Abstract

Farmakoterapi anvendes i vid udstrækning til håndtering af allergisk rhinitis (AR), men ofte kontrollerer den ikke symptomerne tilstrækkeligt. Allergi-immunoterapi (AIT) bør overvejes for patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved symptomatisk behandling. AIT er ved at få opmærksomhed på grund af dens potentiale til at forbedre symptomlindring og livskvalitet og til at give vedvarende effekt efter endt behandling ved at ændre sygdomsforløbet. Det er dog nødvendigt at påvise beviser for effektiviteten for hvert enkelt AIT-produkt på grundlag af de nyeste undersøgelser. Størstedelen af produkterne kan ikke hævde, at de er effektive og har et sygdomsmodificerende potentiale, da der mangler beviser for en sådan effekt fra solide randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede langtidsforsøg. Potentialet i et specifikt immunterapiprodukt bør vurderes i forhold til de fire niveauer af fordele, der er defineret i Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) retningslinjer for klinisk udvikling af AIT-produkter. Disse skelner klart mellem effektivitet i form af symptomlindring i det første år, effektivitet i løbet af 2-3 behandlingsår, vedvarende effektivitet og sygdomsændring, når behandlingen ophører, og vedvarende fravær af allergiske symptomer i efterbehandlingsårene. Ved klinikerens valg af et specifikt AIT-produkt bør der tages hensyn til evidensniveauet og risiko/benefit, da patientens livskvalitet og produktets potentielle langtidseffekt er vigtige komponenter i dets samlede omkostningseffektivitet. Uden dokumentation for opretholdt klinisk fordel og sygdomsændring efter endt behandling kan påstande om langsigtede økonomiske fordele ved specifikke AIT-produkter ikke retfærdiggøres. I dette dokument diskuteres den dokumentation, der er afgørende for en kritisk vurdering af produktanprisninger i sundhedsøkonomiske analyser, hvor AIT-produkter sammenlignes.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Den økonomiske indvirkning af allergisk rhinitis og potentielle fordele ved allergi-immunoterapi

Allergisk rhinitis (AR) har en bred prævalens og rammer mellem 17 og 29 % af befolkningen i Europa . Den har en målbar indvirkning på samfundet såvel som på den enkelte patient, fordi dens indvirkning på søvn og reduktion af arbejdsevnen og livskvaliteten resulterer i sundhedsudgifter for både patienten og sundhedssystemet . Desuden udvikler 40 % af patienterne med AR astma , hvilket yderligere forstærker disse virkninger og deres omkostninger. AR forværrer også astmasymptomer og astmakontrol, når de to tilstande forekommer samtidig .

Den fortsatte eskalering af luftvejsallergier forårsager en betydelig direkte og indirekte økonomisk indvirkning . En nylig gennemgang har vist, at i EU varierer de undgåelige indirekte omkostninger pr. patient, der ikke behandles tilstrækkeligt for allergi, mellem 55 og 151 mia. EUR om året på grund af fravær og fremmøde, svarende til 2 405 EUR pr. ubehandlet patient om året .

Omkring 15 % af Europas befolkning modtager langvarig symptomatisk behandling for allergi og/eller astma, hvilket gør dem til den mest almindelige årsag til langvarig behandling i den pædiatriske befolkning ; de tilgængelige behandlingsmuligheder er imidlertid forbundet med forskellige niveauer af omkostningseffektivitet. Nylige metaanalyser har konkluderet, at både subkutan immunterapi (SCIT) og sublinguale immunterapidråber eller tabletprodukter (SLIT) er effektive til at reducere symptomer på sæsonbestemt AR sammenlignet med placebo , med en reduktion af symptom- og medicineringsscore på over 20 % sammenlignet med placebo . SCIT og SLIT er også mere effektive på lang sigt end antihistaminer og montelukast og har en sammenlignelig klinisk virkning med kortikosteroider .

Der er i ARIA-retningslinjerne klart anført, at behandlingens omkostningseffektivitet skal påvises såvel som effektiviteten. I 2010-revisionen af ARIA-retningslinjerne blev der opfordret til yderligere undersøgelse af omkostningseffektiviteten af SLIT – et behov, som sidenhen stort set er blevet opfyldt.

Den aktuelle økonomiske dokumentation understøtter omkostningseffektiviteten af allergiimmunoterapi (AIT) sammenlignet med symptomatisk medicinering , men offentliggjorte undersøgelser, der evaluerer sammenlignende forsøg, er inkonsekvente med hensyn til klinisk forsøgsdesign og fortolkning af anvendt metodologi . I den seneste undersøgelse viste 23 ud af 24 undersøgelser, der blev undersøgt af Hankin og Cox, at der var betydelige omkostningsbesparelser ved AIT (for SCIT og SLIT) sammenlignet med symptomatisk behandling. I de 6 tilfælde inden for denne analyse, som sammenlignede SLIT med SCIT, rapporterede 4 om mere signifikante omkostningsbesparelser med SLIT .

