patologiske ændringer overlejres af en mikrocirkulationshindring, der er forårsaget af sekventering af parasiterede erytrocytter.
Da den øgede risiko for MI i forbindelse med akut infektion i vid udstrækning skyldes værtens immunrespons, kan et overdrevent respons på aktiv immunisering også øge risikoen for MI. Heplisav-B (Dynavax Technologies, Berkeley, CA) er en relativt ny hepatitis B-vaccine, der indeholder gær-afledt rekombinant hepatitis-B-overfladeantigen knyttet til en oligodeoxynukleotidsekvens, der binder sig til toll-like receptor 9. Den producerer serobeskyttende antistoffer hos 90-100 % af forsøgspersonerne efter to vaccinationer med en måneds mellemrum sammenlignet med 70,5-90,2 % af forsøgspersoner, der fik tre doser over seks måneder af en anden hepatitis B-vaccine, Engerix-B (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgien) . Et fase-3-forsøg afslørede en ubalance i MI mellem forsøgspersoner, der fik Heplisav-B og Engerix-B. Akut MI opstod hos 0,25 % af 5 587 forsøgspersoner, der modtog Heplisav-B, sammenlignet med 0,04 % af 2 781 forsøgspersoner, der modtog Engerix-B (relativ risiko = 6,97, 95 % CI: 0,92-52,97). I en statistisk gennemgang foretaget af U.S. Food and Drug Administration blev det bemærket, at den optimale måde at fortolke et CI til sikkerhedsvurdering er, at den øvre konfidensgrænse er den højeste relative risiko, som kan udelukkes for en given stikprøvestørrelse. Mindre risici er ikke blevet udelukket. Derfor er en undersøgelse efter markedsføringen med henblik på at evaluere forekomsten af akut hjertestop hos 25.000 forsøgspersoner undervejs. Den endelige rapport fra denne undersøgelse skal efter planen forelægges senest den 30. juni 2021 .
Koutsaimanis og Rée rapporterede om et tilfælde af en tidligere rask 40-årig mand uden kardiovaskulære risikofaktorer, som blev diagnosticeret med akut MI seks dage efter immunisering mod kolera . På dagen for immuniseringen havde han smerter, rødme og hævelse på injektionsstedet. På dag to og tre efter vaccinationen følte han sig feberagtig og havde ømme, hævede led. Den fjerde og femte dag efter vaccinationen havde han to 30-minutters episoder med stramme retrosternale smerter. På den sjette dag blev de retrosternale smerter vedvarende, og han blev mere og mere forpustet. Et elektrokardiogram afslørede en omfattende akut anterior MI. Hjertenzymerne var markant forhøjede. Dette kliniske forløb er i overensstemmelse med en stigende IgM-titer og øget blodviskositet som følge af et primært immunrespons på vaccination, der kulminerer i MI.
Forhøjet blodviskositet forårsaget af et udtalt immunrespons er en rimelig forklaring på årsagssammenhængen mellem vaccination og akut MI, som tidligere blev sat spørgsmålstegn ved, fordi der ikke var blevet identificeret nogen årsagsmekanisme . En MI forårsaget af et udtalt immunrespons på vaccination er ikke uforenelig med den nedsatte forekomst af MI i forbindelse med vaccination mod influenza. De symptomer, der er forbundet med immunresponset på influenzavaccination, er mildere end selve influenzaen, og symptomerne på influenza er generelt mildere hos personer, der er blevet vaccineret.
Testning for blodets viskositet er normalt kun tilgængelig fra referencelaboratorier. Testning for plasmaviskositet er mere udbredt, men er af begrænset nytteværdi, da den ikke påviser bidraget fra hæmatokrit eller unormal erytrocyt-aggregabilitet og -deformabilitet . Testning af serumviskositet er den mest nyttige metode til påvisning af hypergammaglobulinæmi og en øget proteinkoncentration som følge af volumenkontraktion. Langt den mest værdifulde laboratorieundersøgelse til bestemmelse af risikoen for MI i forbindelse med infektion er erythrocytsedimentationshastigheden (ESR), som er en surrogatmarkør for fibrinogenkoncentrationen og blodets viskositet ved lave shearhastigheder. En uventet høj ESR bør advare klinikeren om en øget risiko for MI. Som et sidste ord om sammenhængen mellem MI og infektion konkluderede en nylig gennemgang, der ikke tog hensyn til blodviskositet, at de fleste af disse MI ikke kunne forklares grundigt .
Infektion og venetrombose
Forhøjet blodviskositet er en risikofaktor for dyb venetrombose . Blodstrømmen er langsom i venerne; derfor bliver blodets viskositet relativt høj (viskositet = forskydningsspænding/forskydningshastighed). Sammenhængen mellem infektion og venetrombose blev gennemgået af Tichelaar et al. . De fandt overbevisende beviser for en to gange øget risiko for venetrombose efter lungebetændelse, urinvejsinfektion og akutte infektionssygdomme, der ikke er specificeret på anden vis. De gennemgik også en undersøgelse, der viste en nedsat prævalens af dyb venetrombose hos personer, der var vaccineret mod influenza. Dyb venetrombose er også blevet konstateret i forbindelse med akut osteomyelitis hos børn . Blandt kroniske infektioner er aktiv tuberkulose og kronisk osteomyelitis blevet forbundet med venøs tromboembolisme eller dyb venetrombose . Immobilisering kan være en komorbiditet, der øger risikoen for venøs trombose ved akutte og kroniske infektioner, især kronisk osteomyelitis.
