Depression er en betydelig sundhedsmæssig og økonomisk byrde i Canada. Ud over depressionens indvirkning på patienternes helbred og livskvalitet koster den den canadiske økonomi mere end 32 milliarder CAD dollars om året. Omkostningerne ved depression stammer direkte fra et øget forbrug af sundhedsressourcer og indirekte som følge af øget invaliditet og fravær . For eksempel var de direkte og indirekte omkostninger pr. patient henholdsvis 3,5 og tre gange højere blandt en gruppe af patienter med depression sammenlignet med en ikke-deprimeret kontrolgruppe i Manitoba, Canada .
En direkte metode til at reducere omkostningerne i forbindelse med depression er gennem forbedret behandlingseffektivitet, hvorved antallet af patienter, der opnår remission af sygdommen, øges. Den primære behandlingsmetode for depression er antidepressiv medicin; mere end halvdelen af patienterne reagerer imidlertid ikke på deres første medicinforsøg, og endnu færre opnår remission . Dette kan resultere i en proces med forsøg og fejl med medicinering, hvilket kan føre til yderligere behandlingssvigt eller bivirkninger af medicinen. Der er behov for bedre behandlingsmetoder for at øge patienternes sandsynlighed for at opnå remission af deres depression og mindske tiden til et sådant resultat.
Pharmakogenomisk (PGx) testning kan anvendes til at forbedre behandlingen af depression. Kombinatorisk PGx er en tredje generation af PGx-testning, hvor flere farmakokinetiske og farmakodynamiske gen-lægemiddelinteraktioner vægtes og afvejes mod hinanden. Denne fremgangsmåde adskiller sig fra første generation af test af enkelte cytokrom P450-gener eller anden generation af test af flere gen-lægemiddelinteraktioner, og derfor fortjener kombinatorisk PGx-testning sin egen vurdering af effektivitet og omkostningseffektivitet. Et nyligt randomiseret kontrolleret forsøg med 1 167 patienter med svær depression i USA viste, at kombinatorisk PGx-styret behandling resulterer i en relativ stigning på 50 % (15,3 vs. 10,1 %) i remissionsraten sammenlignet med sædvanlig behandling (TAU), samt færre depressive symptomer og større responsrate . Disse resultater understøttes af flere mindre kliniske forsøg i USA og i Canada af den store naturalistiske IMPACT-undersøgelse, der yderligere påviste den kliniske nytte af den kombinatoriske PGx-testtilgang .
Ud over at forbedre behandlingseffekten har tidligere undersøgelser vist, at kombinatorisk PGx-testning resulterer i betydelige refusionsbesparelser, reduktion i polyfarmaci og anvendelse af sundhedsvæsenet og er omkostningseffektiv blandt patienter med depression i USA . Da der imidlertid er betydelige forskelle mellem USA’s og Canadas sundhedssystemer og de tilsvarende omkostninger, og da der ikke foreligger offentliggjorte data om omkostningseffektiviteten af kombinatorisk PGx-testning til styring af depressionsbehandling i Canada, er det vigtigt at evaluere dette i de canadiske omgivelser.
Sigtet med den aktuelle undersøgelse var at evaluere omkostningseffektiviteten af brugen af kombinatorisk PGx-testning sammenlignet med behandling som sædvanlig til at styre behandlingen af patienter med moderat til svær depression set ud fra det canadiske offentlige sundhedssystem, som er et offentligt finansieret sundhedssystem, herunder universel dækning af medicinsk nødvendige sundhedsydelser.
Materialer &metoder
Overblik
Vi har udviklet en model, der analyserer omkostningseffektiviteten af at anvende kombinatorisk PGx-testning til at vejlede behandlingen af moderat til svær svær svær svær svær svær depression sammenlignet med at anvende TAU. Modellen var løst baseret på modellen af Hornberger og kolleger , med bemærkelsesværdige ændringer for at inkludere remission som det tilsigtede endepunkt for depression i stedet for det tidligere endepunkt, respons. Modellen blev også opdateret for at inkludere cyklusbaserede overgangssandsynligheder for remission, tilbagefaldsrater og en hazard ratio for at tillade differentierede tilbagefaldsrater for patienter i hver modelarm. Modelleringsmetoden er beskrevet i detaljer i afsnittene nedenfor. Denne modeltilgang fulgte retningslinjerne i checklisten for CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards).
Det beslutningsdiagram og analysen af tilstands-overgangssandsynlighederne er vist i figur 1. Fire tilstande, der vurderes årligt inden for tidshorisonten, er blevet modelleret på grundlag af en patients overlevelse og remission af deres depression. Varigheden af hver cyklus i modellen er 1 år. Alle inputparametre i grundscenariet, herunder de sandsynligheder, der er forbundet med dødelighed og remission, er angivet i tabel 1. Der blev kørt fire versioner af modellen. Model 1 refererer til grundscenariet, og modellerne 2-4 refererer til scenarieanalyser. Basisscenariet og de tre scenarieanalyser er beskrevet i afsnittet “Remissionsrater” nedenfor.
CPGx: Kombinatorisk farmakogenomisk testning; TAU: Treatment as usual.
Beslutningsdiagram og tilstands-overgangsmodel tilpasset tilpasset tilpasset fra .
