At vurdere indflydelsen af nye svampedræbende behandlinger på resultatet af candidaemia.

Indledning

Invasiv candidiasis er en vigtig årsag til komplikationer og død hos hospitalsindlagte patienter. Amfotericin B har fungeret som standardbehandling i fem årtier, men toksiske virkninger begrænser ofte brugen heraf. Fluconazol har en rolle i behandlingen af candidaemia hos patienter uden neutropeni.1 Nogle Candida-arter såsom Candida krusei eller Candida glabrata er imidlertid ofte resistente over for fluconazol. Denne kendsgerning og triazolernes fungistatiske aktivitet udgør de væsentligste begrænsninger for fluconazol som førstevalgsbehandling ved candidaæmi. Efter undersøgelser foretaget af Mora Duarte et al.2, Reboli et al.3 og Kuse et al.4 er echinocandiner blevet vigtige midler til behandling af invasiv candidiasis. Echinocandinaktiviteten er fungicid, og dets spektrum omfatter alle Candida spp. For nylig anbefalede retningslinjerne for behandling af patienter med invasiv candidiasis og mucosal candidiasis fluconazol eller et echinocandin som initialbehandling til de fleste voksne patienter5 .

Vi gennemførte den foreliggende undersøgelse med det formål at analysere indflydelsen af svampedræbende behandling på resultatet af Candida spp. blodstrømsinfektion i en enkelt institution i to tidsperioder: før og efter indførelsen af echinocandin i klinisk praksis.

Patienter og metoder

Situation og dataindsamling

Situationen var Hospital Clínic i Barcelona, et universitets-tertiært center med 700 sengepladser, der yder specialiseret og bred medicinsk, kirurgisk og intensiv pleje til en bybefolkning på 500 000 mennesker. Der blev gennemført et overvågningsprogram for blodkulturer fra januar 1991. Kort fortalt gennemgår en specialist i infektionssygdomme og en mikrobiolog journalerne for patienter med positive blodkulturer. I overensstemmelse med den kliniske kontekst og resultaterne af bloddyrkningen, identifikation af organismen og følsomhed anbefalede de en specifik antimikrobiel behandling. Patienterne blev observeret fra candidaemia-diagnosen til 30 dages opfølgning, død eller udskrivning. Data vedrørende episoden af candidaemia er således indsamlet prospektivt og indtastet i en database, der er designet specielt til blodkulturovervågningsprogrammet.

Studieopbygning og inklusionskriterier

Undervisningstypen var en analyse af tilfælde af monomikrobielle Candida spp. blodstrømsinfektioner, der blev indsamlet prospektivt gennem det tidligere beskrevne blodkulturovervågningsprogram fra januar 1994 til december 2008. Hospitalets etiske komité godkendte undersøgelsen.

Mikrobiologiske metoder

Mellem 1994 og 1997 blev blodprøverne behandlet med BACTEC NR-730-systemet (Becton-Dickinson Microbiology Systems) og opbevaret rutinemæssigt i 7 dage. Siden 1998 har vi anvendt BACTEC 9240-systemet (Becton-Dickinson Microbiology Systems) med en inkubationsperiode på 5 dage. Isolater blev identificeret ved hjælp af standardteknikker, herunder kommercielle metoder, når de var tilgængelige (Api 20 C AUX, bioMérieux; Auxacolor, Bio-Rad; og Chromagar-plader, Becton Dickinson). MIC’erne blev bestemt ved hjælp af en mikrodilutionsmetode under anvendelse af anbefalingerne i de CLSI-dokumenter, der er offentliggjort siden 1997 (M27-A-M27-A3).6

Patientkarakteristika

Følgende data blev indhentet for alle patienter: Der blev indsamlet oplysninger om alle patienter: alder, køn, allerede eksisterende co-morbiditeter, prognose for den underliggende sygdom, tidligere antimikrobiel behandling, tidligere kirurgi (inden for den sidste måned), nuværende indgift af ≥20 mg kortikosteroider hver dag, kilde til candidaemia, leukocyttal, infektionens oprindelse (erhvervet i samfundet eller nosokomial, herunder seneste konventionelle hospitalsindlæggelse eller ambulant besøg), indlæggelsestid før diagnosen candidaæmi, indlæggelse på intensivafdeling (ICU), behov for mekanisk ventilation, empirisk og definitiv antimykotisk behandling, tilstedeværelse af chok og dødelighed.