Den gennemsnitlige effektivitet af et produkt i forsøg svarer imidlertid ikke nødvendigvis til dets effektivitet hos den enkelte patient, og produktets omkostningseffektivitet for den enkelte patient kan derfor være forskellig fra gennemsnittet, medmindre der er et godt match mellem den enkeltes sensibiliseringer og det AIT-produkt, der er valgt til behandling. Forskellige behandlingsvalg vil være hensigtsmæssige for de enkelte patienter . Kun få patienter er sensibiliseret over for kun ét allergen, selv om ikke alle sensibiliseringer vil være klinisk relevante . Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) retningslinje om klinisk udvikling af produkter til specifik immunterapi til behandling af allergiske sygdomme behandler dette spørgsmål og anbefaler et omhyggeligt valg af allergenkilde (allergenekstrakter eller rensede allergener) i forhold til den population, der undersøges i kliniske AIT-forsøg . Anbefalingerne i ARIA-retningslinjerne er baseret på al tilgængelig dokumentation, der er klassificeret i kategorier efter kvalitet. Et af kriterierne for denne klassificering er, i hvilket omfang den tilgængelige evidens kan anvendes direkte på målpatienter, interventioner og resultater.

Farmakoterapeutisk behandling af sæsonbestemt AR giver symptomlindring for de fleste patienter i en størrelsesorden på 5-19 % i forhold til placebo , afhængig af medicinklassen; dog peger flertallet af patienters behov for flere lægemidler klart på, at denne tilgang er utilstrækkelig hos dem med en moderat eller alvorlig tilstand. I alle tilfælde ophører lindringen, når behandlingen ophører.

Hvis symptomerne er utilstrækkeligt kontrolleret af farmakoterapi, bør man overveje den effektivitet og de fordele på længere sigt, der er mulige ved immunterapi. I modsætning til farmakoterapi har AIT-produkter vist sig at være både en effektiv symptomatisk behandling – relativ ændring i forhold til placebo på op til 35 % – og også at have potentiale til at give varig beskyttelse mod fremtidig reaktion på det specifikke allergen . Den vigtigste drivkraft for evidensbaserede kliniske beslutninger på behandlingsstedet er den langsigtede fordel ved AIT’s vedvarende sygdomsmodificerende egenskaber med den tilhørende økonomiske fordel ved vedvarende immunogenicitet.

Valg af langsigtet behandling af sæsonbestemt AR er en mere kompleks beslutning for klinikeren, end det umiddelbart kan synes, og har sundhedsøkonomiske konsekvenser for både klinikeren og sundhedsvæsenet. I modsætning til symptombehandling er det optimale mål med immunterapi en vedvarende virkning som følge af ændringer i den enkeltes immunsystem . Beslutningen om et specifikt produkt med sådanne fordele skal baseres på en godkendt indikation, der er afledt af veldesignede kliniske forsøg som anbefalet af EMA eller passende nationale myndigheder.

Det nuværende produktspecifikke evidensgrundlag er imidlertid ofte mangelfuldt eller begrænset, og dets kvalitet er meget varierende. Kliniske undersøgelser kan variere i kvalitet lige fra undersøgelseskoncept og beregning af effekt til rapportering. Desuden varierer undersøgelsernes varighed fra en enkelt pollensæson til 3 år eller mere. Derfor er de resultater, der er offentliggjort i litteraturen, resultatet af heterogene kliniske forsøgsdesigns med varierende primære resultatparametre og varierende statistisk robusthed. Nogle undersøgelser kombinerer data fra kort- og langtidsforsøg eller rapporterer indirekte sammenligninger, hvilket resulterer i mange undersøgelser, som ikke kan indgå i metaanalysen. Kliniske undersøgelser af tilstrækkelig varighed til at underbygge langtidsanprisninger er sjældne og kan ikke generaliseres til at dække alle immunterapiprodukter. Endvidere kan resultater fra forsøg med voksne forsøgspersoner ikke antages at være gyldige for børn og omvendt.

Interpretation af undersøgelsesresultater

Den såkaldte CONSORT-erklæring (Consolidated Standards of Reporting Trials) gjorde allerede i 2001 opmærksom på, at for at forstå resultaterne af et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) fuldt ud, skal dets design, gennemførelse, analyse og fortolkning vises med fuld gennemsigtighed fra forfatterne. CONSORT-forfatterne fortsatte, at på trods af flere årtiers uddannelsesindsats var der stadig behov for forbedring af rapporteringen af RCT’er, og CONSORT-erklæringen blev udviklet for at hjælpe med processen ved hjælp af en tjekliste og et flowdiagram.