| Analyseparametre | Værdi | Ref. | |
|---|---|---|---|
| Testkarakteristika | |||
| Emissionshastighed, TAU† | 12,8 %, 10,0 %, 20,3 %, 10,1 % | ||
| Emissionshastighed, CPGx† | 18.9%, 15,1%, 28,4%, 14,9% | ||
| Relativt fordelskvotient for remission, CPGx sammenlignet med TAU† | 1,53, 1,55, 1,47, 1.51 | ||
| Catch-up år (varighed af testeffekt) – remission | 3 | ||
| Relapse rate, TAU | 23.3% | ||
| Fremfaldsrate, CPGx | 9,9% | ||
| Fareforhold for tilbagefald, CPGx sammenlignet med TAU | 0.39 | ||
| Fangst-op år (varighed af testeffekt) – Tilbagefald | 3 | ||
| Kliniske parametre | |||
| Startalder for patienten | 32 år | ||
| Relativ risiko for dødelighed af alle årsager, ikke-remittere | 2.31 | ||
| Relativ risiko for dødelighed af alle årsager, remittere | 1.38 | ||
| Selvmordsdødelighed, ikke-remittere | 0,04% | ||
| Selvmordsdødelighed, remittere | <0.01% | ||
| Udgifter (2018 CAD$) | |||
| CPGx testning | $2500 | ||
| Årlige direkte medicinske omkostninger, remittere | 2832$ | ||
| Årlige direkte lægeudgifter, ikke-remittere | 10$,064 | ||
| Årlige indirekte medicinske omkostninger, remittere | 510$ | ||
| Årlige indirekte medicinske omkostninger, ikke-remittere | 1522$ | ||
| Udgifter (livskvalitet) | |||
| Remission efter behandling | 0.83 | ||
| Nonremission efter behandling | 0.55 | ||
| Politiske parametre | |||
| Tidshorisont, år | 5 | ||
| Rabatrente | 3% | ||
†Fire modeller blev kørt med forskellige remissionsrater og RBR for CPGx og TAU. Model 1: metaanalyse af alle fire undersøgelser (TAU 12,5 %, CPGx 18,9 %, RBR 1,53). Model 2: metaanalyse af CPGx-blindede RCT’er (TAU 10,0 %, CPGx 15,1 %, RBR 1,55). Model 3: metaanalyse af CPGx-undersøgelser med åben mærkning (TAU 20,3 %, CPGx 28,4 %, RBR 1,47). Model 4: største blinde CPGx RCT alene (TAU 10,1 %, CPGx 14,9 %, RBR 1,51). Der blev anvendt tilfældige effektmodeller til alle metaanalyser.
CPGx: Kombinatorisk farmakogenomisk testning; RBR: Relativ benefit ratio; RCT: Randomiseret kontrolleret forsøg; TAU: Treatment as usual.
Studiepopulation, behandling & tidshorisont
Denne analyse fokuserede på patienter med moderat til svær depression, hvis antidepressive behandling blev styret af kombinatorisk PGx-testning sammenlignet med patienter, hvis behandling ikke var styret, og som derfor blev underkastet TAU. Patientens startalder i denne model var 32 år baseret på medianalderen for debut af svær depressiv lidelse rapporteret af Kessler et al. . På grund af den kroniske og tilbagevendende karakter af svær depression og for at indfange både tidlige og efterfølgende omkostninger og besparelser i forbindelse med behandlingen af denne sygdom vil det være hensigtsmæssigt med en tidshorisont over hele livet. Vi valgte dog en konservativ tidshorisont på 5 år for at tilpasse os tidligere analyser fra Health Quality Ontario .
Remissionsrater
For at kvantificere remissionsrater forbundet med kombinatorisk PGx-vejledt behandling og TAU for depression foretog vi metaanalyser af per-protokolpopulationerne i de fire offentliggjorte prospektive kliniske forsøg med GeneSight-kombinatorisk PGx-testning for depression (Supplerende figur 1) . Den metode, der blev anvendt til metaanalyserne, var baseret på den tidligere metaanalyse af GeneSight udført af Brown et al. , hvor udvælgelse af undersøgelser, PRISMA-retningslinjer og vurdering af bias blev beskrevet i detaljer. Remissionsfrekvenserne for kombinatorisk PGx og TAU, der er afledt af metaanalysen af alle fire kliniske forsøg, er medtaget i model 1, grundmodellen. For scenarieanalyserne (modellerne 2-4) blev remissionsfrekvenserne afledt som følger. Der blev foretaget en anden metaanalyse (model 2) for at bestemme remissionsrater rapporteret i blinde randomiserede kontrollerede forsøg (n = 2 undersøgelser), hvor der er taget højde for placeboeffekten . En tredje metaanalyse af de åbne kliniske forsøg (model 3, n = 2 undersøgelser) gav et skøn over remissionsrater i den virkelige verden, hvor placeboeffekten ikke er kontrolleret . Endelig anvendte vi i den sidste scenarieanalyse (model 4) remissionsrater fra kun én undersøgelse – det største (n = 1167) blinde, randomiserede, kontrollerede forsøg med kombinatorisk PGx til behandling af depression .
Modellens output afhænger både af den absolutte forskel i remissionsrater mellem behandlingsstrategier og den relative fordel af den ene strategi i forhold til den anden. Derfor blev der anvendt en model med tilfældige effekter til alle metaanalyser for at vægte remissionsfrekvenserne fra hver undersøgelse og udlede den relative risiko (RR) forbundet med kombinatorisk PGx-forsøg i forhold til TAU, i det følgende benævnt det relative fordelskvotient (RBR). Remissionsraten for den kombinatoriske PGx-gruppe blev beregnet ud fra den vægtede TAU-remissionsrate og RBR ved hjælp af følgende formel: Remissionsrate med kombinatorisk farmakogenomisk testning = 1 – (1 – remissionsrate TAU) ∧ RBR. Formlen sikrer, at remissionsraten for den kombinatoriske PGx-strategi ikke kan overstige 100 %, uanset hvor stor RBR bliver. Alle metaanalyser blev gennemført ved hjælp af pakken “meta” i R-softwareversion 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Østrig). Bortset fra remissionsraten og RBR var alle andre parametre identiske for basisscenariet i de fire modeller.
Det blev antaget, at den relative fordel ved den kombinerede PGx-teststrategi i forhold til TAU med hensyn til remissionsraten ville vare ved i 3 år, da den farmakologiske behandlingseffekt i forhold til placebo er blevet rapporteret til at vare ved i op til 36 måneder i henhold til en systematisk gennemgang af randomiserede forsøg med fortsat antidepressiv behandling . Derfor ophørte i vores model efter 3 år den relative fordel ved kombinatorisk PGx-testning efter 3 år, og patienter i begge arme oplever en lignende sandsynlighed for at opnå remission.