Definition af begreber

Signifikant candidaæmi blev defineret som en eller flere blodkulturer positive for Candida spp. og klinisk tydelige tegn og symptomer på sepsis (som tidligere beskrevet).7 En episode af candidaemia blev betragtet som nosokomial, hvis den fandt sted ≥72 timer efter indlæggelsen, eller hvis patienten havde været indlagt på hospitalet inden for 2 uger før den aktuelle indlæggelse eller havde modtaget langvarig sundhedspleje (sundhedsrelateret); ellers blev candidaemia betragtet som samfundserhvervet. Infektionskilden blev bestemt af en ledende specialist i infektionssygdomme, som tog hensyn til patientens sygehistorie, fysiske undersøgelse og resultaterne af andre mikrobiologiske prøver og supplerende billeddannende udforskning. Et intravenøst kateter blev anset for at være kilden til candidaemia, når der i mangel af et andet klinisk tydeligt fokus var et af følgende kriterier til stede: lokale inflammatoriske tegn eller suppuration på indstiksstedet eller en positiv dyrkning af kateterspidsen, hvor der blev dyrket den samme Candida spp. som den, der blev isoleret i perifert blod. Fra januar 2000 indgik følgende kriterium i definitionen af en kateterrelateret blodstrømsinfektion: mindst 2 timer tidligere den samme mikroorganismevækst i kateterudtaget som venepunkturudtaget blodkultur.8,9 En abdominal kilde blev defineret, når candidaemia var samtidig med peritonitis eller med Candida spp. isolat i et abdominal drænage. Når der ikke kunne påvises nogen fokal infektion, blev kilden kategoriseret som ukendt.

Ko-morbiditet blev defineret som en sygdom eller behandling, der kan prædisponere patienterne for infektion, ændre forsvarsmekanismer eller forårsage funktionel svækkelse, f.eks: diabetes; levercirrose; nyresvigt; alkoholisme (>100 g alkohol hver dag); brugere af injicerede stoffer; aktiv neoplastisk sygdom; alvorlig kronisk obstruktiv lungesygdom; alvorlig hjertesygdom med symptomatisk hjertesvigt; alvorlig demens; og indgivelse af immunosuppressive lægemidler (≥20 mg kortikosteroider hver dag på regelmæssig basis). Prognosen for den underliggende sygdom blev klassificeret i henhold til McCabe og Jacksons kriterier som hurtigt dødelig (når døden forventedes inden for ≤3 måneder), i sidste ende dødelig (når døden forventedes inden for en periode på >3 måneder, men <5 år) og ikke-dødelig (når den forventede levetid var ≥5 år).10

Antimykotisk behandling, enten empirisk eller definitiv (henholdsvis før eller efter at de mikrobiologiske resultater og modtageligheden var kendt), blev anset for hensigtsmæssig, hvis mindst et af de involverede antimykotiske lægemidler havde in vitro-aktivitet mod et Candida spp.-isolat, og dosis og indgiftsvej var passende. Shock blev defineret som et systolisk tryk på <90 mmHg, der ikke reagerede på væskebehandling eller krævede vasoaktiv lægemiddelbehandling7 . Døden blev anset for at være relateret til blodstrømsinfektionen, hvis den indtraf før symptom- eller tegnafhjælpning eller inden for 7 dage efter candidainfektionens indtræden, og hvis der ikke var nogen anden forklaring; ellers blev død inden for 30 dage efter candidainfektionens indtræden anset for ikke at være relateret til episoden.

Follow-up

Patienterne blev observeret fra diagnosen af candidaemia til 30 dage efter, indtil de døde på hospitalet eller indtil de blev udskrevet.