I 2011-undersøgelsen af anvendelsen af CONSORT-erklæringen på immunterapi-forsøg blev rapporteringen af 46 SCIT- og 48 SLIT-dobbeltblindede, placebokontrollerede randomiserede forsøg, der blev offentliggjort mellem 1996 og 2009, vurderet. Ud af disse opfyldte kun 4,2 % af de randomiserede kontrollerede SLIT-forsøg alle kriterierne i CONSORT-erklæringen om forbedring af kvaliteten af rapporter om randomiserede forsøg med parallelgrupper . Ufuldstændig randomisering blev fundet i 33 %/32 % (SCIT/SLIT); effektanalyse blev kun rapporteret i 33 %/27 % (SCIT/SLIT). Intention-to-treat-analyse blev kun rapporteret i 1 (2,2 %) SLIT-undersøgelse, og en modificeret intention-to-treat-analyse blev anvendt i 1 (2,2 %) SCIT-undersøgelse og 2 (4,4 %) SLIT-undersøgelser. Forfatterne konkluderede, at kvaliteten af rapporteringen af de fleste immunterapi-forsøg er lav, og at brugen af CONSORT-kriterierne bør tilskyndes .

Der er ingen offentliggjorte og validerede værdier for de minimale klinisk vigtige forskelle for sådanne kombinerede symptom-medicineringsscorer i immunterapi . Tærsklen for klinisk relevans for primær effektanalyse anbefalet af World Allergy Organization (WAO) er 20 % over placebo , selv om det skal erkendes, at en reduktion i symptomscore på 20 % kan variere afhængigt af det oprindelige niveau af symptomværdighed og de scores og den algoritme, der anvendes til at måle sværhedsgraden. Ved fortolkning af resultaterne af offentliggjorte AIT-forsøg skal man også være omhyggelig med hensyn til den analyserede population (intention-to-treat, fuldt analysesæt vs. per-protokol population ) og præsentationen af det primære endepunkt vs. post hoc-analyse. Undersøgelsernes robusthed skal afhænge af størrelsen af den patientprøve, der er nødvendig for at nå frem til et resultat med et signifikansniveau på f.eks. p > 0,05.

Den resulterende evidens skal påvises for hvert enkelt produkt, og evidens fra ét produkt kan ikke overføres til andre. Beviset for den kausale rolle af det pågældende allergen skal etableres ved passende testning (hudprick og allergenspecifikke IgE) og udelukkelse af klinisk overlappende relevans af eventuelle andre allergener, som patienten er sensibiliseret over for, før behandlingen gennemføres. Opfyldelse af ovenstående kriterier er afgørende for at tilvejebringe et gyldigt grundlag for at foretage en omkostningseffektivitetsanalyse af et individuelt produkt.

EMA Guidance and Pharmacoeconomics

EMA er enig i, at langsigtede strategier, herunder AIT, har en vigtig rolle i behandlingen af AR sammen med symptomatisk farmakoterapi. Dets vejledning indeholder detaljerede bestemmelser om udformningen af forsøg, herunder diagnosticering af patienter med en historie af IgE-medierede sygdomme som AR/rhinokonjunktivitis eller allergisk astma, der dækker mindst 2 på hinanden følgende år for sæsonbetingede allergier og 1 år for flerårige allergier. Testning for specifikke allergener specificeres med henblik på så vidt muligt at udelukke multiple sensibiliseringer. Patienter med komorbiditet af AR og allergisk astma bør udelukkes fra undersøgelser af astmaeffektivitet.

Forsøgsstrategien bør omfatte tidlig bestemmelse af irritation hos raske personer og foreløbig undersøgelse af sikkerhed og tolerabilitet, efterfulgt af dosisbestemmelsesundersøgelser, test til bestemmelse af immunologiske ændringer og konfirmatoriske undersøgelser. Der angives i detaljer passende primære og sekundære endepunkter .

Mens EMA erkender, at der kan opnås signifikante resultater med hensyn til effektiviteten af specifik immunterapi ved AR/rhinokonjunktivitis efter evaluering af en enkelt pollensæson eller en eller to kontrolperioder for flerårige allergier, mener EMA, at hovedformålet med specifik immunterapi er en vedvarende virkning som følge af ændringer i immunsystemet, som kun kan påvises i langtidsundersøgelser . Det vigtigste er, at EMA mener, at følgende forskellige påstande er mulige, men at de afhænger af undersøgelsens varighed:

1 Behandling af allergiske symptomer: effekt i den første pollensæson

2 Vedvarende klinisk effekt: opretholdelse af effekten i 2-3 behandlingsår

3 Langtidseffekt og sygdomsmodificerende effekt: Derfor kræves der data, der dækker mere end 1 år efter behandlingen, for at bevise langtidseffekt og en ægte sygdomsmodificerende virkning, som dækker mere end 1 år efter behandlingen.