Relapsrater
Relapsraten efter remission blev bestemt for den kombinatoriske PGx-gruppe ved hjælp af upublicerede data fra det kliniske forsøg Genomics Used to Improve DEpression Decisions (GUIDED) (NCT02109939). Det skal bemærkes, at de primære resultater fra dette forsøg er blevet offentliggjort af Greden et al. . Efter 24 uger efter behandling styret af kombinatorisk PGx-testning fik 9,1 % af patienterne tilbagefald efter tidligere at have opnået remission af deres depression. Vi var ikke i stand til at bestemme tilbagefaldsraten efter 24 uger for TAU-armen i det samme kliniske forsøg, fordi denne gruppe blev afblindet i uge 12 og derfor var i stand til at bruge den kombinerede PGx-testrapport til at styre behandlingen i undersøgelsens uger 12-24. I stedet brugte vores model TAU-tilbagefaldsraten på 23,3 %, som Sim et al. rapporterede i en systematisk gennemgang af kliniske forsøg med antidepressive midler i en systematisk gennemgang af kliniske forsøg med Sim et al. . En hazard ratio (HR) på 0,39 blev beregnet ud fra de kombinerede PGx- og TAU-tilbagefaldsrater. Tilbagefaldsraten for den kombinatoriske PGx-strategi blev derefter justeret ved hjælp af følgende formel for at sikre, at raten forbliver mellem 0 og 1 uanset HR: tilbagefaldsrate med kombinatorisk farmakogenomisk testning = 1 – (1 – tilbagefaldsrate TAU) ∧ HR. Dette resulterede i en tilbagefaldsrate på 9,9 % i den kombinatoriske PGx-gruppe. Den reducerede tilbagefaldsrate i den kombinatoriske PGx-gruppe sammenlignet med TAU-gruppen blev beregnet til at vare i 3 år. Ligesom remissionsrater blev tilbagefaldsraterne efter 3 år lige store i begge arme i modellen.
Dødelighedsrater
Dødelighedsrater blev estimeret fra en canadisk undersøgelse af den kliniske og økonomiske byrde af depression . Undersøgelsen sammenlignede kliniske resultater, anvendelse af sundhedsydelser, direkte omkostninger og omkostninger til sociale ydelser mellem en depression og en matchet kontrolkohorte. Med henblik på vores model tjente kontrol- og depressionskohorterne som surrogater for henholdsvis remittere og ikke-remittere. Den årlige selvmordsdødelighed var <0,01 og 0,04 % for henholdsvis remittere og ikke-remittere . For at estimere effekten af behandlingsarmen på risikoen for dødelighed af alle årsager blev RR beregnet for remittere og ikke-remittere sammenlignet med den generelle canadiske befolkning . RR for dødelighed af alle årsager for remittere og ikke-remittere var henholdsvis 1,37 og 2,29.
Koste
De direkte og indirekte omkostninger, der indgik i analysen, blev udledt fra den samme canadiske undersøgelse af den kliniske og økonomiske byrde ved depression . De direkte omkostninger bestod af årlige hospitals-, læge- og receptpligtige medicinomkostninger. Indirekte omkostninger, eller omkostninger til sociale tjenester, bestod af årlig huslejehjælp og støtte til arbejdsindkomst. I denne model blev de direkte og indirekte omkostninger akkumuleret i løbet af patientens levetid inden for tidshorisonten, mens prisen på 2.500 USD for den kombinerede PGx-test blev anvendt som en engangsudgift for denne behandlingsstrategi. Alle omkostninger er rapporteret i canadiske 2018-dollars.
Nytteværdi
Quality-adjusted life years (QALYs), et standardiseret mål for kvaliteten og kvantiteten af det levede liv, der anvendes til at kvantificere værdien af interventionen, blev afledt af nytteværdier for patienter med svær depression, der er i remission (0,83) sammenlignet med baseline score for patienter med svær depression (0,55), der repræsenterer patienter, der ikke er i remission . Nytteværdien kan ligge mellem 0 og 1, hvilket betyder, at sundhedstilstanden er fra død til perfekt helbred. QALY’erne blev beregnet som den nyttevægtede sum af sandsynligheden for at være i remission eller ikke i remission for hver behandlingsstrategi i løbet af den femårige tidshorisont. Der blev anvendt en diskonteringssats på 3 % på alle omkostninger og sundhedsresultater.
QALY’er og inkrementelle omkostninger anvendes til at beregne det inkrementelle omkostningseffektivitetsforhold (ICER), som er et standardiseret mål, der anvendes til at vurdere den økonomiske værdi af et indgreb i forhold til et andet. ICER er lig med de inkrementelle omkostninger divideret med QALY’er.
Følsomhedsanalyser
Envejsfølsomhedsanalyser blev udført separat for alle fire modeller. Alle basisscenarieparametre blev varieret individuelt for at bestemme deres indflydelse på den inkrementelle omkostningsforskel og ICER for den kombinatoriske PGx-strategi sammenlignet med TAU. Intervallet blev sat til ±25 % af gennemsnittet for alle parametre undtagen for parametre målt i år, hvor intervallet var ±2 hele år. Der blev også udført en probabilistisk følsomhedsanalyse for hver af de fire modeller ved hjælp af PyMC3, et probabilistisk programmeringsmodul til Python (PyMC3 version 3.7; Python version 3.7.3). Der blev defineret realistiske sandsynlighedsfordelinger for hver modelparameter (Supplerende tabel 2), og simuleringer blev udført på grundlag af parameterværdierne, der blev udtaget fra den underliggende fordeling ved hjælp af Markov-kæde Monte Carlo-sampling. I denne undersøgelse blev der udført 10.000 simuleringer for hver af de fire modeller, og resultatmålinger blev vurderet på tværs af ensemblet af simuleringer.
