Blodkoagulationsfaktor 10a

Biologiske aspekter

Genet for faktor X er placeret på kromosom 13 på position q34, ved siden af faktor VII-genet. Det strækker sig over ~27 kb og har syv introner og otte exoner. Exon I koder for signalpeptidet, exon II for propeptidet/Gla-domænet, exon III for den C-terminale del af Gla-domænet og den aromatiske aminosyrestak, exon IV og V for EGF-lignende domæner, exon VI for aktiveringspeptidregionen og exon VII og VIII for det katalytiske domæne . Faktor X syntetiseres hovedsageligt i leveren, men dens ~1700-nukleotid mRNA og/eller protein er blevet påvist i flere andre væv. Faktor X udskilles i blodet (normal koncentration, 5-10 μg ml-1). Proteinet undergår en omfattende posttranslationel modifikation . Signalpeptidet fjernes af signalpeptidase under translokation til det endoplasmatiske reticulum, hvor de 11 Glu-rester i Gla-domænet γ-carboxyleres af γ-glutamylcarboxylase. Herefter fjernes propeptidet proteolytisk af det subtilisinlignende enzym furin. Asp63 i det første EGF-lignende domæne omdannes til erythro-β-hydroxyasparaginsyre af en dioxygenase . I aktiveringspeptidet er Thr159 og Thr171 O-glykosylerede, og Asn181 og Asn191 er N-glykosylerede. De O-forbundne kulhydratdele synes at være vigtige for, at faktor X kan aktiveres effektivt. Aktiveringspeptidet af bovin faktor X indeholder en sulfatgruppe, der er O-esterificeret til Tyr160. I trans-Golgi-apparatet spaltes faktor X-polypeptidet ved Arg142↓Ser143-bindingen for at give en disulfidbundet dimer. De tre C-terminale rester af den lette kæde (Arg140-Lys141-Arg142) fjernes på en eller anden måde enten før sekretion eller i plasmaet.

Aktivering af faktor X til en serinprotease sker overvejende ved hydrolyse af Arg194↓Ile195-bindingen i den tunge kæde, hvilket frigør et aktiveringspeptid med 52-residualer til dannelse af faktor Xaα. Spaltningen medfører, at den nye N-terminus af den tunge kæde omarrangeres, således at Ile195 kan deltage i dannelsen af substratbindingslommen ved at danne en saltbro med Asp378 . Dette bidrager også til dannelsen af Na+- og faktor Va-bindingsstederne , og det synes at forårsage overgangen fra zymogen til aktiv protease. En anden spaltning, plasminmedieret eller autokatalytisk, ved Lys435↓Ser436-bindingen giver faktor Xaβ . Den prokoagulerende aktivitet af begge former af faktor Xa er ens.

Aktivering af faktor X sker via to hovedveje. Den aktiveres af faktor VII/VIIa i kompleks med en ikke-enzymatisk membranbunden kofaktor, vævsfaktor (TF). Denne vej kaldes den “ekstrinsiske vej” og er ansvarlig for igangsættelsen af koagulationen, der hovedsagelig foregår på overfladen af beskadigede endothelceller og makrofager, men sandsynligvis også på aktiverede blodplader . Alternativt aktiveres faktor X på trombocytoverfladen af et membranbundet “tenase”-kompleks, der omfatter faktor IXa, dets cofaktor faktor VIIIa og calciumioner, som aktiverer faktor X ~ 106 gange hurtigere end faktor IXa alene . Denne “intrinsiske vej” er ansvarlig for at forstærke koagulationsprocessen (se også kapitel 640), og dens betydning illustreres af, at arvelig mangel på faktor IX eller VIII forårsager henholdsvis hæmofili B og A. Faktor X spiller således en central rolle i blodets størkning i det punkt, hvor de to koagulationsveje konvergerer. I overensstemmelse hermed er der blevet identificeret flere sjældne mutationer i faktor X-genet, som giver anledning til blødningstendenser af varierende sværhedsgrad (f.eks. Chafa et al. , Bereczky et al. ). Teoretisk set burde injektion af faktor Xa til patienter med hæmofili kunne omgå den intrinsiske vej og muliggøre dannelse af thrombin, men dette mislykkes på grund af den korte halveringstid i plasma for faktor Xa. Mutanter, hvor Ile16 eller Val17 er erstattet, har imidlertid en meget længere halveringstid, fordi de ikke danner komplekser med antithrombin III eller vævsfaktorinhibitor i hæmofiliplasma, men er alligevel i stand til at aktivere protrombin og kan således være nyttige terapeutiske midler .