Mens Cochrane-metaanalyser har bekræftet effektiviteten og sikkerheden af sublinguale dråber eller tabletter til sæsonbestemt rhinitis og konjunktivitis , er de anvendte kliniske udviklingsstrategier ikke konsekvent i overensstemmelse med EMA-retningslinjerne, og der er stor heterogenitet i resultaterne på grund af forskellige inklusionskriterier, resultater, doser og varighed af forsøg .

Supplerende vanskeligheder med at sammenligne den evidens, der præsenteres af kliniske forsøg, er for nylig blevet opregnet af Calderon et al. i en undersøgelse af randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg med SLIT på sæsonbestemt AR, der blev gennemført mellem 2009 og 2013. Undersøgelsen viste, at der er store variationer mulige i den maksimale daglige symptomscore, alene på grund af antallet af vurderede symptomer og deres definition. Metoderne til tildeling af daglige medicineringsscorer afhænger af, hvilke lægemidler der er tilladt, og deres relative vægtning. Metoderne til scoring af forsøg varierer også, ligesom forsøgsdesign og analysemetoder .

Følgevirkningen af denne heterogenitet er, at ikke alle produkter har det samme niveau af effektivitet i henhold til EMA’s påstande om effektivitet. Det er derfor vigtigt for klinikeren at foretage en kritisk vurdering af effektiviteten i henhold til det enkelte produkts etiket.

Kost-effektivitetsanalyser anvender i øjeblikket en 9-årig tidshorisont i evalueringen, og derfor er langtidsundersøgelser mere velegnede til ekstrapolering, da de giver yderligere data, herunder implikationer af en sygdomsmodificerende effekt på sundhedsbudgetterne. Ved sammenligning af omkostningseffektivitet mellem produkter bør der lægges vægt på den godkendte produktindikation, som normalt afspejler niveauet af klinisk evidens. Der er kun påvist sygdomsmodificerende langtidsvirkninger for få produkter. For at kunne drage gyldige konklusioner er det nødvendigt at være opmærksom på disse spørgsmål for at kunne skelne mellem produkter, der kun giver symptomlindring, og produkter, der giver sygdomsmodificerende langtidseffekt.

Hvad betyder dette for sundhedspersonalet med hensyn til behandlingsmuligheder?

Økonomiske evalueringer støtter brugen af AIT som supplement til symptomatisk behandling hos patienter med sæsonbestemt allergi, der er alvorlig eller ikke kontrolleres af symptomatisk behandling alene. Manglen på undersøgelser for mange produkter og variationen i metodikken og kvaliteten af de sundhedsøkonomiske modeller, der anvendes for forskellige produkter, gør det imidlertid vanskeligt at foretage en direkte sammenligning. Alle fire effektstadier, der er defineret af EMA, udgør et gyldigt grundlag for en evaluering på produktbasis af præcis hvilke påstande, der er gyldige i forhold til den langsigtede patientnytte og omkostningseffektivitet.

I forbindelse med valget af behandlingsmuligheder for ukontrolleret eller alvorlig AR skal klinikere afveje baggrunden for sundhedsvæsenets betaleres budgetrestriktioner mod den yderligere langsigtede fordel ved sygdomsmodificerende behandling for både patient og betalere. Beslutninger om ordination bør baseres på gyldig dokumentation for den faktiske langsigtede fordel af de forskellige behandlingsmuligheder og produkternes anerkendte potentiale til at give symptomlindring og/eller sygdomsmodifikation. Efterhånden som der gennemføres flere undersøgelser, forventes det, at standarderne for udformning og gennemførelse af forsøg vil blive mere ensartede, hvilket vil muliggøre en mere effektiv behandling. I mellemtiden opfordres klinikere og betalere til at konsultere relevante produktspecifikke undersøgelser for at påvise effektiviteten i henhold til de fire effektivitetsstadier, der er defineret af EMA.

Anerkendelser

Forfatterne anerkender den medicinske skrivebistand fra dr. Vivienne Kendall fra Copentown Healthcare Consultants.

Author Contacts

Artikel / Publikationsdetaljer

Copyright / Lægemiddeldosering / ansvarsfraskrivelse

Copyright: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, reproduceres eller udnyttes i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, herunder fotokopiering, optagelse, mikrokopiering eller ved hjælp af et informationslagrings- og informationssøgningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Dosering af lægemidler: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
Ansvarsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Forekomsten af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.