Resultater
Base-case &-scenarieanalyser
Resultaterne af de fire modeller er angivet i tabel 2. I basismodellen var den kombinatoriske PGx-strategi forbundet med en 1,53 gange større remissionsrate, og patienterne forventedes at vinde 0,17 QALY’er (2,02 måneder) i forhold til TAU-strategien. Efter at der var taget højde for prisen på testen, sparede den kombinerede PGx-strategi 2431 USD i forhold til TAU. Den negative ICER viste, at den kombinatoriske PGx-behandlingsstrategi var dominerende i forhold til TAU-strategien, da den både var mere effektiv og omkostningsbesparende i alle scenarier.
| Model | Modeltype | Emissionshastighed | Relativt nytteforhold | QALY’er vundet | Forskel i samlede omkostninger‡ | ICER (inkrementelle omkostninger/gevinsteret QALY)‡ | Konklusion | Ref. | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CPGx† | TAU | |||||||||||
| 1 | Meta-analyse af alle fire CPGx-undersøgelser | 18.9% | 12.8% | 1.53 | 0.168 | -$2431 | -$14.454/QALY | Dominant, omkostningsbesparende | ||||
| 2 | Meta-analyse af CPGx blindede RCT’er | 15.1% | 10.0% | 1.55 | 0.149 | -$1878 | -$12 580/QALY | Dominant, omkostningsbesparende | ||||
| 3 | Meta-analyse af CPGx open-label studier | 28.4% | 20.3% | 1.47 | 0.190 | -$3056 | -$16.124/QALY | Dominant, omkostningsbesparende | ||||
| 4 | Største blinde CPGx RCT alene | 14.9% | 10.1% | 1.51 | 0,143 | -$1687 | -$11.816/QALY | Dominant, omkostningsbesparende | ||||
†Remissionsraten for CPGx-behandlingsgruppen blev beregnet som følger: CPGx-remissionsrate = 1 – (1 – TAU-remissionsrate) ∧ relativ fordelskvotient.
‡Negative (-) værdier indikerer lavere omkostninger i CPGx-gruppen i forhold til TAU-gruppen.
CPGx: Kombinatorisk farmakogenomisk testning; ICER: Incremental cost-effectiveness ratio; QALY: Kvalitetsjusteret leveår; RCT: Randomiseret kontrolleret forsøg; TAU: Treatment as usual.
De samme tendenser blev observeret i scenarieanalyserne (model 2-4). Den relative fordel ved den kombinatoriske PGx-behandlingsstrategi varierede fra 1,47-1,55, hvilket resulterede i en forventet gevinst på 0,14-0,19 QALY’er (1,72-2,28 måneder) i forhold til TAU-strategien. Efter at der er taget højde for prisen på testen, sparede den kombinatoriske PGx-strategi 1687-3056 USD i forhold til TAU. Ifølge ICER’erne for de tre modeller forblev den kombinatoriske PGx-behandlingsstrategi dominerende i forhold til TAU-strategien.
Følsomhedsanalyser
Envejsfølsomhedsanalyser blev udført separat for de fire modeller (Figur 2; Supplerende figur 2 & Supplerende tabel 1). I alle modellerne var de inkrementelle omkostninger og ICER’erne mest følsomme over for ændringer i remissionsraten i den kombinatoriske PGx-gruppe og for det andet over for variationen i RBR for den kombinatoriske PGx-behandlingsstrategi i forhold til TAU. I model 1, 2 og 4 var den kombinatoriske PGx-strategi dominerende i forhold til TAU-strategien, og ICER’en forblev omkostningsbesparende (negative omkostninger pr. vundet QALY), når man varierede mere end 90 % af inputparametrene (20/22 parametre). De to scenarier, hvor den kombinatoriske PGx-strategi var dyrere, men stadig mere effektiv end TAU-strategien, var, når den kombinatoriske PGx-remissionsrate og RBR havde nået deres nedre grænser. For model 1 resulterede dette i inkrementelle omkostninger for den kombinatoriske PGx-strategi sammenlignet med TAU-strategien på 284 USD, når remissionsraten var på den nedre grænse, og 64 USD, når RBR var på den nedre grænse. For model 2 var de kombinatoriske PGx-inkrementelle omkostninger henholdsvis 490 $ og 356 $, når remissionshastigheden og RBR tog den nedre grænse. For model 4 var de inkrementelle omkostninger for de samme scenarier 649 USD, når remissionsraten lå på den nedre grænse, og 527 USD, når RBR lå på den nedre grænse. I model 3 var den kombinatoriske PGx-strategi dominerende i forhold til TAU-strategien, når mere end 95 % af parametrene (21/22 parametre) blev varieret. I det ene scenarie med højere omkostninger var de ekstra omkostninger ved den kombinatoriske PGx-strategi i forhold til TAU 124 USD. Dette skete, når remissionsraten i den kombinatoriske PGx-gruppe lå på den nedre grænse. I alle fire modeller forblev ICER’erne under tærsklen for betalingsvilje (WTP) på 50 000 $/QALY, når man varierede alle inputparametre.
Negative værdier indikerer lavere omkostninger i CPGx-gruppen i forhold til TAU-gruppen. Omkostningerne til testen var inkluderet. Analysen henviser til model 1, metaanalysen af alle fire CPGx-undersøgelser.
CPGx: Kombinatorisk farmakogenomisk testning; TAU: Treatment as usual.
Disse følsomhedsanalyser var begrænset til et interval på 2 til 7 år for tidshorisonten. Hvis der imidlertid anvendes en tidshorisont over hele livet på 50 år i vores model, ændres forskellen i QALY’er, omkostningsbesparelser og ICER’er med henholdsvis op til 32, 66 og 26 %, hvor kombinatorisk PGx yderligere dominerer TAU-strategien.
Der blev udført en probabilistisk følsomhedsanalyse for de fire modeller (Figur 3; Supplerende figur 3 & Supplerende tabel 2). Forskellen i de samlede omkostninger, eller de inkrementelle omkostninger, og forskellen i QALY’er er afbildet ved hjælp af scatterplots. De nordvestlige, nordøstlige, sydvestlige og sydøstlige kvadranter af spredningsdiagrammerne repræsenterer de fire planer for omkostningseffektivitet og angiver henholdsvis hverken effektiv eller omkostningsbesparende, effektiv men ikke omkostningsbesparende, ikke effektiv men omkostningsbesparende, ikke effektiv men omkostningsbesparende og både effektiv og omkostningsbesparende. I alle modellerne dominerede den kombinerede PGx-behandlingsstrategi den kombinerede TAU-strategi i størstedelen af simuleringerne (70,3-93,0 %). Det vil sige, at den kombinatoriske PGx-behandlingsstrategi var både mere effektiv og omkostningsbesparende (sydøstlig kvadrant) end TAU-strategien. Sandsynligheden for, at kombinatorisk PGx-behandling er omkostningseffektiv ved WTP-grænsen på 50 000 USD for alle fire modeller er 94,5-96,7 %.