Hæmolytisk anæmi forårsaget af malaria
Blodets viskositet øges ved malaria ved præsentation på grund af hyperfibrinogenæmi, øget erytrocytaggregation og nedsat erytrocytdeformabilitet, som nævnt ovenfor. I en undersøgelse af hospitalsindlagte patienter med nyresvigt på grund af falciparum-malaria var blodviskositeten markant forhøjet ved indlæggelsen og normaliseret ved helbredelse på grund af SVRR. Dette blev ledsaget af et fald i hæmatokrit på 5,8 % . Halvfems procent af faldet i hæmoglobinkoncentrationen skyldtes fjernelse af uparasiterede celler. Således er clearance af erytrocytter ikke et svar for at kontrollere infektionen.
Demonstrerende den gavnlige virkning af anæmi rapporterede en nylig gennemgang, at dødeligheden hos børn og voksne med alvorlig falciparum-malaria var lavest hos dem med en hæmoglobinkoncentration mellem 3,5 g/dL og 5,5 g/dL. Ved cerebral malaria var dødeligheden lavest hos personer med en hæmoglobinkoncentration på mellem 7 og 9 g/dL . SVRR forårsager også forsinket retikulocytose som reaktion på anæmi som følge af malaria.
I FEAST-forsøget (Fluid Expansion as Supportive Therapy) med væskebolusbehandling af børn med alvorlige infektioner, herunder malaria, var dødeligheden øget hos personer med let anæmi, der fik transfusion, sammenlignet med dem, der ikke fik transfusion (relativ risiko = 6,4, 95 % konfidensinterval: 3,1-12,9) . På samme måde har det vist sig, at transfusion enten ikke giver nogen fordel eller forværrer resultatet ved hæmoglobinopatier og anæmier i forbindelse med kronisk nyresvigt og sepsis . Disse observationer viser, at anæmi kan have en overlevelsesfordel, når der er potentiale for øget blodviskositet. Ud over at øge hæmatokriten øger transfusionen blodets viskositet, fordi pakkede RBC’ernes deformerbarhed mindskes under opbevaring.
Anemi ved kronisk sygdom
Zarychanski og Houston foreslog i 2008, at anæmi ved kronisk sygdom er en gavnlig reaktion . Ẑupanić-Krmek et al. revurderede denne teori i 2014 . De bemærkede, at behandlingen af anæmi af kronisk sygdom bør have en negativ effekt, hvis det er et homeostatisk respons. De rapporterede, at en metaanalyse af 51 undersøgelser af erytropoiesis-stimulerende midler ved kræft viste højere dødelighed og risiko for venøs tromboemboli, når det terapeutiske mål var en normal hæmoglobinkoncentration sammenlignet med en lavere. De bemærkede også, at undersøgelser af transfusion hos kritisk syge patienter (sepsis, kongestiv hjertesvigt, akut pancreatitis) viste øget dødelighed med en transfusionstærskel på 10 mg/dL i forhold til 7-8 gm/dL. Endelig viste en metaanalyse af erythropoietinstimulerende midler ved kronisk nyresvigt en overdødelighed, arteriovenøse shunttromboser og dårligt kontrolleret hypertension hos personer med en højere målhæmoglobinkoncentration . Venøs tromboemboli, arteriovenøs shunttrombose og dårligt kontrolleret hypertension kan alle let tilskrives øget blodviskositet. Disse resultater understøtter teorien om, at anæmi ved kronisk sygdom er en gavnlig reaktion, da den nedsætter den systemiske vaskulære modstand, øger hjertekapaciteten og forbedrer vævsperfusionen.
I modsætning hertil antyder den modtagne visdom, at anæmi ved kronisk sygdom er patologisk og bør behandles. Den almindelige opfattelse er, at denne anæmi skyldes en “omprogrammering” af knoglemarven til at producere myeloide celler på bekostning af erytroide celler eller er en reaktion på at binde jern fra invaderende mikroorganismer . Disse begrundelser er utilstrækkelige af flere grunde. For det første er knoglemarven i anæmier med kronisk inflammation normal bortset fra øgede jernlagre . Endvidere forklarer begrebet “reprogrammering” ikke anæmier, der er forbundet med lymfocytær inflammation som f.eks. reumatoid arthritis, lupus dermatitis, kronisk transplantationsafstødning, kroniske virussygdomme og ikke-inflammatoriske tilstande som neoplasi, kongestiv hjertesvigt og nyresvigt. På samme måde er sekestrering af jern for at forhindre, at det udnyttes af invaderende mikroorganismer, kontraproduktivt i mange tilstande, der er forbundet med anæmi i forbindelse med kronisk sygdom. Det forekommer usandsynligt, at en organisme ville bevare et respons, der nedsætter den evolutionære fitness.
Disse argumenter gør det klart, at anæmi ved kronisk sygdom er et adaptivt, gavnligt respons forårsaget af SVRR. Indgreb i denne tilstand bør foretages konservativt og styres af patientens blodviskositetsdata. Øget blodviskositet, som kan være forårsaget af unormal plasmasammensætning og mange forskellige erytrocyt abnormiteter, er en almindelig, uspecifik abnormitet, som let kan påvises ved hjælp af venstre ventrikels strækreceptorer. Normalisering af blodets viskositet ved hjælp af SVRR mindsker den systemiske vaskulære modstand og forbedrer vævsperfusionen. Behandling af anæmi ved kronisk sygdom med erythropoiesis-stimulerende midler eller transfusion bør foretages med forsigtighed og styres af overvågning af blodets viskositet.