Statistisk analyse

Statistiske analyser blev udført ved hjælp af programmet SPSS (version 14.0; SPSS, Chicago, IL, USA). Kontinuerlige variabler er udtrykt som gennemsnit ± SD eller median (interval) i henhold til deres homogenitet. Kategoriske variabler blev sammenlignet ved hjælp af χ2-test eller Fisher’s exact-test (om nødvendigt). De kvantitative variabler blev sammenlignet ved hjælp af Student-Fisher t-test eller variansanalyse (ANOVA). Der blev anvendt ikke-parametriske test, når anvendelsesbetingelserne ikke var anvendelige. Statistisk signifikans blev defineret som en tosidet P-værdi <0,05.

Variabler med P ≤ 0,2 i den univariate analyse blev yderligere analyseret ved hjælp af en trinvis ikke-konditionel (logistisk regression) multivariat analyse for at finde frem til de uafhængige faktorer, der er forbundet med dødelighed. Til analyseformål betragtede vi relateret og ikke-relateret dødelighed (inden for 30 dage efter blodstrømsinfektion) sammen, og undersøgelsestiden blev opdelt i to perioder i henhold til indførelsen af echinocandin i klinisk praksis (periode A, 1994-2003; og periode B, 2004-2008).

Resultater

I løbet af de 15 års undersøgelse blev der rapporteret 433 monomikrobielle Candida spp. blodstrømsinfektioner ud af 15 628 (3 %) positive blodkulturepisoder. Tabel 1 viser de epidemiologiske og kliniske karakteristika for de candidaemia-episoder, der indgik i undersøgelsen. Hæmatologisk neoplasme og kræft i faste organer var de hyppigste co-morbiditeter. Der var 399 (92 %) tilfælde af nosokomial erhvervelse. Ukendt fokus og kateterrelateret var de hyppigste candidaemia-kilder (henholdsvis 55 % og 35 %). I alt 262 (61 %) candidaemia-episoder blev registreret i den første undersøgelsesperiode (periode A: 1994-2003), mens 171 (39 %) episoder blev inkluderet i den anden periode (periode B: 2004-2008). Der blev konstateret dødelighed i 132 tilfælde (30 %) i hele serien. Der var 94 (36 %) dødsfald i periode A og 38 (22 %) dødsfald i periode B (P = 0,03). Candida albicans var den hyppigste art (211; 49 % af tilfældene), efterfulgt af Candida parapsilosis (77; 18 %), Candida tropicalis (62; 14 %), C. glabrata (50; 12 %), C. krusei (20; 5 %) og andre arter (13; 3 %).

Tabel 3 viser univariat og multivariat analyse af faktorer, der er forbundet med dødelighed i periode B candidaemia-episoder. Alder, kræft i faste organer, kronisk nyreinsufficiens, i sidste ende eller hurtigt dødelig prognose af underliggende sygdom, abdominal fokus, IMV og shock var karakteristika, der var forbundet med dødelighed i univariat analyse. Elleve tilfælde (6 %) modtog ikke antimykotisk behandling af samme årsager som dem, der tidligere er beskrevet (otte patienter døde 24 timer efter candidaemia-episoden). 113 patienter fik et triazol (26 døde, 23 %), 30 et echinocandin (21 caspofungin, 9 anidulafungin, 3 døde, 10 %, P = 0,08), og 9 (0 døde) blev behandlet med kombineret behandling (echinocandin og triazol). Tabel 4 viser de vigtigste kliniske karakteristika for patienterne i henhold til behandling med triazol eller echinocandin. I multivariat analyse var de uafhængige risikofaktorer, der var forbundet med dødelighed i periode B, følgende: alder, kronisk nyreinsufficiens, en i sidste ende eller hurtigt dødelig prognose for den underliggende sygdom og chok. Anvendelse af echinocandin som definitiv antimykotisk monoterapi var forbundet med et bedre resultat (OR = 0,41, 95% CI = 0,13-1,12, P = 0,07); når echinocandin blev anvendt alene eller i kombinerede terapeutiske regimer var forskellen statistisk signifikant (OR = 0,41, 95% CI = 0,13-1,12, P = 0,07); når echinocandin blev anvendt alene eller i kombinerede terapeutiske regimer var forskellen statistisk signifikant (OR = 0,41, 95% CI = 0,13-1,12, P = 0,07).22, 95% CI = 0,06-0,81, P = 0,02).