Probabilistisk følsomhedsanalysesimuleringer er repræsenteret ved blå punkter. Diagrammerne i margenerne repræsenterer de univariate fordelinger. Den røde linje angiver basisscenarieværdien, og den grå linje angiver nul. Analysen henviser til model 1, metaanalysen af alle fire CPGx-undersøgelser.
CPGx: Kombinatorisk farmakogenomisk testning; dCOST: Forskel i samlede omkostninger; dQALY: Forskel i kvalitetsjusterede leveår; QALY: Kvalitetsjusterede leveår; TAU: Treatment as usual; WTP: Willingness to pay (betalingsvilje).
Diskussion
I basismodellen og scenarieanalyserne dominerede kombinatorisk PGx over TAU-strategien, hvilket indikerer, at den ikke kun er mere effektiv, men også omkostningsbesparende, hvilket understøtter brugen i klinisk praksis. De ICER’er, der blev udledt af basismodellen og scenarieanalyserne, forblev langt under den almindelige omkostningseffektivitetstærskel på 50.000 USD, når man varierede nogen af parametrene i envejsfølsomhedsanalyserne. Den parameter, der havde den største indvirkning på modellen, når den blev varieret i envejsfølsomhedsanalyser, var remissionsraten i forbindelse med kombinatorisk PGx-vejledt behandling. Når remissionsraten tog den nedre grænse, var den kombinatoriske PGx-strategi forbundet med 124-649 USD højere omkostninger end TAU-strategien, mens ICER’erne forblev et godt stykke under 50.000 USD. Baseret på den probabilistiske følsomhedsanalyse for alle fire modeller var der mere end 94 % sandsynlighed for, at kombinatorisk PGx var omkostningseffektiv inden for WTP-grænsen på 50.000 $, hvilket viser denne models robusthed. Desuden er den relative forbedring i remissionsrater for den kombinatoriske PGx-behandlingstilgang sammenlignet med TAU konsekvent på tværs af de forskellige typer af undersøgelser på trods af forskellene i remissionsrater mellem RCT- og open-label-undersøgelserne. Alle fire modeller viste en lignende forbedring på 50 % i remissionsraten for kombinatorisk PGx sammenlignet med TAU, hvilket styrker validiteten af basismodellen og de remissionsrater, der er anvendt heri.
For at sætte disse resultater i perspektiv kunne omkostningseffektiviteten af kombinatorisk PGx-vejledt behandling overvejes i forhold til andre behandlingsmetoder for depression, der er tilgængelige i Canada. For eksempel har Health Quality Ontario, en provinsiel organisation, der gennemfører vurderinger af sundhedsteknologi og giver anbefalinger om offentlig finansiering til ministeriet for sundhed og langtidspleje i Ontario, offentliggjort omkostningseffektivitetsanalyser af repetitiv transkraniel magnetisk stimulation, internet kognitiv adfærdsterapi og gruppe- og individuel psykoterapi til behandling af depression sammenlignet med standardbehandling . Disse modeller gav ICER’er på mellem 3 715 $ og 98 242 $ pr. QALY, og alle tre behandlingsmetoder fik positive finansieringsanbefalinger til brug, når patienter med depression opfyldte de på forhånd specificerede kriterier. Til sammenligning gav den kombinatoriske PGx-vejledte behandlingstilgang signifikant lavere ICER’er på mellem -11 861 $ og -16 124 $ pr. vundet QALY, med en sandsynlighed for omkostningseffektivitet på mellem 94,5-96,7 % ved en WTP-tærskel på 50 000 $ pr. vundet QALY eller 89,4-96,6 % ved en WTP-tærskel på 20 000 $ pr. vundet QALY. Disse resultater er et bevis for, at kombinatorisk PGx-testning til styring af depressionsbehandling viser omkostningsbesparelser for den offentlige betaler.
Der bør desuden lægges vægt på nye behandlingstilgange, der er effektive i både primærpleje og psykiatrisk pleje. I Canada er antallet af praktiserende psykiatere faldende, og det uopfyldte behov for psykiatriske tjenester er stigende . En canadisk undersøgelse af brugen af kombinatorisk PGx til at lede behandlingen af depressioner blandt leverandører af primær sundhedspleje og psykiatere viste klinisk nytteværdi i begge lægegrupper, med den største forbedring blandt de patienter, hvis behandling blev leveret af deres leverandør af primær sundhedspleje . En optimering af behandlingen af depression i primærsektoren kunne øge psykiaternes kapacitet til at fokusere på de mest alvorligt syge patienter . Da den kombinerede PGx-behandlingsstrategi er effektiv i flere behandlingsmiljøer og forventes at være omkostningsbesparende for provinsregeringerne, kan dette derfor være en tilgang til at reducere ventetiden for specialister i Canada.
En anden omkostningseffektivitetsanalyse har påvist omkostningseffektiviteten af PGx-testning blandt n = 261 patienter med moderat til svær depression. Da den aktuelle undersøgelse modellerede virkningen af kombinatorisk PGx på n = 1.425 patienter med depression, der opnår remission, kan resultaterne ikke direkte sammenlignes med modellen af Groessl et al. hvor n = 261 patienter blev inkluderet, og hvor det målrettede endepunkt var respons.
Der var flere begrænsninger i den modeltilgang, der blev anvendt i denne omkostningseffektivitetsanalyse. For det første, da langsigtede økonomiske data i forbindelse med kombinatorisk PGx-testning for depression ikke var tilgængelige i det canadiske sundhedsvæsen, blev der i den aktuelle undersøgelse anvendt en indirekte vurdering af omkostninger i forbindelse med kombinatorisk PGx-vejledt depressionsbehandling sammenlignet med TAU. Vi anvendte remissionsrater fra litteraturen til de canadiske omkostninger i forbindelse med depression fra litteraturen for at udlede de omkostninger, der er forbundet med hver behandlingsstrategi. Desuden var de depressionsrelaterede omkostninger, der blev anvendt i modellen, hovedsagelig direkte omkostninger i forbindelse med behandling af depression (udgifter til hospitaler, læger og receptpligtig medicin), mens de indirekte omkostninger var begrænset til udvalgte sociale tjenester (huslejehjælp og støtte til arbejdsindkomst). Yderligere indirekte omkostninger, der kunne tages i betragtning i fremtidige omkostningseffektivitetsmodeller, omfatter invaliditet, fravær og tabt produktivitet i forbindelse med depression, som er forbundet med en betydelig byrde for Canadas økonomi på ca. 32 mia. dollars årligt .