Faktor X kan også aktiveres af en alternativ vej, som initieres på overfladen af leukocytter og kan udløse koagulation. I dette tilfælde er zymogenet bundet af β2-integrin Mac-1 (CD11b), og aktiveringen sker gennem hydrolyse af Leu177↓Leu178-peptidbindingen i aktiveringspeptidet; en spaltning, der foretages af cathepsin G, som udskilles af stimulerede leukocytter . Mac-1 binder faktor X med høj affinitet (Kd ~ 30 nM), men har ingen affinitet for faktor Xa. Enzymer, der findes i gift fra slanger (f.eks. RVV-X; ) (kapitel 235) og andre giftige dyr, kan også aktivere faktor X.

Ud over sin direkte involvering i blodkoagulationen interagerer faktor Xa med signalreceptorer på overfladen af mange celletyper. Det kan således fremkalde en række forskellige reaktioner, herunder celleaktivering, genekspression og mitogenese. Der er blevet klonet en faktor Xa-receptor kaldet effektorcelleproteasereceptor-1 (EPR-1), som har en vis strukturel lighed med den lette kæde af faktor V, og som er klonet . EPR-1 binder ikke faktor X, mens faktor Xa danner et protease-receptorkompleks, der inducerer cytokin-genekspression og frigivelse af trombocytafledt vækstfaktor. I endothelceller synes faktor Xa at udøve sine virkninger ved at koble sig til EPR-1 og derefter spalte og aktivere protease-aktiveret receptor-2 (PAR-2) . PAR-2 er medlem af en familie af G-protein-koblede receptorer, der aktiveres ved spaltning af et N-terminalt peptid; den nye N-terminus (en “tethered ligand”) indsættes derefter i receptorens krop og aktiverer den. Der er også beviser for, at faktor Xa kan inducere cellesignalering i vaskulære vægceller ved at aktivere PAR-2 og/eller PAR-1 ved en mekanisme, der er uafhængig af EPR-1 (f.eks. McLean et al. ). Faktor Xa aktiverer PAR-1 med den virkning, at epitheliumafledte tumorceller går i apoptose, og at bryst-, tyktarms- og lungekræftcellemigration hæmmes . I epithelceller sker signaleringen via den ekstracellulære signalregulerede kinase (ERK) vej, hvilket fører til opregulering af Bim og caspase-3 aktivering . I brystkræftceller aktiveres Rho/ROCK- og Src/FAK/paxillin-vejene, hvilket fører til fosforylering af myosin light chain, LIMK1-aktivering, inaktivering af cofilin og stabilisering af aktinfilamenter, som er uforenelige med cellemigration .

Factor Xa har andre fysiologiske og patologiske roller. Det udtrykkes i bronkoalveolær lavagevæske makrofager fra musemodeller af astma, hvor det inducerer mucinproduktion . Faktor Xa medierer fasthæftningen af adenovirus 5 til hepatocytter via hexonproteinet, og basiske rester i serinpeptidase-domænet er afgørende for denne interaktion . I SARS coronavirus spaltes spikeproteinet, som binder sig til værtsreceptorer, af faktor Xa i underenheder, hvilket letter virusinfektionen .

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.