Dertil kommer, at denne undersøgelse er begrænset af antagelser, der blev foretaget, da der ikke var empiriske data til rådighed. For eksempel, hvor data om langtidsholdbarhed ikke var tilgængelige, fremskrev vi en 3-årig relativ fordel af kombinatorisk PGx i forhold til TAU. Dette var baseret på varigheden af fordelene ved farmakoterapi og afspejlede den tidligere offentliggjorte amerikanske omkostningseffektivitetsmodel for kombinatorisk PGx til depression .
Denne undersøgelse kan også være begrænset af brugen af en 5-årig tidshorisont, hvilket kan undervurdere de langsigtede omkostningsbesparelser i forbindelse med kombinatorisk PGx-vejledt behandling af depression. Både National Institute for Health and Care Excellence (NICE) og Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) retningslinjer for økonomiske evalueringer anbefaler en tidshorisont, der er lang nok til at opfange alle vigtige forskelle i omkostninger eller resultater mellem de to behandlingsstrategier . Når en behandlingsstrategi kan påvirke dødeligheden, anbefales det desuden, at tidshorisonten er patientens levetid . Ved anvendelse af en tidshorisont på 50 år over hele livet i en eksplorativ analyse i den aktuelle model ændrede forskellen i QALY’er, omkostningsbesparelser og ICER’er sig med op til henholdsvis 32, 66 og 26 %, hvor kombinatorisk PGx yderligere dominerer TAU-strategien. Anvendelse af livstidsperspektivet kan dog skabe analytiske udfordringer, når der anvendes meget usikre ekstrapoleringer. Derfor valgte vi med henblik på denne vurdering af omkostningseffektivitet en konservativ tidshorisont på 5 år til vores primære analyse, som angivet i en nylig Health Technology Assessment of psychotherapy for depression and anxiety af Health Quality Ontario .
Dertil kommer, at vi konservativt valgte en diskonteringssats på 3 % i stedet for den diskonteringssats på 1,5 %, som NICE og CADTH foreslår til økonomiske analyser . Da modellen blev genudført med diskonteringssatsen på 1,5 %, var der imidlertid kun en lille indvirkning på modeloutputtet, og de inkrementelle omkostninger, QALY’er og ICER’er favoriserede yderligere kombinatorisk PGx frem for TAU.
Sidst blev de tilbagefaldsrater, der var forbundet med hver behandlingsstrategi, der blev anvendt i modellen, udledt fra forskellige undersøgelser. Tilbagefaldsraten for patienter, der anvender den kombinatoriske PGx-behandlingsstrategi, blev afledt af upublicerede data fra det kliniske forsøg GUIDED, mens tilbagefald for patienter, der anvender TAU-strategien, blev rapporteret i en systematisk gennemgang af kliniske forsøg med antidepressiva af Sim et al. . Da der uundgåeligt vil være forskelle i undersøgelsesdesignet, er tilbagefaldsfrekvenserne blot skøn for de to behandlingsstrategier, og følsomhedsanalyser er særligt vigtige i denne situation. Når tilbagefaldsfrekvenserne blev varieret i envejsfølsomhedsanalyser, forblev de resulterende inkrementelle omkostninger og ICER’erne lavere end – 10 000 USD (dvs. omkostningsbesparende). Hvis man udvider dette yderligere, forblev alle ICER’er under -$5000, når den kombinerede PGx-tilbagefaldsrate blev øget med 100%, hvilket betyder, at modellen selv ved den øvre grænse for tilbagefald fortsat er omkostningsbesparende.
Slutning
Denne undersøgelse undersøgte omkostningseffektiviteten af brugen af kombinatorisk PGx-testning til at styre behandlingen af depression sammenlignet med behandling som sædvanlig. Den kombinatoriske PGx-behandlingsstrategi var mere effektiv (gevinst i QALY’er) og mindre omkostningsfuld (negative inkrementelle omkostninger) sammenlignet med TAU-strategien for depression. Med støtte fra envejsanalyser og probabilistiske følsomhedsanalyser konkluderer vi, at kombinatorisk PGx-testning er omkostningseffektivt sammenlignet med TAU for patienter med moderat til svær depression set ud fra det canadiske offentlige sundhedssystems perspektiv. I betragtning af at ca. 1,6 millioner canadiere har rapporteret uopfyldte eller kun delvist opfyldte behov for psykisk sundhedspleje , kræver vores tilgang til behandling af psykiske sygdomme, herunder depression, forbedringer og større investeringer. I Canada tegner mental sundhed sig imidlertid for 7,2 % af de samlede offentlige sundhedsudgifter, hvilket i en international sammenhæng er mindre end i de fleste udviklede lande . Ifølge denne omkostningseffektivitetsanalyse forventes investering i brugen af kombinatorisk PGx-testning til at styre behandlingen af depression at forbedre patientresultaterne og livskvaliteten samt at give omkostningsbesparelser for det canadiske offentlige sundhedssystem.
-
Der er behov for bedre behandlingsmetoder for depression for at øge patienternes sandsynlighed for at opnå remission og mindske tiden til et sådant resultat. En metode, der kan anvendes til at forbedre behandlingen af depression, er farmakogenomisk testning.
-
Kombinatorisk farmakogenetisk testning er en tredje generation af farmakogenetisk testning, hvor flere farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner mellem gener og lægemidler vægtes og udlignes. Denne fremgangsmåde adskiller sig fra første generation af enkeltgen-tests eller anden generation af test af flere gen-lægemiddelinteraktioner og fortjener derfor sin egen vurdering af effektivitet og økonomisk nyttevirkning.
-
Det er afgørende for beslutningstagere og for implementering af teknologien, at omkostningseffektiviteten af nye sundhedsteknologier bestemmes.
-
Fra den canadiske offentlige betalers perspektiv vurderede vi omkostningseffektiviteten af at anvende kombinatorisk farmakogenetisk testning til at styre behandlingen af depression.
-
Ved anvendelse af kombinatorisk farmakogenetisk testning til at styre behandlingen af depression forventes patienterne at vinde 0,14-0,19 kvalitetsjusterede leveår (ca. 2 måneder) i forhold til at anvende sædvanlig behandling over en 5-årig periode.
-
Kombinatorisk farmakogenetisk testning forventes at spare den offentlige betaler CAD $1687-3056 sammenlignet med behandling som sædvanlig, over 5 år.
-
Kombinatorisk farmakogenetisk testning er både omkostningsbesparende og omkostningseffektiv, med forventede inkrementelle omkostningseffektivitetskvotienter på mellem -$11,861 og -$16,124/kvalitetsjusterede livsårsgevinster.
-
Disse resultater føjer sig til den mængde af dokumentation, der viser, at kombinatorisk farmakogenetisk testning er mere effektiv og mindre omkostningsfuld sammenlignet med sædvanlig behandling af depression.
Supplementary data
For at se de supplerende data, der ledsager denne artikel, kan du besøge tidsskriftets websted på: www.futuremedicine.com/doi/suppl/10.2217/pgs-2020-0012
Finansielle & konkurrerende interesser oplysning
Denne undersøgelse blev fuldt ud finansieret af Assurex Health (nu Myriad Neuroscience). Finansiering under udarbejdelsen af manuskriptet blev støttet af Assurex Health og et Mitacs Elevate Postdoc-stipendium (JA Tanner). JA Tanner, PE Davies, CC Overall og BM Dechairo var ansat hos Assurex Health/Myriad på tidspunktet for undersøgelsen. Forfatterne har ingen andre relevante tilknytninger eller økonomisk involvering med nogen organisation eller enhed med en økonomisk interesse i eller økonomisk konflikt med emnet eller materialerne, der diskuteres i manuskriptet, bortset fra dem, der er afsløret.
Ingen skrivebistand blev udnyttet i produktionen af dette manuskript.
Open access
Dette arbejde er licenseret under Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Unported License. For at se en kopi af denne licens, besøg
Papers of special note have been highlighted as: – af interesse; — af betydelig interesse
- 1. Steensma C , Loukine L , Orpana H et al. Describing the population health burden of depression: health-adjusted life expectancy by depression status in Canada (beskrivelse af befolkningens sundhedsbyrde ved depression: sundhedsjusteret forventet levetid efter depressionsstatus i Canada). Health Promot. Chronic Dis. Prev. Can. 36(10), 205-213 (2016). Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
- 2. Stonebridge C , Sutherland G . Healthy brains at work. estimating the impact of workplace mental health benefits and programs (2016). www.conferenceboard.ca/temp/62991e2c-3a36-40ea-add2-2332520fc891/8242_Healthy-Brains-Workplace_BR.pdf Google Scholar
- 3. Mrazek DA , Hornberger JC , Altar CA , Degtiar I . En gennemgang af den kliniske, økonomiske og samfundsmæssige byrde af behandlingsresistent depression: 1996-2013 . Psychiatr. Serv. 65(8), 977-987 (2014). – Giver en grundig gennemgang af den økonomiske byrde af depression i USA, der viser behovet for bedre behandlinger for depression. crossref, Medline, Google Scholar
- 4. Tanner J-A , Hensel J , Davies PE , Brown LC , Dechairo BM , Mulsant BH . Økonomisk byrde af depression og tilhørende brug af sundhedsressourcer i Manitoba, Canada. Can. J. Psych. doi:10.1177/0706743719895342 (2019). – Giver et skøn over den økonomiske byrde af depression i Canada, hvilket viser den betydelige byrde for sundhedssystemet og behovet for bedre behandlinger for depression.Crossref, Google Scholar
- 5. Rush AJ , Trivedi MH , Wisniewski SR et al. Akutte og langsigtede resultater hos deprimerede ambulante patienter, der kræver et eller flere behandlingstrin: en STAR*D-rapport. Am. J. Psychiatry 163(11), 1905-1917 (2006). Crossref, Medline, Google Scholar
- 6. Greden JF , Parikh SV , Rothschild AJ et al. Indflydelse af farmakogenomik på de kliniske resultater ved svær depressiv lidelse i GUIDED-forsøget: en stor, patient- og vurderingsblindet, randomiseret, kontrolleret undersøgelse. J. Psychiatr. Res. 111, 59-67 (2019). — Det største randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) med kombinatorisk farmakogenetisk testning til vejledning af depressionsbehandling, der rapporterer om den kliniske nytteværdi og validitet af denne teknologi. crossref, Medline, Google Scholar
- 7. Hall-Flavin DK , Winner JG , Allen JD et al. Utility of integrated pharmacogenomic testing to support the treatment of major depressive disorder in a psychiatric outpatient setting. Pharmacogenet. Genomics 23(10), 535-548 (2013). — En af de tidlige kliniske undersøgelser af kombinatorisk farmakogenetisk testning til vejledning af depressionsbehandling. crossref, Medline, CAS, Google Scholar
- 8. Hall-Flavin DK , Winner JG , Allen JD et al. Brug af en farmakogenomisk algoritme til vejledning af behandling af depression. Transl. Psychiatry 2, e172 (2012). — En af de tidlige kliniske undersøgelser af kombinatorisk farmakogenetisk testning til vejledning af depressionsbehandling. crossref, Medline, CAS, Google Scholar
- 9. Winner JG , Carhart JM , Altar CA , Allen JD , Dechairo B . En prospektiv, randomiseret, dobbeltblind undersøgelse, der vurderer den kliniske virkning af integreret farmakogenomisk testning for større depressiv lidelse . Discov. Med. 16, 219-227 (2013). — En af de tidlige kliniske undersøgelser af kombinatorisk farmakogenetisk testning til vejledning af depressionsbehandling.Medline, Google Scholar
- 10. Tanner JA , Davies PE , Voudouris NC et al. Kombinatorisk farmakogenomik og bedre patientresultater i forbindelse med depression: behandling af læger i primærsektoren eller psykiatere. J. Psychiatr. Res. 104, 157-162 (2018). Crossref, Medline, Google Scholar
- 11. Benitez J , Cool CL , Scotti DJ . Brug af kombinatorisk farmakogenomisk vejledning i behandling af psykiatriske lidelser. Per. Med. 15(6), 481-494 (2018). Link, CAS, Google Scholar
- 12. Brown LC , Lorenz RA , Li J , Dechairo BM . Økonomisk nytte: kombinatorisk farmakogenomik og besparelser på medicinudgifter til mental sundhedspleje i en primærplejeindstilling. Clin. Ther. 39(3), 592-602.e591 (2017). Crossref, Medline, Google Scholar
- 13. Hornberger J , Li Q , Quinn B . Omkostningseffektivitet af kombinatorisk farmakogenomisk testning af behandlingsresistente patienter med større depressiv lidelse . Am. J. Manag. Care 21(6), e357-e365 (2015). — Den første omkostningseffektivitetsmodel for anvendelse af kombinatorisk farmakogenomisk testning til vejledning af depressionsbehandling, fremskrevet for det amerikanske sundhedssystem.Medline, Google Scholar
- 14. Winner JG , Carhart JM , Altar CA et al. Kombinatorisk farmakogenomisk vejledning for psykiatrisk medicin reducerer de samlede apoteksomkostninger i en 1-årig prospektiv evaluering. Curr. Med. Res. Opin. 31(9), 1633-1643 (2015). Crossref, Medline, Google Scholar
- 15. Ottawa ON . Det canadiske institut for sundhedsinformation. National Health Expenditure Trends, 1975 to 2018 (2018). https://secure.cihi.ca/free_products/NHEX-trends-narrative-report-2018-en-web.pdf Google Scholar
- 16. Geddes JR , Carney SM , Davies C et al. Forebyggelse af tilbagefald med antidepressiv lægemiddelbehandling ved depressive lidelser: en systematisk gennemgang. Lancet 361(9358), 653-661 (2003). Crossref, Medline, CAS, Google Scholar
- 17. Sim K , Lau WK , Sim J , Sum MY , Baldessarini RJ . Forebyggelse af tilbagefald og tilbagefald hos voksne med alvorlig depressiv lidelse: systematisk gennemgang og metaanalyser af kontrollerede forsøg. Int. J. Neuropsychopharmacol. 19(2), 1-13 (2015). Google Scholar
- 18. Kessler RC , Berglund P , Demler O , Jin R , Merikangas KR , Walters EE . Livstidsprævalens og aldersfordelinger af DSM-IV-forstyrrelser i National Comorbidity Survey Replication . Arch. Gen. Psychiatry 62(6), 593-602 (2005). Crossref, Medline, Google Scholar
- 19. Health Quality Ontario . Psykoterapi til behandling af svær depressiv lidelse og generaliseret angstlidelse: en vurdering af sundhedsteknologi. Ont. Health Technol. Assess. Ser. 17(15), 1-167 (2017). – En sundhedsteknologivurdering foretaget af Health Quality Ontario af en tilgang til behandling af depression, herunder modellering af omkostningseffektivitet.Google Scholar
- 20. Brown L , Vranjkovic O , Li J et al. Den kliniske nytte af kombinatorisk farmakogenetisk testning for patienter med depression: en metaanalyse under overvejelse. Pharmacogenomics doi:10.2217/pgs-2019-0157 (2020). Link, Google Scholar
- 21. Statistics Canada. Tabel 13-10-0710-01 Dødsfald og dødelighedsprocenter, efter aldersgruppe (2013-2017). https://doi.org/10.25318/1310071001-eng Google Scholar
- 22. Health Quality Ontario. Repetitiv transkraniel magnetisk stimulation til behandling af behandlingsresistent depression: en økonomisk analyse. Ont. Health Technol. Assess. Ser. 16(6), 1-51 (2016). – En sundhedsteknologivurdering foretaget af Health Quality Ontario af en tilgang til behandling af depression, herunder omkostningseffektivitetsmodellering. Google Scholar
- 23. Health Quality Ontario. Internetleveret kognitiv adfærdsterapi til behandling af svær depression og angstlidelser: en sundhedsteknologivurdering. Ont. Health Technol. Assess. Ser. 19(6), 1-199 (2019). – En sundhedsteknologivurdering foretaget af Health Quality Ontario af en tilgang til behandling af depression, herunder omkostningseffektivitetsmodellering. Google Scholar
- 24. Canadisk samarbejdscenter for lægeressourcer. Psykiatri – en nyere profil af professionen. Canadian Medical Association (2012). http://nationalphysiciansurvey.ca/wp-content/uploads/2012/10/C3PR-Bulletin-201204-EN.pdf Google Scholar
- 25. Groessl EJ , Tally SR , Hillery N , Maciel A , Garces JA . Omkostningseffektivitet af en farmakogenetisk test til vejledning af behandling af svær depressiv lidelse . J. Manag. Care Spec. Pharm. 24(8), 726-734 (2018). Medline, Google Scholar
- 26. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Vejledning om metoder til teknologivurdering. 2013 (2013). www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK395867/pdf/Bookshelf_NBK395867.pdf Google Scholar
- 27. Retningslinjer for den økonomiske evaluering af sundhedsteknologier: Canada (4. udgave). (2017). www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/guidelines_for_the_economic_evaluation_of_health_technologies_canada_4th_ed.pdf Google Scholar
- 28. Cohen DJ , Reynolds MR . Fortolkning af resultaterne af cost-effectiveness-undersøgelser. J. Am. Coll. Cardiol. 52(25), 2119-2126 (2008). Crossref, Medline, Google Scholar
- 29. Sunderland A , Findlay LC . Opfattet behov for mental sundhedspleje i Canada: resultater fra 2012 Canadian Community Health Survey-Mental Health. Health Rep. 24(9), 3-9 (2013). Medline, Google Scholar
- 30. Jacobs P , Dewa C , Lesage A et al. The cost of mental health and substance abuse services in Canada (2010). www.ihe.ca/publications/the-cost-of-mental-health-and-substance-abuse-services-in-canada Google Scholar